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Complexo Principal

de Histocompatibilidade

(Major Histocompatibility Complex -MHC)


Especificidade

Linfócito T auxiliar Linfócito T citotóxico


APC – CÉLULA APRESENTADORA DE ANTÍGENO

Fagócitos Mononucleares
-Macrófagos
-Microglia
-Células endoteliais
-Células reticulares
-Células de Kupffer
-Macrófagos alveolares

Células Dendríticas – APC Profissional


-Células dendríticas interdigitais
-Células dendríticas foliculares
Reconhecimento de um complexo peptídeo-MHC pela célula T
Os genes MHC controlam a rejeição de enxertos

Década de 1940

George Snell e cols

Conclusão
O reconhecimento do
enxerto como próprio ou
estranho era um traço
hereditário.

Genes de Histocompatibilidade

H-2 (Cromossomo 17)


• O MHC foi descoberto como um amplo locus contendo genes altamente
polimórficos que determinavam o resultado dos transplantes de tecidos entre
indivíduos.

• Atualmente sabemos que a função fisiológica das moléculas do MHC é a


apresentação de peptídeos às células T.

• Existem 2 tipos diferentes de produtos do gene MHC:

- moléculas do MHC classe I apresentam peptídeos a diferentes


- moléculas do MHC de classe II subpopulações de células T:
- células T CD4 auxiliares
- CD8 citotóxicas

MHC de classe III


1960-1970
 Por que o MHC foi preservado evolutivamente se a sua única função era a
rejeição de enxertos ?

 Todas as respostas imunes a antígenos protéicos

 Genes da resposta imune (Ir) = MHC

Genes do MHC

Proteínas com diferentes habilidades de apresentar vários tipos de peptídeos.


Descoberta do HLA – Human Leuckocyte Antigens

 Indivíduos transfundidos, transplantados e multíparas

Anticorpos contra leucócitos


(aloantígenos)

HLA – A, -B e -C
DR, DQ e DP
Mapas esquemáticos dos loci dos MHC humanos e de camundongos

HLA – Human Leukocyte Antigens


 Propriedades dos genes do MHC

 genes mais polimórficos do genoma;


 co-dominantes.

 Propriedades das moléculas do MHC


 fenda extracelular de ligação a peptídeos seguida de domínios Ig-like;
 ancorada à membrana plasmática;
 resíduos polimórficos: próximos e na fenda de ligação;
 Ig-like: sítios de ligação para as moléculas CD4 e CD8.
Estrutura de uma molécula do MHC de classe I

 cadeia α (44-47 KD);


 β2 microglobulina (12 KD);
 peptídeos (8-11 aa).
Resíduos polimórficos da molécula do MHC de classe I
Overall structure of MHC class I molecules

MHC-encoded -chain of 43kDa

2 1 -chain anchored to the cell membrane

Peptide antigen in a groove formed


3 2m from a pair of -helicies on a floor
of anti-parallel  strands
2-microglobulin, 12kDa, non-MHC encoded,
non-transmembrane, non covalently bound to -
chain
3 domain & 2m have structural & amino acid
sequence homology with Ig C domains Ig GENE
SUPERFAMILY
MHC class I molecule structure
Peptide

-chain

2-micro-
globulin

Chains Structures
Estrutura de uma molécula do MHC de classe II

 cadeia α (32-34 KD);


 cadeia β (29-32 KD);
 peptídeos (30 aa).
Resíduos polimórficos da molécula do MHC de classe II
Overall structure of MHC class II molecules

MHC-encoded, -chain of 34kDa


and a -chain of 29kDa
 and  chains anchored to the cell membrane
1 1
No -2 microglobulin

Peptide antigen in a groove formed from a pair of


2 2 -helicies on a floor of anti-parallel  strands
2 & 2 domains have structural & amino acid
sequence homology with Ig C domains Ig GENE
SUPERFAMILY
MHC class II molecule structure
Peptide

-chain

-chain

Cleft is made of both


 and  chains
Características da interação peptídeo-molécula do MHC

 moléculas do MHC possuem ampla especificidade à ligação de peptídeos;

Tamanho do Fragmento
 Peptídeos têm características estruturais semelhantes
Resíduos de ligação

 Baixa afinidade e lenta dissociação;

 As moléculas do MHC exibem antígenos próprios e estranhos.


Peptídeo ligando-se a molécula do MHC
Cleft geometry

MHC class I

MHC class II

Peptide is held in the cleft by non-covalent forces


Mapa do MHC humano
Map of the Human MHC from the Human Genome Project

3,838,986 bp
224 genes
on chromosome 6

The MHC
sequencing
consortium
Nature 401, 1999

http://webace.sanger.ac.uk/cgi-bin/ace/pic/6ace?name=MHC&class=Map&click=400-1
Moléculas Não-Clássicas do MHC

 HLA-G, HLA-E e HLA-F: Moléculas classe I-like

 Tecidos placentários e fetais

 Regulação da resposta imune materna ( células NK e LT CD8)


EXPRESSÃO DAS MOLÉCULAS DE MHC
 MHC II: células dendríticas, linfócitos B e macrófagos
 MHC I: células nucleadas
Biossíntese
FUNÇÕES DAS MOLÉCULAS DO MHC
Ativação de linfócitos T
Reconhecimento de um complexo peptídeo-MHC pela célula T
Seleção Tímica
Seleção Tímica
APLICAÇÕES DO RECONHECIMENTO DO
POLIMORFISMO DO MHC
- Associações com doenças

- Estudos populacionais

- Seleção de doadores de órgãos sólidos e células


MHC e Doenças:
 Mimetismo Molecular (Espongilite anquilosante)

 Interação com Superantígenos

 Desequilíbrio de ligação com outros genes

 Apresentação de peptídeos indutores da doença (doenças reumáticas)


MHC e Transplantes:
Conclusões:

 Fundamental importância na apresentação de antígenos


(Seleção tímica – Resposta imune)

 Associação a doenças

 Estudos evolutivos

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