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Ciclo menstrual

 Conceitos importantes
 1º dia da menstruação = 1º dia do ciclo.
 Menstruação normal: 21 a 35 dias (28 dias em média), 20-60 ml, 2-6 dias de fluxo.
 Menarca: Acontece em média entre 11 e 14 anos (aceitável entre 9 e 16 anos).
 Climatério: período que se inicia com o declínio progressivo da atividade gonadal da mulher.
 Menopausa: última menstruação. Só pode ser diagnosticada após 12 meses consecutivos de amenorreia
hipergonadotrófica secundária a um hipoestrogenismo. Esse hipoestrogenismo não ocorre em mulheres
obesas, porque há uma conversão periférica da androstenediona em estrona (estrogênio fraco, mas
biologicamente ativo).
 Menopausa precoce: ocorre antes dos 40 anos.
 Período pré-menopausa: vai com a irregularização dos ciclos antes da menopausa e se perpetua até 12
meses após a menopausa.
 Período pós-menopausa: vai de 1 ano após a menopausa até os 65 anos de idade.
 Esteroides sexuais: hormônios produzidos pelas gônadas, suprarrenais e placenta. Podem ser
androgênios, estrogênios e progestogênios. O colesterol é a matéria-prima para a esteroidogênese.

Os hormônios esteroidais

1) Estrogênios
 Desenvolve os folículos e endométrio; e favorece a síntese de LH no meio do ciclo.
 Esteroides naturais
a) Estradiol
Principal estrogênio produzido pelos ovário durante a menacme.
Circulação: 38% ligado à SHBG, 60% à albumina, restante livre.
b) Estrona
Sintetizada pelos ovário ou oriunda da conversão periférica da androstenediona.
A conversão periférica ocorre principalmente em tecido adiposo e pele.
c) Estriol
Produzida em pequena quantidade pela conversão periférica em não grávidas ou em grandes
quantidades pela placenta durante a gestação.
 Esteroides sintéticos
Principal esteroidal: Etinilestradiol.
- O grupo Etinil diminui metabolização da substância e aumenta a biodisponibilidade da droga.
- Circula quase que exclusivamente ligado à albumina.
Não-esteroidal: Dietilestilbestrol (DES) e os MSREs (tamoxifeno e o citrato de clomifeno).

2) Androgênios
 Representantes: Androstenediona, testosterona, DHEA.
São produzidos pelos ovários e córtex adrenal.
Precursores dos estrogênios (conversão pela aromatase).
 Testosterona circulante

80% fixado a SHBG, 19% ligados à albumina, 1% de forma livre.

A ação androgênica se deve à fração livre e parcialmente à fração ligada à albumina.

 Produção hepática da SHBG


Diminuem: androgênios e insulina.
Aumentam: estrogênios e hormônio tireoidiano.
 Ações

Além dos efeitos progestogênicos, podem atuar como androg ê nios fracos, antiandrogênios,
glicocorticoides ou antimineralocorticoides dependendo da afinidade com o receptor estereoide,

3) Progesterogênios
 Classificação de acordo com a origem
Derivados da progesterona (17-hidroprogesterona): medroxiprogesterona, megestrol, ciproterona,
clormadinona.
Derivados da testosterona (19-nortestoterona)
Derivados da espironolactona (17-alfa-espironlactona)
Análogo da espironolactona (drosperinona)
 Gerações
1ª geração: noretisterona, noretindrona, noretinodrel, linestrenol, etinodiol.
2ª geração: norgestrel, levonorgestrel.
3ª geração: desogestrel, norgestimato, gestodeno.
4ª geração: 17-alfa-espironolactona (ação antiandrogênica, antimineralocorticoide, diurético leve).

Neuroendocrinologia do ciclo menstrual

 Componentes
 EHH: coordena.
 Ovários, adrenais, tecido gorduroso: sintetiza e libera hormônios.
 Endométrio: efetor.

 O GnRH
 Decapeptídeo secretado de forma pulsátil pelo núcleo hipotalâmicoarqueado (ou infundibular).
 Meia-vida curta (2-4 minutos) devido à sua rápida clivagem proteolítica.
 Sua secreção pulsátil determina síntese/liberação de duas gonadotrofinas.
 Fase folicular: ↓ amplitude e ↑ frequência > FSH
 Fase lútea: ↑ amplitude e ↓ frequência > LH
 As gonadotrofinas têm ação folicular, onde são abrigados os óocitos.
 Modulam a produção hipofisária de FSH/LH (causam desregulação
EHH-ovário e amenorreia):
 Secreção pulsátil de GnRH
 Neurotransmissores: Norepinefrina estimula e Dopamina inibe.
- Dopamina: inibe PRL (TRH, o hormônio tireotrófico, aumenta PRL).
 Estradiol, progesterona e inibina A
 Serotonina/melatonina: inibem.
 Exercícios físicos: endorfinas inibem (Amenorreia das atletas)
 Emoções (estresse, depressão, ansiedade, fobias influenciam o sistema
límbico, componente supra-hipotalâmico).
 Ácido aracdônico e prostaglandinas: favorecem a liberação.
 Substância P: NT de estímulos dolorosos. Diminuem a liberação.
 Dietas radicais
 A administração de GnRH exógeno
Contínua: flare-up (↑ receptores gonadotróficos) e em seguida, downregulation (↓ receptores)
caracterizando uma dessensibilização.
Intermitente: up-regulation.

 Aumento da Prolactina
 Causas: ↓ Dopamina, interrupção da circulação porta-hipofisário, ↑ TRH, manipulação da mama, drogas
(metoclopramida, domperidona, heroína, cocaína), estresse, exercícios físicos (endorfinas),
vasopressina.
Repercussões clínicas: Irregularidade menstrual, amenorreia, galactorreia, anovulação.

 Hipófise
 A glândula recebe NT e outras substâncias do complexo SNC-hipotálamo por seu sistema porta.
 As gonadotrofinas são secretadas pelas células basófilas.

 Gonadotrofinas
 Diferem apenas por sua subunidade beta, já que possuem a mesma subunidade alfa.

FSH LH

 Responsável pelo crescimento folicular.  Ações:


 Ações: 1) Síntese de androgênio nas células da teca.
1) ↑ nº de receptores FSH/LH na granulosa. 2) Ovulação (pico de estradiol > pico de LH).
2) ↑ inibina e ativina 3) Manutenção do corpo lúteo.

 Ovários
 Funções: Maturação folicular e produção de esteroides sexuais.
 Tipos celulares: Teca e granulosa.
 Dinâmica folicular ovariana
IG=20: 7.000.000 de folículos primordiais (prófase I da meiose)
Nascimento: 1.000.000 de folículos primordiais.
Menarca: 300.000 a 400.000 folículos em cada ovário.
Menacme: 1000 folículos recrutados em cada ciclo.
 Classificação funcional dos folículos (em compartimentos)
Folicular: produz estrogênio e inibina A pelas células da granulosa.
Corpo lúteo: produz progesterona e inibina A (granulosa luteinizada).
Estroma: produz androgênios.
 Tipos celulares e o “sistema de dupla célula”
Células da Teca, sob estímulo de LH, produzem androgênios, a partir do colesterol, que são
convertidos a estrogênios nas células da granulosa sob ação enzimática da Aromatase.
 Inibinas (secretada pelas células da granulosa)
Peptídeos ovarianos que age sinergicamente ao estrogênio inibindo a secreção de FSH.
 Pós-menopausa
↓ pool folicular ↓ estradiol e inibina ↑ FSH/LH.
Nessa situação, o FSH é um marcador da reserva folicular ovariana.
É produzido a mesma quantidade de androgênios, porém serão convertidos perifericamente (tecido
gorduroso) em estrona.

Mecanismo de retroação ou retrocontrole ou feedback

 O que é feedback
 Influência dos hormônios ovarianos sobre as gonadotrofinas hipofisárias e hipotalâmicas.
Na maior parte do ciclo, o feedback é inibitório para evitar o desenvolvimento de vários folículos.

 Recontroles importantes
 Pico de estradiol induz o pico de LH.
 Inibinas e estradiol inibem a liberação de FSH.
 Pouco estradiol estimula a secreção de gonadotrofinas hipofisárias.

 Ciberninas
 Juntamente com hormônios e NT, regulam o EHHO.
 Principais: inibinas e ativinas.

 Inibinas
 Inibem a liberação hipofisária de FSH (sem ação contra o LH).

Quem secreta Fase


Células da granulosa do folículo
Se eleva na fase folicular, diminui antes do pico de LH, se eleva
B maduro mediante o estímulo de
2 dias após a ovulação e se mantém baixa durante a fase lútea.
FSH.

Aumenta na fase folicular tardia e atinge concentração máxima


com o pico de LH.
Células da granulosa luteinizadas Diminui e volta a subir com a progesterona.
A
(Corpo lúteo) sob controle de LH.
Atinge um platô no meio da fase lútea.
Na transição lútea-folicular cai junto com P/E.

 Ativinas
 Proteínas produzidas pela granulosa.
 Estimula a liberação hipofisária de FSH e potencializa sua ação no ovário.

 Correlação entre gonadotrofinas e esteroides sexuais


FSH LH Estradiol Progesterona

 Aumenta no final  Níveis baixos na fase  Níveis baixos na fase  Níveis baixos na
do ciclo anterior folicular folicular inicial fase folicular
 Se eleva na fase  Pico no meio do ciclo  Rápida evolução na fase  Aumenta com o
folicular inicial (estimulando a ovulação) folicular tardia pico de LH
 Atinge pico no  Altas concentrações na  Pico no meio do ciclo  Permanece elevada
meio do ciclo fase lútea, estimulando o (após 24h do pico de LH) na fase lútea (pela
corpo amarelo a sintetizar síntese pelo corpo
 Diminui na fase progesterona  Queda abrupta lúteo)
lútea
 Pequena recuperação na
fase lútea

Ciclo menstrual

 Conjunto de eventos endócrinos (EHH-ovário) que levam à modificações fisiológicas


visando à preparação para a ovulação e para uma futura gravidez.
 Durante cada ciclo mentrual, dois processos reprodutivos principais ocorrem:
1) Maturação folicular e liberação de um óvulo a partir de um dos ovários
2) Preparação do útero para receber o embrião

 Características do ciclo menstrual


Fases do ciclo ovariano

1/3 Fase Folicular ou Proliferativa

 Intervalo
 Vai do 1º dia da menstruação até o dia do pico de LH (meio do ciclo).
 Período em que folículos são recrutados (um ovula e os outros partem para apoptose).
O FSH promove recrutamento de ≈ 15 folículos.
Na verdade, o sinal para o recrutamento se inicia no ciclo anterior.
Fase lútea do ciclo anterior: ↓ P ↓ E ↓ inibina A (luteólise) com consequente ↑ FSH.
 Determina o intervalo do ciclo menstrual (foliculogênese tem duração variável).

 Foliculogênese
a) Primordial
Oócito estacionado no estágio diplóteno da prófase I meiótica.
Possui uma única camada de células fusiformes da granulosa.
b) Primário
Oócito + Duas ou mais camadas de células da granulosa + Teca (originada do estroma).
As células da granulosa que eram fusiformes tornam-se cuboides.
Entram em atresia se não houver elevação do FSH.
O Hormônio Antimülleriano (AMH ou HAM): é secretado pelas células da granulosa de folículos
primários ou secundários. Sua presença inibe o desenvolvimento folicular inicial e a ação do FSH,
servindo como marcador de reserva funcional ovariana.

Até aqui a foliculogênese independe de regulação O desenvolvimento depende da capacidade


hormonal/gonadotrofinas. Muito ou pouco FSH/LH não folicular em transformar seu microambiente
altera o número de folículos que iniciam o crescimento. androgênico em estrogênico.
Entretanto, para avançar do folículo antral inicial é
- Androgênio em baixa concentração servem de
c) Pré-antral ou Antral inicial (2-5 mm)
Novos componentes:
a) Zona pelúcida: matriz glicoproteica secretada pela granulosa (agora cuboidal e estratificada).
b) Teca: células do estroma que passam a recobrir o folículo.
O FSH age na granulosa, aumentando a ação da Aromatase e proliferando as células da granulosa.
O aumento do FSH e do Estrogênio aumenta o nº de receptores de FSH.
d) Antral tardio ou secundário (8-10 mm)
O estrogênio produzido se acumula entre as células da granulosa que coalesce.
Esse folículo possui altas concentrações de estrogênio e oócitos de melhor qualidade.
O FSH induz o aparecimento de receptores de LH também nas células da granulosa o que permite
melhor resposta folicular ao pico de LH no meio do ciclo, responsável pela ovulação.
Se não há FSH, o androgênio predomina e há degeneração do oócito (atresia).
e) Pré-ovulatório, Maduro ou de De Graaf (20 mm)
Aumento das células da granulosa + Aumento da vascularização da Teca.
Produção crescente de estrogênio.
Pico de estrogênio: 3 dias antes da ovulação.
Pico de LH: 1 dia após pico de estradiol (no mínimo 200 pg/ml por 24-36 horas).

 A produção de progesterona
 A interação dos receptores de LH com o LH promove a Luteinização das células da granulosa no
folículo dominante. Isso ocorre antes do meio do ciclo quando o folículo é pré-ovulatório ainda.
 Essa interação resulta na síntese de progesterona (12-24h antes da ovulação) que facilita a retroação
positiva do Estradiol e contribui para elevação de FSH e LH no meio do ciclo.
 A Teca dos folículos em atresia produz androgênios, sob ação de LH, aumentando o libido.

 A seleção do folículo dominante


 Ocorre 5 a 7 dias após recrutamento folicular e permanece viável por 10 a 14 dias.
 O Estrogênio faz recontrole positivo dentro do folículo para o FSH.
Entretanto, faz recontrole negativo sobre a hipófise, removendo o suporte de FSH de outros
folículos. Com isso, haverá um ambiente androgênico nos outros folículos e consequente atresia.
 Características que determinam maior concentração de estrogênio no folículo dominante:
Aromatase mais ativa
Maior nº de receptores FSH
Maior nº de receptores LH (induzidos pelo FSH para responder melhor ao pico no meio do ciclo)
 O folículo dominante
Sobrevive ao decréscimo do FSH porque tem maior nº de receptores de FSH e o FSH tem maior
ação por conta da maior concentração intrafolicular de estrogênio.
É mais vascularizado (tem fluxo privilegiado de gonadotrofinas).

 Sistema das duas células, duas gonadotrofinas


 Na fase pré-antral e antral, a Teca tem apenas receptores LH e a Granulosa, FSH.
Esses compartimentos não se comunicam até chegar à fase folicular Antral tardia.
Enquanto não se comunicam, a Teca externa produz androgênio.
Como? Pelo estímulo do LH que permite a entrada de Colesterol.
Os androgênios passam para a célula da granulosa por difusão.
A aromatase transformam a Testosterona e Androstenediona em Estrona e Estradiol.
 Esse mecanismo é imprescindível para o desenvolvimento folicular.
Há conversão de um microambiente androgênico em estrogênico devido à crescente sensibilidade
do folículo ao FSH (mediada pelo próprio FSH) e pela crescente influência do estrogênio.

2/3 Fase Ovulatória

 Alguns autores não consideram haver a Fase ovulatória, incluindo-a na Fase lútea
 Passo a passo
 Pico de estradiol (autoestímulo folicular) > Pico de LH > Ovulação (rotura ovular)
 Ovulação
32-36 horas após início da elevação do LH.
10-12 horas após pico máximo de LH.

 Recomeço da meiose
 O oócito passa de prófase I à metáfase I e elimina o 1º corpúsculo polar na metáfase II.
 A meiose só se completa após a penetração do sptz e a liberação do 2º corpúsculo polar.

 Luteinização
 Pequeno aumento na produção de progesterona 12 a 24h antes da ovulação.
 O pico de FSH e LH não ocorre sem um aumento pré-ovulatório dos níveis da progesterona.
Entretanto, um pico elevado de progesterona pode gerar feedback negativo sobre o pico de LH.

 Ovulação
 Ocorre por ↑ E ↑ P > ↑ LH e FSH.
 A progesterona distende a parede folicular e expulsa o oócito.
O que contribui? Colagenases com ação induzida por LH, FSH e progesterona.
 É um processo inflamatório
Mediadores como PG, histamina, neuropeptídeos e NO determinam aumento do fluxo sanguíneo
intrafolicular, além de um aumento na permeabilidade folicular.
 O oócito extruso
Junto com o oócito é eliminado também líquido folicular que pode determinar irritação local e dor
abdominal (dor do meio ou Mittelschmerz).
O oócito é apreendido pelas fímbrias tubárias e fica à mercê do epitélio ciliar.
3/3 Fase lútea ou secretora

 Intervalo
 Vai da ovulação até o aparecimento da menstruação.
 Sua duração é normalmente fixa (14 dias).

 Característica: aumento da Progesterona.


 Pico máximo: 8 dias após a ovulação.
 É quando ocorre os níveis máximos de Estrogênio e maior vascularização do endométrio.

 O corpo lúteo ou corpo amarelo


 É o folículo rompido.
 É chamado assim porque as células da granulosa aumentam de tamanho e assumem um aspecto
vacuolado repleto de luteína, pigmento amarelado.
 Estímulo à angiogênese
A maior vascularização traz LDL-c, substrato importante para síntese de progesterona.
Nesse momento, a mulher tem “fome de gordura” pela maior necessidade de aporte de LDL-c.
Corpo lúteo hemorrágico: angiogênese em demasia (penetração de vasos na granulosa).
 O funcionamento lúteo normal necessita de Estrogênio.
O Estrogênio aumenta os receptores de progesterona no endométrio.
Se há poucos receptores o endométrio não se prepara bem para nidação (risco de aborto precoce).

 A manutenção do corpo lúteo


 Se houver fecundação, o hCG mantém o funcionamento lúteo até que a estereoidogênese placentária se
estabeleça plenamente.
 Se não há fecundação: Regressão do corpo lúteo > ↓ E ↓ P > ↑ GnRH > ↑ FSH > Novo ciclo
Além disso: ↓ Inibina A > ↓ ação supressora sobre FSH > ↑ FSH alguns dias após menstruação

Ciclo uterino

 Divisão histológica do endométrio


 Estroma: matriz de tecido conectivo disperso entre fibras colágenas e elásticas.
 Camadas musculares (decíduas)
Profunda ou basal: não funcional. Fundo de saco glandular.
Média ou esponjosa: responde aos estímulos hormonais. Maior parte da espessura endometrial.
Superficial ou compacta: responde aos estímulos hormonais. Colo glandular e epitélio superficial.

 Divisão morfofuncional do endométrio


 Camada funcional (cíclica)
2/3 superiores do endométrio.
Camada esponjosa + compacta.
 Fases
 Menstrual: alguns autores a incluem na fase proliferativa.
A secreção das glândulares endometriais é interrompida na ausência de implantação embrionária.
Ocorre pela redução da produção de estrogênio e progesterona por falência do corpo lúteo.
Resultado: reações vasomotoras (isquemia) e perda tecidual.
Há também infiltração leucocitária, ruptura de lisossomas e liberação de enzimas proteolíticas.
Prostaglandinas tem sua síntese aumentada e promovem (1) intensificação dos espasmos
arteriolares e (2) contrações miometriais para expulsar tecido endometrial que descama do útero
A camada basal do endométrio permanece intacta e pode assim reparar a camada funcional.
 Proliferativa: o espessamento é promovido pelo Estrogênio.
Período de recuperação do endométrio.
Corresponde à fase folicular no ovário.
No início as glândulas são pequenas, tubulares e curtas. E em seguida, tortuosas e alongadas.
Espessamento: passa de 2 mm (início da fase folicular) à 10 mm (período pré-ovulatório).
 Secretora: a secreção glandular ocorre por ação da Progesterona secretada pelo corpo lúteo.
Corresponde à fase lútea no ovário.
As glândulas se dilatam progressivamente e os vasos apresentam-se dilatados.
Vácuolos contendo glicogênio (corados pelo ácido de Schiff) seguem à luz glandular.

 Ações em outros órgãos


 Muco cervical
Sintetizado pelo epitélio glandular da endocérvice.
Sob efeito do estrogênio
a) Filância: o muco torna-se fluido em clara de ovo e elástico, ideal para a espermomigração.
b) Cristalização: aparece a partir do 8º dia do ciclo. Ocorre por aumento da mucina e de NaCl.
Sob visão microscópica, é visualizada uma folha de samambaia.
Sob efeito da progesterona: espesso, turvo, viscoso e sem distensibilidade.
 Vagina
Sob efeito do estrogênio: proliferação.
- Células eosinofílicas isoladas, sem dobras em suas bordas, sem leucócitos, “limpo”
Sob efeito da progesterona: descamação.
- Grupos de células basófilas, com dobras em suas bordas, muitos leucócitos, “sujo”.
 Mamas
Fase proliferativa: desenvolvimento o tecido epitelial.
Fase secretora: dilatação dos ductos mamários e diferenciação das células epiteliais alveolares em
células secretoras (acinares).
Período pré-menstrual: aumento do volume mamário (aumento da circulação local, edema
interlobular e proliferação ducto-acinar).
Período menstrual: diminuição do número de células glandulares, redução do volume celular e
redução do volume mamário.
Período pós-menstrual: redução da atividade secretora do epitélio e diminuição do edema local.

Estrogênio Progesterona

Muco espesso, escasso, viscoso


Muco abundante (filante)
Sem cristalização
Canal cervical Propício a espermomigração
Mecanismo de proteção para ascenção de
Possui cristalização arboriforme
microorganismos da vagina

Epitélio vaginal Proliferação Descamação

Proliferação Secretora
Endométrio Glândulas alongadas e tortuosas Glândulas dilatadas e bastante tortuosas
Vasos sanguíneos retilíneos Vasos sanguíneos espiraladas

O ciclo menstrual

Fase Folicular Lútea

Variável Mais fixa


Duração
(10 a 14 dias) (+/- 14 dias)

Hormônio
Estrogênio Progesterona
predominante

Ação
Proliferativa Secretora
endometrial

Unidade Corpo
Foliculo/FSH
funcional lúteo/LH