MHC

Demonstração experimental do fenômeno da restrição de linfócitos T ao MHC. Os linfócitos T citotóxicos

vírus-específicos (CTLs) originados a partir de camundongos da linhagem A infectados com vírus matam
somente as células alvo singênicas (linhagem A) infectadas com esse vírus. As CTLs não matam alvos da
linhagem A não infectados (que expressam peptídios próprios, mas não peptídios virais) ou alvos da
linhagem B
infectados (que expressam alelos do MHC diferentes daqueles da linhagem A). Através do uso de
linhagens isogênicas de camundongos que diferem apenas em relação aos loci do MHC da classe I,
comprovou-se que o reconhecimento de antígenos por CTLs CD8+ é restrito ao MHC da classe I próprio.

O lócus MHC contém dois tipos de genes polimórficos do MHC, os genes do MHC da classe I da
classe II, que codificam dois grupos de proteínas estruturalmente distintas, mas homólogas, e
outros genes não polimórficos, cujos produtos estão envolvidos na apresentação de antígenos.
As moléculas do MHC da classe I apresentam peptídios e são reconhecidos por células T
CD8+, e as moléculas do MHC da classe II apresentam peptídios para as células T CD4+; estes
tipos de células T possuem diferentes funções na proteção contra microrganismos.
Os genes do MHC da classe I e classe II são os genes mais polimórficos presentes em
qualquer genoma de mamífero.
Os resíduos polimórficos de moléculas do MHC determinam a especificidade da ligação de
peptídios e o reconhecimento de antígenos pelas células T , o que levou à questão de por que
os genes do MHC são polimórficos. O polimorfismo do MHC pode ter se desenvolvido porque
garante que os indivíduos serão capazes de lidar com a diversidade de microrganismos e que
as populações serão protegidas contra a perda devastadora da vida devido a infecções
emergentes. Mas as pressões seletivas que preservaram um número tão grande de alelos
como na população não são compreendidas. Os genes do MHC são expressos de modo
codominante em cada indivíduo. Em outras palavras, para determinado gene do MHC, cada
indivíduo expressa os alelos que são herdados de cada um de seus progenitores. Para o
indivíduo, isto aumenta o número de moléculas do MHC disponíveis para ligarem-se a
peptídios para apresentação às células T.

 Loci do MHC Humanos

Nos humanos, o MHC está localizado no braço curto do cromossomo 6 e ocupa um grande
segmento de DNA.

 Expressão de Moléculas do MHC

Devido às moléculas do MHC serem necessárias para apresentar antígenos aos linfócitos T , a
expressão destas proteínas em uma célula determina se antígenos exógenos (p. ex.,
microbianos) nesta célula serão reconhecidos por células T . Existem várias características
importantes da expressão de moléculas do MHC que contribuem para o seu papel na proteção
dos indivíduos contra diversas infecções microbianas.
As moléculas da classe I são expressas em virtualmente todas as células nucleadas, enquanto
as moléculas da classe II são expressas apenas em células dendríticas, linfócitos B,
macrófagos e alguns outros tipos de células.
As CTL CD8+ restritas à classe I matam células infectadas com microrganismos intracelulares,
tais como vírus, e tumores que expressam antígenos tumorais, e qualquer célula nucleada
pode abrigar um vírus ou evoluir para um câncer. Assim, a expressão de moléculas do MHC da
classe I em células nucleadas fornece um essencial sistema de apresentação de antígenos virais
e tumorais. Em contraste, os linfócitos T auxiliares CD4+ restritos à classe II possuem um
conjunto de funções que requer o reconhecimento de antígenos apresentados por um número
mais reduzido de tipos celulares. As células T CD4+ virgens, particularmente, precisam
reconhecer que os antígenos são capturados e apresentados por células dendríticas em órgãos
linfoides. Os linfócitos T auxiliares CD4+ diferenciados atuam principalmente na ativação (ou
no auxílio) de macrófagos para a eliminação dos microrganismos extracelulares que foram
fagocitados, e no auxílio dos linfócitos B na produção de anticorpos que também eliminam
microrganismos extracelulares. As moléculas de classe II são expressas principalmente nestes
tipos de células e promovem um sistema de apresentação de peptídios derivados de
microrganismos e proteínas extracelulares.
A expressão de moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante as
respostas imunes inata e adaptativa.
Apesar de moléculas da classe I serem expressas constitutivamente em células nucleadas, sua
expressão é aumentada pelos interferons IFN-α, IFN-β e IFN-γ . Os interferons são citocinas
produzidas durante a resposta imune inata inicial contra muitos vírus.
A expressão de moléculas da classe II também é regulada por citocinas e outros sinais em
diferentes células. O IFN-γ é a principal citocina envolvida no estímulo da expressão de
moléculas da classe II em APCs tais como as células dendríticas e macrófagos.
O IFN-γ pode ser produzido por células NK nas reações imunes inatas e por células T ativadas
por antígenos durante as reações imunes adaptativas. A capacidade do IFN-γ de aumentar a
expressão do MHC da classe II nas APCs corresponde a um mecanismo de amplificação na
imunidade adaptativa.

Aumento da expressão do MHC da classe II pelo IFN-γ. O IFN-γ, produzido pelas células NK e por outros
tipos de células nas reações imunes inatas a microrganismos ou por células T nas reações imunes
adaptativas, estimula a expressão do MHC da classe II nas APCs e, desta forma, aumenta a ativação de
células T CD4+. O IFN-γ e interferons
do tipo I têm efeito semelhante na expressão de moléculas do MHC da classe I e na ativação de células T
CD8+.

A taxa de transcrição é o principal determinante do nível da síntese de moléculas do MHC e

expressão na superfície da célula. As citocinas aumentam a expressão do MHC estimulando a
transcrição dos genes da classe I e da classe II em uma grande variedade de tipos de células.
  Propriedades gerais do MHC
Cada molécula do MHC é constituída por uma fenda de ligação a peptídios extracelulares,
seguida de domínios tipo imunoglobulina (Ig) e domínios transmembrana e citoplasmáticos. As
moléculas da classe I são compostas por uma cadeia de polipeptídios codificada no MHC e por
uma segunda cadeia não codificada no MHC, enquanto as moléculas da classe II são
constituídas por duas cadeias polipeptídicas codificadas no MHC. Apesar desta diferença, as
estruturas tridimensionais globais das moléculas da classe I e classe II são semelhantes.
Os resíduos de aminoácidos polimórficos de moléculas do MHC estão localizados no interior e
nas adjacências da fenda de ligação do peptídio.

 MHC da Classe I
As moléculas da classe I são compostas por duas cadeias polipeptídicas ligadas de forma não
covalente, por uma cadeia α (ou cadeia pesada) de 44 a 47 kD codificada no MHC e uma por
uma subunidade de 12 kD não codificada no MHC chamada de microglobulina β2.

Estrutura de uma molécula do MHC da classe I. O diagrama esquemático (esquerda) ilustra as diferentes
regiões da molécula do MHC (não apresentado em escala). As moléculas da classe I são compostas por
uma cadeia α polimórfica não covalentemente ligada à microglobulina β2 não polimórfica (β2m). A
cadeia α é glicosilada; os resíduos de carboidratos não foram ilustrados. O diagrama de fitas (direita)
apresenta a estrutura da porção extracelular da molécula HLA-B27 ligada a um peptídio, elucidada por
cristalografia de raios X.

A molécula da classe I totalmente montada corresponde a um trímero constituído por uma

cadeia α, uma microglobulina β2 e um peptídio ligado, e a expressão estável das moléculas da
classe I nas superfícies celulares requer a presença dos três componentes do complexo
trimérico. A razão para isto é que a interação entre a cadeia α e a microglobulina β2 é
estabilizada pela ligação de peptídios antigênicos à fenda formada pelos segmentos α1 e α2 e,
reciprocamente, a ligação do peptídio é reforçada pela interação entre a microglobulina β2 e a
cadeia α.

 MHC da Classe II

As moléculas do MHC da classe II são compostas por duas cadeias polipeptídicas não
covalentemente associadas, uma cadeia α de 32 a 34 kD e uma cadeia β de 29 a 32 kD. Ao
contrário das moléculas da classe I, os genes que codificam ambas as cadeias de moléculas da
classe II são polimórficos e estão presentes no lócus do MHC.

Estrutura de uma molécula do MHC da classe II. O diagrama esquemático (esquerda) ilustra as
diferentes regiões da molécula do MHC (não apresentado em escala). As moléculas da classe II são
compostas por uma cadeia α polimórfica não covalentemente ligada a uma cadeia β polimórfica. Ambas
as cadeias são glicosiladas; os resíduos de carboidratos não foram mostrados. O diagrama em fitas
(direita) mostra a estrutura da porção extracelular da molécula do HLA-DR1 com um peptídio ligado,
elucidada por cristalografia de raios-X.

Em moléculas humanas da classe II, a maior parte dos polimorfismos se encontra na cadeia β.
Os segmentos α2 e β2 das moléculas da classe II, como o α3 e a microglobulina β2 da classe I,
são dobrados em domínios de Ig e são não polimórficos, isto é, não variam entre alelos de um
gene particular da classe II. Os domínios α2 e β2 das moléculas da classe II formam uma
concavidade que acomoda uma protrusão da proteína CD4, permitindo assim que ocorra a
ligação.
A molécula da classe II totalmente montada corresponde a um trímero constituído por uma
cadeia α, uma cadeia β e um peptídio antigênico ligado, e a expressão estável das moléculas
da classe II na superfície das células requer a presença de todos os três componentes do
trímero.
 Ligação de Peptídeos às Moléculas do MHC
- As moléculas do MHC mostram uma ampla especificidade de ligação a peptídios, em
contraste com a fina especificidade de reconhecimento de antígenos dos receptores de
antígenos dos linfócitos.
- Cada molécula do MHC da classe I ou da classe II tem uma única fenda de ligação do peptídio
que se liga a um peptídio de cada vez, mas cada molécula do MHC pode se ligar a diversos
peptídios diferentes.
- Um número muito pequeno de complexos peptídio-MHC é capaz de ativar linfócitos T
específicos. Como as APCs apresentam continuamente peptídios derivados de todas as
proteínas que encontram, apenas uma fração muito pequena de complexos peptídio-MHC da
superfície celular irá conter o mesmo peptídio.
- As moléculas do MHC de um indivíduo não discriminam entre peptídios exógenos (p. ex.,
aqueles derivados de proteínas microbianas) e peptídios derivados de proteínas do próprio
indivíduo (autoantígenos). Desta forma, as moléculas do MHC apresentam tanto peptídios
próprios como peptídios exógenos, e as células T monitoram estes peptídios apresentados
para a presença de antígenos estranhos. Na verdade, se os peptídios normalmente
apresentados pelas APCs fossem purificados, a maioria deles seria derivada de proteínas
próprias. A incapacidade das moléculas do MHC de discriminar entre peptídios
próprios e estranhos levanta duas questões. Em primeiro lugar, como uma célula T é capaz de
reconhecer e ser ativada por qualquer antígeno estranho se, normalmente, todas as APCs
apresentam principalmente complexos peptídio próprio-MHC? A resposta, como mencionado
anteriormente, é que as células T são muito sensíveis e precisam reconhecer especificamente
poucos complexos peptídio-MHC para serem ativadas. Desta forma, um antígeno
recentemente introduzido pode ser processado em peptídios que se associarão a um número
suficiente de moléculas do MHC das APCs para ativar as células T específicas para esse
antígeno, embora a maioria das moléculas do MHC esteja ocupada com os peptídios próprios.
Além disso, os microrganismos (a fonte natural da maioria dos antígenos estranhos)
aumentam a eficiência da apresentação de antígenos e induzem a expressão dos sinais
secundários. Em segundo lugar, se os indivíduos processam suas próprias proteínas e
apresentam-nas em associação a suas próprias moléculas do MHC, por que nós não
desenvolvemos normalmente respostas imunes contra as proteínas próprias? A resposta a
esta pergunta é que embora os complexos de peptídio próprio-MHC sejam formados, eles não
induzem a autoimunidade, porque as células T específicas para tais complexos são mortas ou
inativadas. Portanto, as células T não podem responder normalmente a antígenos próprios.

 Apresentação de Antígenos

A apresentação de proteínas citossólicas contra vesiculares pelas vias do MHC da classe I ou da

classe II, respectivamente, determina qual subconjunto de células T irá responder aos
antígenos encontrados nesses dois conjuntos de proteínas e está intimamente ligado às
funções dessas células T. Os antígenos sintetizados endogenamente, tais como as proteínas
virais e tumorais, estão localizados no citosol e são reconhecidos pelas CTL CD8+ restritas ao
MHC da classe I, que matam as células que produzem os antígenos intracelulares. Por outro
lado, os antígenos extracelulares normalmente ficam localizados em vesículas endossomais e
ativam as células T CD4+ restritas ao MHC da classe II, porque as proteínas vesiculares são
processadas em peptídios de ligação à classe II. As células T CD4+ atuam como auxiliares para
estimular as células B a produzirem anticorpos e ativarem macrófagos para que suas funções
fagocíticas aumentem, mecanismos estes que servem para eliminar antígenos extracelulares.
Desta forma, antígenos de microrganismos que residem em diferentes locais celulares
estimulam seletivamente as respostas das células T , que são mais eficazes para eliminar esse
tipo de microrganismo. Isto é especialmente importante porque os receptores de antígenos
das CTL e células T auxiliares não são capazes de distinguir entre os microrganismos
extracelulares e intracelulares. Segregando os peptídios derivados destes tipos de
microrganismos, as moléculas do MHC orientam os subconjuntos de células T CD4+ e CD8+ a
responderem aos microrganismos que cada subconjunto combate melhor.

Apresentação de antígenos extracelulares e citossólicas para diferentes subconjuntos de células T . A,

Antígenos citossólicos são apresentados por células nucleadas para CTLs CD8+, que matam (lisam) as
células que expressam o antígeno. B, Antígenos extracelulares são apresentados por macrófagos ou
linfócitos B para linfócitos T auxiliares CD4+, que ativam os macrófagos ou as células B e eliminam os
antígenos extracelulares.