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MALÁRIA

Plasmodium spp.

A malária é a protozoose que mais mata no mundo.


Sinonímia: impaludismo, febre palustre, febre intermitente, febre terçã benigna, febre
terçã maligna, febre quartã
Popular: maleita, sezão, tremedeira, batedeira, febre;
A área endêmica mais importante da doença é a África. No Brasil, a malária é mais
incidente na região Norte.
O plasmódio parasita hemácias, que não apresentam peptídeos MHC. Isso faz com
que o parasita não seja reconhecido por linfócitos.

Classificação taxonômica do plasmódio:


Reino: Protozoa
Filo: Apicomplexa – com organela apical utilizada para invadir celulas do hospedeiro
Família: Plasmodiidae
Gênero: Plasmodium
Espécie: Plasmodium spp.

Somente quatro espécies parasitam o homem:


- Plasmodium falciparum – regiões tropicais da África, Ásia e América Latina
É a espécie mais letal, pois provoca malária cerebral.
- Plasmodium vivax – Em todo o mundo, zonas temperadas.
- Plasmoduim ovale – África
- Plasmodium malarie (P. brazilium) – Em todo o mundo

Transmissão
O vetor da malária é o mosquito do gênero Anopheles. A saliva do inseto tem
substâncias que causam imunossupressão local no hospedeiro, importante para
disseminação do parasita. O mosquito tem como características:
- Anofelinos são antropofílicos e endofílicos;
- Tem altas taxas de parasitismo;
- Hábitos crepusculares ou noturnos das fêmeas que picam, injetando
esporozoítos ou ingerindo gametócitos, que em 8 a 35 dias geram esporozoítos;
A maláraia ou paludismo
o 300-500 milhões de casos com 1,5 a 2,7 milhões de óbitos em todo o mundo (Snow
et al., Bull.World Health Organ, 77: 624-640, 1999)
o 1 em 5 crianças morrem de malária na África
o A malária mata uma criança a cada 30s na África
o Causa baixo peso no neonato, anemia, epilepsia e dificuldades de aprendizado
o Pode ser prevenida e tratada

Biologia do plasmódio
Habitat
- Depende da fase do ciclo em que se encontram.
- No homem: hemácias e hepatócitos.
- Nos mosquitos anofelinos: matriz peritrófica, epitélio médio, hemolinfa e glândulas
salivares.

Nutrição e Metabolismo
- Captam hemoglobina através do citóstoma e nutrientes do plasma.
- Forma pigmento residual, a hemozoína.
- Consome grande quantidade de glicose convertendo-a quase toda em lactato.

Ciclo evolutivo
1º estágio – no fígado
2º estágio – no sangue
3º estágio – no mosquito

O ciclo evolutivo do plasmódio envolve dois hospedeiros. Durante sua refeição, a


fêmea do mosquito Anopheles infectada inocula esporozoítos no hospedeiro humano.
Depois de 1h, os esporozoítos infectam hepatócitos e lá amadurecem e se tornam
esquizontes, que se rompem e liberam merozoítos. Os merozoítos, então, invadem
hemácias. Depois dessa replicação inicial no fígado (esquizogonia exo-eritrocítica), os
parasitas realizam multiplicação assexuada nos eritrócitos (esquizogonia eritrocítica) e
formam trofozoítos. Trofozoítos se tornam esquizontes, que se rompem liberando
merozoítos. Alguns parasitas se diferenciam em gametócitos (reprodução sexuada
eristrocítica). Os parasitas no sangue são os responsáveis pelas manifestações clínicas da
doença.
Os gametócitos masculino (microgametócito) e feminino (macrogametócito) são
ingeridos pelo mosquito Anopheles quando eles picam o homem. A multiplicação dos
parasitas no mosquito é chamada ciclo esporogônico. Quando no estômago do mosquito,
os microgametas formam flagelo e penetram nos macrogametas, formando zigotos. Os
zigotos se tornam móveis e alongados (oocinetos), invadem a parede intestinal do
mosquito, onde se desenvolvem em oocistos. Os oocistos crescem (multiplicação
esporogênica), se rompem e liberam esporozoítos, que migram para as glândulas
salivares do mosquito. A inoculação dos esporozoítos em um novo hospedeiro humano
perpetua o ciclo vital da malária. A primeira divisão dos esporozoítos é por meiose, as
demais, por mitose.

Formas do parasita
Trofozoíta jovem Trofozoíta maduro
Esquizonte Gametócito

Patologia
- Febre recorrente – produto de citocinas
pró-inflamatórias IL-1 and TNFα
A malária ou paludismo inicia como uma gripe 8-30 dias após a infecção. A febre
apresentada pode ser acompanhada ou não de dor de cabeça, dores musculares, fraqueza,
vômitos e diarréia (liberação de mediadores inflamatórios pode promover a peristalse).
Há ciclos de febre típicos, tremores, sudorese. A periodicidade dos ciclos depende da
espécie do parasita, coincidindo com a multiplicação do parasita e destruição das hemácias,
podendo levar à anemia.
Plasmodium falciparum – febre terçã maligna, 36-48h
Plasmodium vivax – febre terçã benigna, 48 h
Plasmoduim ovale – febre terçã benigna, 48 h
Plasmodium malarie (P. brazilium) – febre quartã, 72
- Anemia
- Glomerulonefrite
A resposta à malária é mediada por anticorpos (resposta humoral). Quando os
merozoítos saem da hemácia, há formação do complexo Ag-Ac, tornando essas moléculas
pesadas e elas se aderem ao epitélio glomerular. Lá, há exposição da cadeia pesada do
anticorpo, que ativa o sistema complemento. Há então a liberação de substâncias
citotóxicas que destroem as células saudáveis. Essa é uma doença auto-imune indireta.
- Malária cerebral
O Plasmodium falciparum induz a hemácia expressar uma molécula que promove
agregação de hemácias entre si e no endotélio, formando um “trombo”. Assim, pode
ocorrer obstrução do vaso, causando hipóxia e morte tecidual. A infecção pelo P.
falciparum pode causar morte do paciente não tratado.

Conseqüências clínicas
Infecção assintomática  febre (infecção sintomática)  malária severa  morte
Como há invasão de fígado, é comum hepatomegalia e esplenomegalia.

Eritrócitos parasitados por P. falciparum


O P. falciparum modifica a superfície dos eritrócitos parasitados, que passam a
apresentar nódulos. Ocorre a expressão de PfEM1, que é reconhecida por uma grande
variedade de receptores, inclusive de eritrócitos e endotélio durante o rolamento. Essa proteína
também pode se ligar a ICAM, condroitil sulfato, CD36 – adesão estável. A adesão protege o
parasita da destruição reservada para as células circulantes
Processo mediado pela proteína = P. falciparum erythrocyte surface (PfEMP1)
A formação de rosetas (agregados de hemácias e endotélio) é responsável pela
patogenia do P. falciparum.
O P. falciparum faz a hemácia expressar uma fosfatidilserina na camada externa da
membrana plasmática, mimetizando uma célula apoptótica. Essa fosfatidilserina é reconhecida
pelos macrófagos, que fagocitam a hemácia sem liberar fatores inflamatórios.

Malária severa
- Formação de rosetas
- Adesão de hemácias infectadas nos vasos sangüíneos
- Obstrução microvascular (↓sangue e O2 nos tecidos)
- glicólise anaeróbica nos tecidos Roseta
- Hipoglicemia
- Acidose metabólica
- Anemia severa (fagocitose de hemácias infectadas e não infectadas)
- malária cerebral

Complicações cerebrais (adesão ao cérebro – envolvimento de ICAM-1)


- Aumento de citocinas pró-inflamatórias
- TNFα está associado aos acessos febris
- NO – bloqueio das sinapses perda de conciência
- Imunossupressão
- INF-g
Como o Plasmodium sp. só infecta hemácias (células desprovidas de MHC) não
ocorre ativação de células T.

A gravidade da doença depende de vários fatores:


 Fatores do parasito:
• Espécie do parasita
• Resistência a drogas
• Velocidade de multiplicação
• Citoaderência
• Formação de rosetas
• Poliforfismo antigênico
• Variação antigênica
• Pigmento malárico

 Fatores do hospedeiro:
• Imunidade
• Genética
• Determinantes de grupos sangüineos
• Duffy
• Glicoforina A
• talassemia,
• Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase
• Genes que codificam TNF-a
• Idade
• Gravidez

 Fatores geográficos e sociais:


• Acesso ao tratamento
• Fatores econômicos e sociais
• Estabilidade política
• Intensidade da transmissão

Adesão dos esporozoítos aos hepatócitos


- Mosquitos injetam os esporozoítos no tecido subcutâneo ou diretamente na corrente
sangüínea.
- São levados diretamente ao fígado.
- O co-receptor nos esporozoítas que media a invasão = thrombospondin-related
adhesive protein (TRAP) ligam-se à heparina sulfato nos hepatócitos.
- Os esporozoítos passam por vários ciclos antes de romperem os hepatócitos e
liberarem milhares de merozoítos, que invadem as hemácias para dar início à doença.

Imunidade à malária
- Se desenvolve por exposições contínuas (seleção natural)
- Anticorpos contra os estágios sangüíneos (bom, mas pode gerar glomerulonefrite);
- Células citotóxicas contra o estágio hepático (hepatócitos apresentam MHC  ativa
células citotóxicas que, para destruírem o parasita, devem destruir o hepatócito)
- Aumenta com a idade

Diagnóstico
 Métodos simples de visualização ao microscópico
- esfregaço
- gota espessa
 PCR – detecção de anticorpo contra o parasita
 Imunofluorescência – detecção de hemácias infectadas
 ELISA – detecção de anticorpos
- IgM – fase aguda Permite diagnosticar em
- IgG – fase crônica qual fase a doença está!
 Não específicas:
- ↓ Hb,↓ hto, ↓ haptoglobina
- LDH, reticulocitose
- Trombocitopenia
- Proteinúria, hemoglobinúria, creatinina
- leve de transaminases

Tratamento
Produtos derivados de quinino, que atuam em várias formas infectantes. O quinino é
utilizado para o tratamento de indivíduos infectados e para prevenção.
Não há vacinas contra a malária!!

Prevenção
- Uso de repelentes e roupas de manga comprida
- Uso de redes tratadas com inseticida, principalmente durante a gravidez;
- Fumacê
- Terapia com combinação de drogas
- Uso de DDT!