11/29/2019 Futuros medicamentos reductores de la glucosa para la diabetes tipo 2

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Futuros medicamentos reductores de la glucosa para la diabetes tipo 2

Clifford J Bailey, Abd A Tahrani, Anthony H Barnett

La historia natural progresiva y multivariable de la diabetes tipo 2 limita la efectividad de la glucosa disponible. Lancet Diabetes Endocrinol 2016

bajando las drogas. Restricciones impuestas por comorbilidades (especialmente enfermedad cardiovascular e insuficiencia renal) y el Publicado en línea
22 de enero de 2016
La necesidad de evitar la hipoglucemia, el aumento de peso y las interacciones farmacológicas complican aún más el proceso de tratamiento. Estas
http://dx.doi.org/10.1016/
Los desafíos han impulsado el desarrollo de nuevas formulaciones y métodos de administración de medicamentos existentes junto con
S2213-8587 (15) 00462-3
investigación en nuevas entidades farmacológicas. Los avances en las terapias basadas en incretinas incluyen un implantable en miniatura
Escuela de vida y salud
bomba osmótica para administrar continuamente un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón durante 6 a 12 meses y una vez Ciencias, Universidad de Aston,
tabletas semanales de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4. Moléculas híbridas que combinan las propiedades de incretinas seleccionadas Birmingham, Reino Unido

y otros péptidos se encuentran en las primeras etapas de desarrollo, y se ha demostrado una prueba de concepto para pequeños no péptidos (Profesor CJ Bailey PhD) ;
Departamento de Diabetes y
moléculas para activar el péptido-1 similar al glucagón. Los inhibidores adicionales del cotransportador de sodio y glucosa son
Endocrinología, corazón de
progresando en el desarrollo, así como posibles nuevos agentes biológicos liberadores de insulina e inhibidores de moléculas pequeñas Fundación de Inglaterra NHS Trust,

de acción del glucagón. Agonistas del receptor de adiponectina, moduladores selectivos del receptor activado por el proliferador de peroxisomas,Birmingham, Reino Unido
los inhibidores celulares de glucocorticoides y los análogos del factor de crecimiento de fibroblastos 21 se consideran nuevos potenciales (AA Tahrani PhD,
Prof. AH Barnett MD) ; y
enfoques para bajar la glucosa. Compuestos que pueden mejorar las cascadas de señalización del receptor de insulina y post-receptor
Centro de Endocrinología,
o promover directamente vías seleccionadas del metabolismo de la glucosa han sugerido oportunidades para futuros tratamientos. Diabetes y metabolismo,
Sin embargo, las intervenciones farmacológicas que pueden restaurar la función normal de las células β y la masa de las células β, se normalizanUniversidad de Birmingham
Birmingham, Reino Unido
La acción de la insulina y la correcta homeostasis de glucosa son una visión distante.
(Profesor AH Barnett)

Introducción Función de células β pancreáticas Correspondencia a:

Prof Clifford J Bailey, Escuela de
Una gran cantidad de evidencia de prospectiva y retrospectiva Visión general Ciencias de la vida y la salud,
Los estudios clínicos apoyan la premisa de que temprano, Se necesitan intervenciones con eficacia duradera para prevenir Universidad de Aston

control glucémico efectivo y sostenido difiere el y revertir la reducción progresiva de las células β pancreáticas Birmingham B4 7ET, Reino Unido
cjbailey@aston.ac.uk
aparición de diabetes y reduce la gravedad de la asociada función y masa de células β en pacientes con diabetes tipo 2. 99

complicaciones 1–3 Sin embargo, más de un tercio de todos
los pacientes con diabetes no logran ni mantienen un
objetivo glucémico apropiado. Aunque esta situación
1,4
se atribuye en parte al diagnóstico tardío de diabetes, retrasado
introducción o escalado insuficiente del tratamiento, o
mala adherencia del paciente, más eficaz y duradera
Se necesitan tratamientos. La diabetes tipo 2 suele ser la
producto de diversas susceptibilidades genéticas y
factores ambientales que interactúan para crear un
cambios patológicos heterogéneos y progresivos
contra el cual los tratamientos existentes tienen sustanciales
limitaciones 55 Aproximadamente la mitad de todos los pacientes con tipo antagonistas
la diabetes requiere combinaciones de dos o más
medicamentos que reducen la glucosa sin insulina de acción diferente
y alrededor de un tercio de los pacientes necesitarán insulina. 66
Además, las complicaciones y comorbilidades (p. Ej.,
Compuestos que actúan a nivel de la célula β actualmente
bajo investigación incluyen la molécula pequeña de insulina
liberadores, activadores de glucoquinasa, receptor de ácidos grasos
agonistas e imeglimina.
Liberadores de insulina de molécula pequeña
Además de los iniciadores establecidos de la secreción de insulina.
(sulfonilureas y meglitinidas), muchos compuestos son
Se sabe que mejora la función de las células β in vitro. Estos pequeños
los liberadores de insulina de la molécula incluyen ésteres de succinato,
imidazolinas, inhibidores selectivos de la fosfo diesterasa, α-2
2 adrenérgicos y agentes que cierran Kir6.2
canales de potasio o calcio de membrana abierta
canales Sin embargo, los efectos in vivo de la mayoría de estos
los compuestos están demasiado generalizados para apuntar específicamente
Las células β y pocas han progresado en el desarrollo. 10

enfermedad cardiovascular e insuficiencia renal) que

normalmente acompañan estados avanzados de insulina
La resistencia y la disfunción pancreática de las células β restringen la
elección de tratamientos disponibles.
Esta actualización de una revisión narrativa anterior en
The Lancet en 2011 7 utiliza la misma búsqueda bibliográfica
procedimiento para llevar la revisión hasta junio de 2015.
Se hace hincapié en los estudios clínicos de agentes que
Activadores de glucoquinasa
Activadores de la enzima fosforilante de glucosa,
glucoquinasa, aumenta tanto la secreción de insulina como
metabolismo de la glucosa hepática (figura 2). Fase 2 y
los estudios de fase 3 en pacientes con diabetes tipo 2 tienen
se muestra una disminución moderada de la glucosa durante 4 a 6 meses, pero
La eficacia se reduce rápidamente a partir de entonces. Con estimulación de
11

son avanzados en desarrollo y preclínicos secreción de insulina a bajas concentraciones de glucosa,

experimentación que explora potenciales nuevas terapias Los activadores de glucoquinasa son propensos a causar hipo-
mecanismos para la diabetes. Los principales sitios de acción de glicemia. Sin embargo, la glucoquinasa está regulada
Tratamientos actuales y futuros para reducir la glucosa diferente en el hígado a la célula β, y ahora la atención es
se resumen en la figura 1 y las características clave de la centrado en el desarrollo de hígado selectivo

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 1/10
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los modos de acción de posibles terapias futuras son activadores de glucoquinasa. Acumulación de hígado
resumido en la tabla 1. 8 los triglicéridos a menudo ocurren durante la glucoquinasa prolongada

www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Publicado en línea el 22 de enero de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00462-3 1

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Tratamientos disponibles Posibles tratamientos futuros

Los agonistas de GPR119 activan la adenilato ciclasa, aumentando
adenosina monofosfato cíclico y potenciador
inhibidores de la α-glucosidasa Inhibidores de SGLT1 secreción de insulina inducida por nutrientes de manera similar
Digestión lenta de carbohidratos Retraso de absorción de glucosa
al péptido 1 similar al glucagón (GLP1). Tanto GPR40 como
15
Colesevelam * Intestino
Secuestrante de bilis GPR119 se expresan por enterocrendo pancreático
Agentes inductores de saciedad
Pramlintida
Reduce la adiposidad
células y otras células, células K, células L y células I, y
Anylin analógico
Los agonistas sintéticos para estos receptores pueden aumentar
secreción de péptido insulinotrópico dependiente de glucosa
Bromocriptina * Péptidos análogos de incretina y
Dopamina D2 agonista Cerebro
agonistas de receptores de molécula pequeña (también conocido como polipéptido inhibidor gástrico, GIP),
Mejora el efecto incretin
GLP1, péptido YY (PYY) y colecistoquinina, potencialmente
Agonistas del receptor GLP-1 mejorando los efectos de incretina y saciedad de estos
Mejora el efecto incretin Activadores de glucoquinasa, ácido graso
hormonas Los receptores GPR40 y GPR119 también son
Inhibidores de DPP4 agonistas de los receptores, imeglimina
Mejora el efecto incretin Páncreas Mejora la secreción de insulina expresado por las células α pancreáticas y los agonistas podrían
aumentar la secreción de glucagón dieciséis

Insulina
Sulfonilureas Inhibidores de la secreción de glucagón. Otro receptor de ácidos grasos de cadena larga, GPR120 (también
Estimular la secreción de insulina. y la acción del glucagón conocido como FFAR4), expresado principalmente por el tejido adiposo,
Meglitinidas Suprimir la contrarregulación
Estimular la secreción de insulina.
Glucagón Promueve la adipogénesis. Agonistas de moléculas pequeñas de este
Inhibidores directos de la glucosa hepática.
receptor mejora la homeostasis de glucosa al aumentar
Metformina producción y estimulantes de musculatura sensibilidad a la insulina y reducción de la grasa ectópica en preclínica
Reduce la producción de glucosa, captación de glucosa y metabolismo
estudios. 17
aumentar el uso de glucosa, contador
Hígado
resistencia a la insulina
Miméticos de insulina de molécula pequeña
Mejora la acción de la insulina
Immeglimina
Inyecciones de insulina, bombas, Imeglimin es un derivado de triazina que mejora la glucosa.
e inhaladores
Músculo Análogos de adipocinas / agonistas /
secreción de insulina inducida, especialmente la primera fase, y
Aumentar la absorción de glucosa, el almacenamiento,
y metabolismo, suprime la glucosa
inhibidores, análogos de FGF21, control glucémico mejorado durante los estudios de fase 2 en
SPPARMs, inhibidores de 11βHSD1
producción, disminuir la lipólisis
Adiposo
diabetes tipo 2. Parece cambiar la energía celular, en
Contrarrestar la resistencia a la insulina.
tejido parte a través del cierre de la permeabilidad mitocondrial
Tiazolidinedionas
Nuevos análogos de insulina, formulaciones
poros de transición, que también pueden mejorar periféricos
Aumentar la sensibilidad a la insulina
Glucosa en sangre
y rutas de entrega: oral, bucal, sensibilidad a la insulina y reducir la gluconeogénesis hepática. 18 años

piel: insulinas inteligentes

Mejora la acción de la insulina
Terapias basadas en incretinas
Inhibidores de SGLT2 Otros inhibidores de SGLT2 Visión general
Glucosúrico Glucosúrico Las señales hormonales del tracto alimentario continúan
Riñón
proporcionar plantillas terapéuticas importantes para el tipo 2
Figura 1: Sitios de intervención para reducir la glucosa, que muestran los tratamientos disponibles y los posibles nuevos tratamientos. diabetes. La principal hormona incretina, GLP1, ha sido
GLP1 = péptido similar al glucagón-1. DPP4 = dipeptidil-peptidasa-4. SGLT2 = co-transportador de sodio-glucosa 2 (también explotado con éxito a este respecto cambiando el
conocido como SLC5A2). SGLT1 = cotransportador de sodio-glucosa 1 (también conocido como SLC5A1). FGF21 = crecimiento de fibroblastos molécula para evitar la inactivación rápida por la enzima
factor 21. SPPARM = modulador selectivo del receptor activado por el proliferador de peroxisomas. 11βHSD1 = 11β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa 1. * No indicado para reducir la glucosa en todos los países.
dipeptidil-peptidasa-4 (DPP4) o inhibiendo DPP4. 44

Agonistas del receptor GLP1

activación. Este efecto podría evitarse con medicamentos que
También mejora el ciclo inútil en el hígado, pero a largo plazo
La eficacia clínica queda por establecer. 12,13
Agonistas de los receptores de ácidos grasos
Varios receptores acoplados a proteínas G expresados por
las células β pancreáticas son activadas por ácidos grasos que conducen a
Agonistas inyectables del receptor GLP1 (exenatida, liraglutida,
lixisenatida, albiglutida y dulaglutida) potencian
liberación de insulina inducida por nutrientes, suprime el exceso
secreción de glucagón, retrasar el vaciado gástrico y ejercer
Efectos de saciedad que ayudan con el control de peso. A pesar de que
estos agentes han aumentado la masa de células β en animales
estudios, este hallazgo aún no se muestra claramente en
19

secreción de insulina mejorada, por ejemplo, GPR40 (también conocido como

seres humanos con diabetes tipo 2. Para evitar diariamente o
FFAR1) y GPR119. Como receptores (no transportadores), inyecciones semanales, un fósforo del tamaño subcutáneo
no median la entrada celular de sus agonistas Se ha desarrollado una bomba osmótica en miniatura implantada
no invocan los efectos perjudiciales de la crónica para suministro continuo de hasta 80 μg / día de exenatida.
exceso de ácidos grasos en el metabolismo y la supervivencia de En un estudio extendido de fase 2, los implantes administran dosis
células β. agonistas de GPR40 aumentan la secreción de insulina al
9 de 40 μg / día o más de este agonista del receptor GLP1 para
aumento del calcio citosólico. Un prometedor GPR40 48 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 redujeron la HbA 1c

el agonista (TAK-875) se suspendió debido a una enfermedad hepática (en 0 · 93–1 · 42%; 10–15 mmol / mol) a partir de una línea base de
efectos secundarios, pero otros agonistas de GPR40 continúan en aproximadamente 8% (64 mmol / mol) y peso (por 3 · 0–4 · 2 kg)
desarrollo. 14 desde una línea de base de 93 kg. Náuseas iniciales relacionadas con la dosis

2 www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Publicado en línea el 22 de enero de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00462-3

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Mecanismo de acción Efecto hipoglucemiante Desarrollo Comentarios

estado

Activadores de glucoquinasa Aumentar la actividad de glucoquinasa en Aumenta la secreción de insulina y Fase 3 Desafíos de la hipoglucemia y
islotes pancreáticos e hígado absorción de glucosa hepática durabilidad

GPR40 (también conocido como FFAR1) y GPR119 Activa los receptores de ácidos grasos en Aumenta la secreción de insulina y Fase 1–3 TAK-875 (agonista de GPR40) descontinuado en
agonistas islotes pancreáticos y intestino incretina de células L enteroendocrinas fase 3
secreción

Immeglimina Cerrar los poros de transición mitocondrial Aumenta la secreción de insulina y Fase 3
disminuye la gluconeogénesis

Bomba osmótica implantable exenatida Agonista del receptor GLP1 Imita los efectos de GLP1 Fase 3 Activo por 6-12 meses

Semaglutida oral y subcutánea Agonista del receptor GLP1 Efectos miméticos de GLP1 Fase 2–3 El medicamento oral tiene una eficacia similar a
inyección subcutánea

Agonistas del receptor GLP1 no peptídico Agonista del receptor GLP1 Efectos miméticos de GLP1 Preclínico Prueba de concepto

Omarigliptina (una vez a la semana) Inhibidor de DPP4 Aumenta la incretina endógena Fase 3 Eficacia similar a la sitagliptina
acción

Agonistas de TGR5 (también conocido como GPBAR1) Estimular los receptores de ácidos biliares en íleon Aumentar la secreción de incretina de células L preclínico Observaciones preliminares
Combinaciones de relación fija; Agonistas del receptor GLP1 Agonista del receptor de GLP1 e insulina basal Efectos miméticos de GLP1 y Fase 3 Insulina degludec y liraglutida
con insulina insulina al mismo tiempo combinación fue aprobada recientemente y
insulina glargina y lixisenatida
combinación está en desarrollo

Péptidos de diseño híbridos y quiméricos Agonismo o antagonismo parcial de Efectos de mímica de seleccionados Preclínico Prueba de concepto
péptidos seleccionados incretinas y otros péptidos

Antagonistas del receptor de glucagón Disminuye la acción del glucagón Disminuya la producción de glucosa hepática preclínica a Varias drogas identificadas en preclínico
fase 2 estudios, progresión clínica restringida

Potenciadores de señalización del receptor de insulina Prolongar la fosforilación de Tyr de insulina Aumenta la acción de la insulina. Preclínico Prueba de concepto, por ejemplo, PTP1B (también conocida
subunidad B del receptor como PTPN1) inhibidores y sales de vanadio

SGLT1 y 2 inhibidores Disminuye selectivamente SGLT1 (también conocido

Aumentar la glucosa renal Fase 2–3 Eficacia demostrada en estudios clínicos iniciales
como SLC5A1) y SGLT2 (también conocido como eliminación; retrasa la glucosa intestinal
SLC5A2) actividad en intestino y riñón absorción; cambios incretinos
secreción

Agonistas del receptor de adiponectina no peptídico Agonistas de adiponectina R1 / R2 Aumenta la acción de la insulina. Preclínico Prueba de concepto

FGF21 análogos Agonistas del receptor FGF21 Aumenta la sensibilidad a la insulina y Fase 1 Podría actuar en parte a través de la adiponectina
mejora el perfil lipídico
GPR120 (también conocido como FFAR4) Activa los receptores de ácidos grasos en Aumenta la sensibilidad a la insulina y Preclínico Prueba de concepto
adiposo y otros tejidos adipogénesis

Activador proliferador de peroxisomas selectivo Proliferador selectivo de peroxisomas Aumentar la sensibilidad a la insulina, Fase 1–2 Oportunidad para mejorar selectivamente la eficacia
moduladores del receptor receptor activado alfa, gamma y adipogénesis o perfil lipídico, y y reducir los efectos no deseados
agonistas del delta viabilidad de las células β del islote

Inhibidores de la 11β hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 Inhibir el hidroxiesteroide 11β Aumenta la sensibilidad a la insulina y Fase 1–2 Desafío para prevenir el aumento compensatorio en
conversión de deshidrogenasa-1 de mejora el perfil lipídico concentración de adrenocorticotrópico
cortisona a cortisol en el hígado y hormona
tejido adiposo

Inhibidores de la fructosa-1,6 bisfosfatasa Aumentar fructosa-1,6 bisfosfatasa Disminución de la producción de glucosa hepática Fase 2 Los estudios clínicos iniciales muestran eficacia
actividad

Activadores de la adenosina monofosfato quinasa Aumenta el monofosfato de adenosina Aumentar la absorción de glucosa y Preclínico Prueba de concepto
quinasa efectos celulares sobre nutrientes metabolismo
metabolismo

Esta lista no es exhaustiva, pero muestra los diversos mecanismos y etapas de desarrollo representados en esta Revisión.

Tabla 1: Lista de algunos posibles nuevos medicamentos para reducir la glucosa para la diabetes tipo 2

(principalmente transitorios) fue reportado por aproximadamente un tercio dedemostrado que los agonistas del receptor GLP1 también pueden administrarse
Se detectaron participantes y anticuerpos en hasta el 10% de por bioencapsulación en cloroplastos. Varios no 22

pacientes, pero no pareció perjudicar la eficacia de exenatida. 20 péptido pequeño molécula agonistas del receptor GLP1 tienen
Esta terapia está en la fase 3 de desarrollo. se ha caracterizado en estudios preclínicos, pero clínicos
Otro enfoque para evitar las inyecciones es una tableta oral. la eficacia aún no se ha informado. 23

formulación de la semaglutida agonista del receptor GLP1.

Este péptido está en fase 3 de ensayos, incluido uno que ya está Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4
ensayo completado (NCT02054897), una vez por semana Inhibidores de DPP4 (p. Ej., Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina,
inyección subcutánea. La formulación oral es linagliptina y alogliptina) son una vez al día (o dos veces al día
sugirió ser igualmente efectivo. Estudios en ratones tienen
21 para vildagliptina) medicamentos orales que mejoran los efectos de

www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Publicado en línea el 22 de enero de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00462-3 3

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incretinas endógenas al prolongar su circulación ensayo en pacientes que tenían diabetes tipo 2 sin insulina,
27

vida media Porque los efectos secundarios de estos medicamentos tienen inyección subcutánea una vez al día de IDegLira reducida
han sido mínimos hasta la fecha, los inhibidores de DPP4 de acción prolongada
HbAtienen
en 1 · 84% (20 · 2 mmol / mol) en comparación con 1 · 40%
1c

sido investigado 24 En la etapa más avanzada de
desarrollo, la omarigliptina ha demostrado una eficacia similar
y tolerabilidad como sitagliptina en estudios clínicos de fase 3.
Agonistas de TGR5
El secuestrador de ácido biliar colesevelam, que está indicado
para usar como medicamento para reducir la glucosa en algunos países,
plantea la posibilidad de que el transporte de ácidos biliares más
distalmente a lo largo del íleon podría activar el TGR5 (también
conocidos como GPBAR1) receptores de ácidos biliares en las células L y
mejorar la secreción de GLP1. Los estudios preliminares son
(15 · 3 mmol / mol) para insulina degludec sola y 1 · 21%
(13 · 2 mmol / mol) para liraglutida sola (cada p <0 · 0001
25 versus IDegLira). La combinación logró este efecto.
con una dosis de insulina más baja (39 unidades) que la insulina degludec
solo (62 unidades; p <0 · 0001), y evitó el aumento de peso en
pacientes (p <0 · 0001 entre cada grupo de tratamiento).
Los datos preliminares de un estudio de fase 2 indican que un
combinación de relación fija de lixisenatida e insulina
glargina (Lixilan: relación 50 μg de lixisenatida a 100 unidades de
glargina) tiene una eficacia similar en pacientes que tenían insulina
ingenua diabetes tipo 2. 28

investigando si los agonistas de TGR5 mal absorbidos Los estudios preclínicos y clínicos también han explorado el
puede actuar distalmente a lo largo del tracto intestinal para mejorar GLP1 uso de péptidos híbridos en los que dos o más péptidos son
secreción. 26 unidos entre sí para formar una sola molécula. Estos híbridos 29

han incluido principalmente combinaciones de GLP1 con

Combinaciones de péptidos
Una mezcla de dos péptidos de acción diferente en el mismo
inyección se convirtió en una realidad terapéutica con el
introducción de IDegLira, una combinación de relación fija de
liraglutida con insulina degludec (proporción de 1 · 8 mg de
liraglutida a 50 unidades de insulina degludec). Esta
la combinación se titula de manera similar a la insulina,
y durante un año prospectivo aleatorizado fase 3
Glucosa
glucagón, GIP u otros péptidos intestinales. 30 Híbrido
las moléculas brindan la oportunidad de combinar los efectos
de varios péptidos que afectan la glucosa en sangre, lípidos,
saciedad, gasto de energía y adiposidad, como
incretinas, agonistas o antagonistas del receptor de glucagón,
antagonistas de oxintomodulina, PYY, obestatina y grelina.
Estos agentes se pueden personalizar con una selección de
secuencias deseadas para construir moléculas quiméricas que
explotar epítopos particulares y permitir nuevas terapias
carteras en una sola molécula. Por ejemplo, moléculas
31,32

Sulfonilureas
y meglitinidas
con saciedad, reducción de peso y glucosa
Glucoquinasa
activadores GLUT 1/2
propiedades reductoras pueden reproducir el metabolismo
efectos de la cirugía bariátrica. 77 Aunque sustancial
Immeglimina limitaciones fisicoquímicas y potencial inmunológico
Glucoquinasa
Canal K ATP los problemas deben ser abordados, diseñador multipropósito
(SUR-1 y Kir6.2) 4
Glucosa Las moléculas ofrecen una nueva posibilidad terapéutica potencial.
metabolismo ATP
K+
Proinsulina
biosíntesis
Secreción y acción del glucagón
Reducción del glucagón prandial (pero no en ayunas)
Membrana
la secreción por las células α pancreáticas es una acción importante de
Insulina despolarización
Agonistas del receptor GLP1. Otros inhibidores del glucagón
PKA Ca 2+ / calmodulina
proteínas dependientes
secreción (p. ej., análogos de somatostatina) no han sido
Canal Ca 2+
Adecuado para reducir la glucosa en la diabetes tipo 2, principalmente
IP3
por interferencia con la contrarregulación
acampar Ca 2+ respuesta a la hipoglucemia, que ya es defectuosa en
La mayoría de los pacientes. 10

SOCIEDAD ANÓNIMA
A pesar de muchos relatos en la literatura médica de
GPR119 PKC antagonistas del receptor de glucagón durante más de 20 años, 33

agonistas Diacilglicerol
pocos han progresado más allá de los ensayos clínicos iniciales. 34,35

Se han descrito efectos no deseados sobre la función hepática.

con algunos antagonistas del receptor de glucagón y glucagón
Agonistas del receptor GLP-1 el antagonismo del receptor posiblemente podría causar una compensación
Agonistas de GPR40 hiperglucagonemia e hiperglucemia de rebote si
Insulina
El tratamiento no se mantiene.
Figura 2: Célula β pancreática que muestra los mecanismos celulares de los fármacos que liberan insulina 8
Cajas azules = medicamentos aprobados. Cajas rosadas = drogas bajo investigación. ATP = trifosfato de adenosina. Acción de la insulina
AMPc = monofosfato de adenosina cíclico. GLUT = transportador de glucosa isoforma. GLP1 = péptido similar al glucagón-1.
La insulina se une a las subunidades α extracelulares de la
GPR40 = receptor 40 acoplado a proteína G (también conocido como FFAR1). GPR119 = receptor acoplado a proteína G 119.
IP3 = trifosfato de inositol. PLC = fosfolipasa C. K ATP = canal de potasio sensible a ATP. Kir = rectificando internamente receptor de insulina, cambiando su conformación. Esta
canal de potasio PKA = proteína quinasa A. PKC = proteína quinasa C. SUR = receptor de sulfonilurea. el efecto a su vez cambia la conformación de las subunidades β

44 www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Publicado en línea el 22 de enero de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00462-3

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que se extienden hacia el citosol, exponiendo residuos de tirosina en
las subunidades β Fosforilación de estos residuos.
permite que las subunidades β actúen como enzimas quinasas,
Activación de las proteínas del sustrato del receptor de insulina (IRS) que
desencadenar las diversas vías post-receptor responsables
para las acciones genómicas y no genómicas de la insulina.
interrumpir esta retroalimentación no ha sido suficiente
selectivo. Provisión de sustratos para pasos individuales en
las vías posteriores al receptor (p. ej., la administración de
el pinitol análogo de chiroinositol permite la señalización a través de
fosfatidilinositol 3-quinasa) es otro enfoque bajo
investigación. 10

Por lo tanto, la resistencia a la insulina en pacientes con diabetes tipo 2

tiene muchas causas potenciales, muchas presentaciones diferentes,
y muchos sitios posibles para la intervención (figura 3). 5,7–9
Sin embargo, el defecto limitante de la tasa casi nunca es
identificado y los posibles beneficios obtenidos por
eludir cualquier defecto puede estar desviado por
alteraciones en otras partes del receptor de insulina - efector
caminos Además, las diversas señales de post-receptor
las vías de acción de la insulina interactúan y son en parte
compartida por muchas otras vías de señalización celular,
creando un desafío para cualquier intervención terapéutica para
Inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa
Inhibidores de los cotransportadores de sodio-glucosa (p. Ej.,
canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) son
dirigido principalmente contra SGLT2 (también conocido como SLC5A2),
que se encuentra en la parte inicial de los túbulos proximales
y es responsable de la reabsorción de aproximadamente el 90% de
glucosa filtrada La inhibición de SGLT2 causa un exceso
la glucosa se elimina en la orina, lo que permite
disminución de la glucosa independiente de la insulina y disminución de
peso corporal y presión arterial. Varios más SGLT2- 42

actuar selectivamente sobre la acción de la insulina sin interferir con los inhibidores selectivos están avanzados en el desarrollo, todos
Otros procesos de control celular. En vista de estos ofreciendo una eficacia similar en ensayos clínicos. 43

limitaciones, mucha investigación sobre la resistencia a la insulina tiene, La sotagliflozina inhibe fuertemente tanto SGLT2 como SGLT1
Como era de esperar, aún no ha dado un nuevo medicamento. (también conocido como SLC5A1) y también ha mostrado similar
Debido a la complejidad de la unión al receptor de insulina, 36

es poco probable que las moléculas pequeñas (no peptídicas) puedan

Insulina
duplicar este acto. Sin embargo, un anticuerpo monoclonal Miméticos de insulina
Interleucina 6
Inositol
(XmetA) que exhibe una unión de alta afinidad a la insulina
Salicilato derivados
receptor en un sitio diferente a la insulina inició algunas de las
PC-1 Membrana de plasma
efectos de la insulina en células animales in vitro y mejorados PP2C
STAT5B SOCS3 PIP 2
Control glucémico en ratones diabéticos resistentes a la insulina. 37
p85 PTEN
IKBKB PTEN
Este hallazgo sugiere que los cambios conformacionales en el p110 inhibidores
NAVE-2
Subunidad α del receptor de insulina que difiere de las TNFα JNK PI3K
PIP 3
inducido por la unión a la insulina podría ser explotado para producir Proteínas del IRS
Sal de vanadio
Proteína
cambios conformacionales en la subunidad β que provocarán p70S6K
PTP-1B síntesis
efectos terapéuticamente beneficiosos.
inhibidores
GRB
Un metabolito fúngico, demetilaterriquinona, que PKC PDK1 / 2
llamada de socorro
interactúa directamente con la parte citosólica de la insulina RAS
Ácidos grasos Ceramida
subunidad del receptor β, puede iniciar IRS-1 mediado post- RAF Ceramida
inhibidores
MEK
vías receptoras sin necesidad de unión a la insulina. Diacilglicerol
MAPK mTOR AKT1–3
↑ Glucosa
Aunque la demetilasterriquinona no es adecuada para la clínica
↑ Insulina
desarrollo, la capacidad del metabolito para controlar el ROS FOXO1 GLUT4
Ácidos grasos
La hiperglucemia en animales diabéticos sugiere una eNOS translocación GSL3

existe la oportunidad para que las moléculas pequeñas imiten Gene

acciones de la insulina. 38 Antioxidantes transcripción

Endotelial La absorción de glucosa
Se ha informado que varios medicamentos potencian la insulina. PPAR / RXR
función y metabolismo

inició la fosforilación de tirosina del receptor de insulina agonistas, PGC-1α

subunidad β, o prevenir su desfosforilación de tirosina por

Figura 3: Vías de señalización de insulina intracelular que muestran algunos de los sitios potenciales para terapia
fosfatasas 39 En particular, las drogas dirigidas contra intervención 7,8
proteína tirosina fosfatasa 1B y más general Líneas punteadas = inhibición. Líneas continuas = activación. Algunos agentes enumerados en esta figura no se analizan en esta actualización
Los inhibidores de la fosfatasa, como las sales de vanadio, tienen y el lector se remite a las referencias 7 y 8. AKT = proteína quinasa B. AMPK = adenosina activada por monofosfato
proteína quinasa eNOS = óxido nítrico sintetasa endotelial. FOXO1 = proteína de caja forkhead O1A. GLUT = transportador de glucosa
animales hiperglucémicos tratados con éxito y mostrados
isoforma GRB = proteína de unión al receptor del factor de crecimiento. GSK3 = glucógeno sintasa quinasa 3. IKBKB = inhibidor kappa-B
eficacia en ensayos clínicos, pero ninguno ha demostrado suficientemente quinasa-β. IRS = sustrato receptor de insulina. JNK = c-jun quinasa N-terminal. MAPK = proteína quinasa activada por mitógeno.
selectivo o libre de efectos secundarios para pasar a la rutina MEK = proteína quinasa quinasa activada por mitógeno. mTOR = objetivo mamífero de rapamicina. PC-1 = glicoproteína-1.
PDK = proteína quinasa dependiente de fosfoinositida. PGC-1α = PPAR co-activator-1α (también conocido como PPARGC1A).
uso clínico 40,41
PI3K = fosfatidilinositol 3-quinasa. PIP 2 = fosfatidilinositol-3,4-bisfosfato. PIP 3 = fosfatidilinositol-3,4,5-
Varios intermedios dentro o activados por el post- trisfosfato PKC = proteína quinasa C. PPAR = receptor activado por proliferador de peroxisoma. PP2C = proteína fosfatasa
las vías de señalización de la insulina del receptor ejercen un efecto negativo2C. PTEN = homólogo de fosfatasa y tensina. PTP-1B = proteína tirosina fosfatasa-1B (también conocida como PTPN1).
RAF = una serina-treonina proteína quinasa. RAS = una guanosina trifosfatasa. ROS = especies reactivas de oxígeno. RXR = retinoide
retroalimentación por fosforilación de residuos de serina en el
Receptor X SHIP-2 = src homología-2-inositol fosfatasa (también conocida como INPPL1). SOCS3 = supresor de citoquinas
Subunidad β y proteínas IRS (p. ej., proteína quinasa C-theta señalización 3. SOS = SOS Factor de intercambio de nucleótidos de guanina Ras / Rac. STAT5B = transductor de señal y activador de
y el blanco mamífero de la rapamicina). Intenta transcripción 5B. TNFα = factor de necrosis tumoral α.

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revisión

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11/29/2019 Futuros medicamentos reductores de la glucosa para la diabetes tipo 2
eficacia a otros inhibidores de SGLT2 en clínica inicial
estudios. SGLT1 media la absorción de glucosa del
44
intestino delgado y contribuye a la reabsorción de
alrededor del 10% de glucosa filtrada por el riñón.
Propiedades farmacocinéticas de este inhibidor dual de SGLT
sugieren que puede diferir la absorción intestinal de glucosa
más distalmente sin causar malabsorción y poder
También aumenta el efecto glucosúrico. Sotagliflozin ahora está en
ensayos de fase 3. 45Inhibidores de SGLT que inhiben principalmente
SGLT1 están bajo investigación en la fase 1. 46
Tratamientos a base de adipocinas
Además de facilitar la pérdida de peso de forma centralizada
saciedad mediada y efectos termogénicos, la leptina ejerce
efectos periféricos directos para mejorar la acción de la insulina y
Suprimir el glucagón. Sin embargo, la reducción de glucosa
la eficacia de leptina y análogos de leptina fue nominal
durante los ensayos de fase 3 en pacientes obesos con tipo 2
diabetes, y los beneficios solo pueden ocurrir en individuos
quienes son severamente deficientes en leptina. 47
Concentraciones de otra hormona adipocito,
adiponectina, son típicamente bajos en pacientes con tipo 2
diabetes, especialmente en el sobrepeso, y la adiponectina es
se sabe que ejerce varios efectos potencialmente beneficiosos
incluyendo sensibilidad a la insulina mejorada, mejorada
función endotelial, y un efecto antiinflamatorio. 48,49
Agonistas de la adiponectina de molécula pequeña oralmente activos
Se ha demostrado que los receptores ADIPOR1 y ADIPOR2
mejorar el control glucémico y prolongar la vida útil en
animales diabéticos resistentes a la insulina, elevando las expectativas
para estudios clínicos 48,49
Los datos preliminares sugieren que otros tratamientos basados en
Las hormonas adipocitarias podrían aplicarse a la diabetes tipo 2.
Por ejemplo, la resistina reduce la sensibilidad a la insulina, aumenta
citoquinas proinflamatorias, y afecta negativamente vascular
función, mientras que la inmunoneutralización de resistina tiene
sensibilidad a la insulina mejorada en roedores. 50 Aumentado
concentraciones de la proteína de unión a retinol 4 (RBP4),
que transporta retinoides plasmáticos, se han detectado
temprano en el desarrollo de resistencia a la insulina, y
Las intervenciones que reducen la RBP4 han aumentado la insulina
sensibilidad en animales. 51
El factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) es un péptido
secretada por tejido adiposo, hígado y músculo, que
promueve la oxidación de ácidos grasos y la gluconeogénesis hepática
durante el hambre. Las concentraciones plasmáticas de FGF21 son
criado en obesidad y diabetes tipo 2, posiblemente debido a
FGF21 resistencia, y animal y humano preliminar
los estudios sugieren que la administración de análogos de FGF21
puede mejorar el perfil lipídico, reducir la resistencia a la insulina,
y ayudar a reducir la glucosa, en parte a través del aumento
producción de adiponectina. 52,53
Activador proliferador de peroxisomas selectivo
moduladores del receptor
El receptor activado por proliferador de peroxisoma nuclear
(PPAR) ofrece una selección de beneficios potencialmente beneficiosos
66 www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Publicado en línea el 22 de enero de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00462-3
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mecanismos de metformina y adiponectina, reduce la sangre Problemas de seguridad
glucosa al aumentar la captación periférica de glucosa y La seguridad es particularmente relevante pero difícil de evaluar
aumentando el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos. AMPERIO tratamientos para reducir la glucosa en vista de su largo plazo
es el principal activador celular de AMPK y análogos de uso en pacientes con comorbilidades. Riesgo cardiovascular
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
efectos terapéuticos pero los efectos secundarios que lo acompañan necesitan
ser minimizado PPARγ mejora la sensibilidad a la insulina,
control glucémico y varios marcadores de salud vascular
mientras reduce la inflamación, pero también aumenta el líquido
retención y riesgo de insuficiencia cardíaca, reduce el mineral óseo
densidad, y a menudo causa adipogénesis excesiva. PPARα 54
mejora el perfil lipídico, reduce la inflamación y
parece beneficiar las complicaciones microvasculares, pero podría
elevar la creatinina y el riesgo de miopatología
anormalidades, mientras que PPARδ contrarresta el aumento de peso
54
a través del aumento del gasto de energía termogénica, pero
La seguridad a largo plazo en el hombre no está establecida. agentes que 54
activar selectivamente PPARγ y PPARα (PPARα dual / γ
agonistas o glitazars) y agonistas triples PPAR que también
activar PPARδ (conocido como panPPARs) no ha sido
introducido para uso clínico de rutina debido a efectos secundarios. 54
Se dirige la atención a moduladores PPAR más selectivos.
(SPPARMs) diseñado para capturar los efectos deseados y
minimizar los efectos no deseados Por ejemplo, la adición de un
55
la no-tiazolidinediona SPPARM, INT131, mostró similar
eficacia de reducción de glucosa a pioglitazona pero con menos
edema y menos aumento de peso durante una fase 2A, 24 semanas
estudio aleatorizado doble ciego en pacientes con tipo 2
56
diabetes que recibe una sulfonilurea con o sin
metformina
Inhibidores de 11β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa 1
Inhibidores de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
(11βHSD1) reduce la producción de cortisol activo de
cortisona. Tal inhibidor, INCB13739, mejoró
57
sensibilidad a la insulina, redujo la HbA 0,6 % (6 mmol / mol),
1c en
mejoró el perfil lipídico y redujo el peso corporal
durante un doble ciego de fase 2 aleatorizado de 12 semanas
estudio controlado con placebo en metformina tratada tipo 2
58
sujetos con diabetes. Sin embargo, la eficacia lograda con
Los inhibidores de 11βHSD1 han sido bajos y aunque estos
los agentes deberían restringir teóricamente la producción de cortisol
dentro del hígado y el tejido adiposo, una reducción de
el cortisol circulante puede ocurrir y causar una compensación
aumento de la hormona corticotrópica adreno. 59
Agentes que afectan directamente la producción de glucosa.
o metabolismo
Se ha demostrado que muchos compuestos reducen la sangre.
glucosa en animales diabéticos mediante la supresión hepática
producción de glucosa, pero pocos han progresado en clínica
desarrollo. alto riesgo de hipoglucemia ha sido un
60 El
limitación como se observó con glucosa-6-fosfatasa
inhibidores, porque estos agentes inhiben el último paso en
60
gluconeogénesis y glucogenólisis. El riesgo de
la hipoglucemia podría reducirse con inhibidores de
fructosa-1,6 bisfosfatasa, que crean una compensación
aumento de la glucogenólisis, y algo de fase 2 clínica
Los estudios están en curso. 61
Activación de adenosina activada por monofosfato
proteína quinasa (AMPK), que es una de las células
revisión
73
6/10
11/29/2019
Los AMP se están explorando como posibles tratamientos.
Epigenética, genética y proteómica.
El enfoque epigenético lo muestran las sirtuinas, que son
nicotinamida-adenina-dinucleótido-dependiente deacety-
Futuros medicamentos reductores de la glucosa para la diabetes tipo 2
62 aumenta considerablemente en pacientes con diabetes tipo 2
y la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA)
requiere un metanálisis de todos los eventos cardiovasculares en
ensayos de fase 2 y 3 como parte de cualquier solicitud para un nuevo
tratamiento reductor de glucosa. La FDA también tiene
74,75

lases y ADP ribosiltransferasas que cambian gen solicitó o alentó una extensa post-comercialización
transcripción a través del silenciamiento de la cromatina. Varios estudios aleatorizados controlados de seguridad cardiovascular
los activadores de sirtuina de molécula pequeña han producido efectos con puntos finales compuestos que incluyen cardiovascular
similar a la restricción calórica crónica en modelos animales. muertes e infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular
Estos efectos incluyen biogénesis mitocondrial y (Tabla 2). Los estudios realizados hasta ahora con saxagliptina
termogénesis, disminución de glucosa y mejora (SAVOR-TIMI), alogliptina (EXAMEN),
76 sitagliptina 77

función vascular, lo que provocó investigaciones continuas (TECOS), y lixisenatida (ELIXA) han tranquilizadoramente
78 79

en aplicaciones potenciales para tratar la obesidad, diabetes y confirmado no compuesto cardiovascular adverso
enfermedad cardiovascular. 63,64 resultados y empagliflozina (EMPA-REG) 80 tiene
Los estudios genéticos y proteómicos continúan informando sobre informó una reducción significativa del 14% en su compuesto
Las causas multivariables y la patogénesis del tipo 2 resultado cardiovascular Durante estos estudios otros
80

diabetes e identificar objetivos de tratamiento específicos para unos pocos los problemas de seguridad estaban siendo monitoreados incluyendo agudos
pacientes, pero para la mayoría de los pacientes estos enfoques todavía pancreatitis, fracturas óseas, infecciones y cánceres,
para informar el diseño de nuevos medicamentos. 65-67 y no hay aumentos significativos en estos eventos adversos
han sido reportados hasta la fecha. Aunque las drogas futuras lo harán
Drogas antiobesidad idealmente dar resultados positivos a largo plazo
Los medicamentos aprobados para bajar de peso pueden ayudar a la glucemia.
ensayos de seguridad cardiovascular, los resultados variarán con el
control en pacientes con sobrepeso y obesidad con tipo 2 números de diferentes enfermedades cardiovasculares, la
diabetes. Estos productos incluyen el intestino establecido duración del estudio y otras variables a lo largo del
inhibidor de lipasa orlistat y varios saciedad recientemente aprobados diferentes poblaciones de estudio estudiadas Por lo tanto, la pregunta
fármacos inductores, en particular un agonista del receptor de GLP1 en dosissurge
altas si la fuerte inversión en grandes pos-
(liraglutida), un agonista del receptor de serotonina 5HT2c comercialización de estudios de resultados cardiovasculares para nuevos
(lorcaserin), una combinación de fentermina-topiramato, y medicamentos para la diabetes podrían ser esfuerzos comprometedores en
una combinación de bupropion-naltrexona. Potencial adicional
68–70 investigación innovadora
medicamentos para bajar de peso, principalmente basados en saciedad intestinal
hormonas, se encuentran en desarrollo temprano. 70
Fármaco comienzo Fecha de finalización Media onorte Primario
fecha mediana punto final
Insulinas duración
(años)
Avances en el tratamiento con insulina para pacientes con tipo 2
la diabetes está fuera del alcance de esta revisión y tiene EXAMINAR* Alogliptina 2009 2014 15 5380 MACE de 3 puntos

revisado recientemente 71 Desarrollos clave para el SAVOR- TIMI 53 * Saxagliptina 2010 2014 2·1 16 492 MACE de 3 puntos

El futuro inmediato incluye insulinas biosimilares, especialmente TECOS * Sitagliptina 2008 2015 2·8 14 671 MACE de 4 puntos

biosimilar glargina y lispro, y la introducción de ELIXA * Lixisenatida 2010 2015 ~4·0 6075 MACE de 4 puntos

formulaciones U200 – U500 más concentradas de las existentes EMPA-REG * Empagliflozina 2010 2015 3·1 7020 MACE de 3 puntos

insulinas Evaluación clínica de una acción rápida ultrarrápida LÍDER Liraglutida 2010 2016 ~5·0 9340 MACE de 3 puntos
formulación de insulina aspart y una acción prolongada LONA Canagliflozina 2009 2017 ~4·0 4407 MACE de 3 puntos

La formulación de lispro está avanzando en el desarrollo. Un EXCELENCIA Exenatida una vez 2010 2018 ~5·5 14 000 MACE de 3 puntos
la insulina inhalada (afrezza) ha recibido poco uso desde su semanal

lanzamiento en EE. UU. en 2015: una insulina en aerosol bucal es ahora CAROLINA Linagliptina 2010 2018 ~8·0 6000 MACE de 4 puntos

disponible en algunos países, e insulina de circuito cerrado CARMELINA Linagliptina 2013 2018 ~4·0 8300 MACE de 4 puntos

las bombas de glucagón y otros dispositivos artificiales de páncreas son DECLARE-TIMI 58 Dapagliflozina 2013 2019 ~6·0 17 150 MACE de 3 puntos

avanzando en el desarrollo. Suministro de insulina a través de REBOBINAR Dulaglutida 2011 2019 ~6·5 ~ 9600 MACE de 3 puntos

los parches cutáneos o las formulaciones de insulina oral continúan siendo AS Acarbosa 2009 Desconocido ~ 4 · 0 ~ 700 MACE de 3 puntos

desarrollado, y las llamadas insulinas inteligentes, que son

MACE = evento cardiovascular adverso mayor. MACE de 3 puntos = compuesto de muerte cardiovascular y no mortal
activado o liberado por vía subcutánea o circulante infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. MACE de 4 puntos = MACE de 3 puntos más hospitalización por otro cardiovascular especificado
depósitos o parches de piel en respuesta al aumento de glucosa evento (p. ej., angina e insuficiencia cardíaca). * Estudios para los que ya se han informado resultados.

concentraciones, están dando resultados alentadores en

Tabla 2: Estudios de seguridad cardiovascular aleatorizados posteriores a la comercialización de medicamentos para reducir la glucosa
estudios preclínicos 72

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https://translate.googleusercontent.com/translate_f 7/10
11/29/2019 Futuros medicamentos reductores de la glucosa para la diabetes tipo 2
Conclusión
El control glucémico es crucial para el manejo exitoso
de diabetes tipo 2, pero a pesar de la variedad de diferentes
medicamentos reductores de glucosa que actúan disponibles, invirtiendo el
proceso de enfermedad y restablecimiento de glucosa normal
la homeostasis rara vez es posible. La necesidad de múltiples
los tratamientos han dado lugar a muchas nuevas dosis fijas
combinaciones de agentes existentes y dosis fija adicional
Se prevén combinaciones. enfoques innovadores con
81
prueba preclínica de concepto incluye receptor de ácido graso
agonistas y otras intervenciones novedosas para promover las células β
función, péptidos de diseño quiméricos con pancreático,
saciedad y efectos termogénicos, pequeñas moléculas para
activar los receptores GLP1 y potenciar el receptor de insulina
Señalización de la subunidad β, agentes basados en adipocinas tales como
agonistas del receptor de adiponectina y activadores de AMPK.
Muchos compuestos han progresado en estudios clínicos.
y un análisis de ClinicalTrials.gov en febrero de 2014, ha
identificaron 180 ensayos registrados para medicamentos para tratar la diabetes
15 Ohishi T, Yoshida S. El potencial terapéutico de los agonistas de GPR119
y sus complicaciones Sin embargo, la mayoría de las drogas que
82
para la diabetes tipo 2 Opinión de expertos Investig Drugs 2012; 21: 321-28.
son avanzados en el desarrollo son diferentes formulaciones de
medicamentos existentes o nuevos miembros de clases existentes con
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intervenciones para abordar la etiopatogenia subyacente
Las lesiones de diabetes tipo 2 siguen siendo esquivas.
Contribuyentes
Todos los autores contribuyeron a todos los aspectos de este trabajo.
Declaración de intereses
AAT recibió subvenciones del Instituto Nacional de Investigación en Salud y
Novo Nordisk Research Foundation, honorarios personales de Novo Nordisk,
Lilly, BI y BMS, y subvenciones de Sanofi Excellence in Diabetes,
fuera de esta revisión. CJB recibió subvenciones y honorarios personales de
AZ / BMS, Sanofi y honorarios personales de BI / Lilly, J&J, MSD, Novo,
Elcelyx, Poxel, fuera de esta revisión. AHB recibió honorarios personales de
Merck Sharp & Dohme, Novartis, AstraZeneca, Janssen, Takeda, Sanofi,
Eli Lilly y Novo Nordisk, fuera de esta revisión.
Expresiones de gratitud
AAT cuenta con el apoyo del Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR)
en el Reino Unido. Las opiniones expresadas en esta publicación son las de
autores y no necesariamente los del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido, el
NIHR, o el Departamento de Salud.
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