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Ácido tranexâmico no tratamento da hemorragia no trauma T B E - C I T77


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Ácido tranexâmico no tratamento da hemorragia no trauma


Tranexamic acid for traumatic hemorrhage
LUIS DA LUZ1; AJITH SANKARANKUTTY, TCBC-SP2; EDWARD PASSOS,ACBC-AM1;SANDRO RIZOLI3; GUSTAVO P. FRAGA,TCBC-SP4 ;
BARTOLOMEU NASCIMENTO JR5

INTRODUÇÃO oclusivos e transfusão sanguínea entre pacientes


traumatizados com sangramento significante (CRASH-2):

A lém de ser diretamente responsável pela maioria das


mortes hospitalares precoces, o sangramento também
contribui para a mortalidade hospitalar tardia, causado pela
um estudo clínico multicêntrico, randomizado e controlado
com uso de placebo4.

falência múltipla de órgãos1. Pacientes de trauma com Justificativa


sangramento podem desenvolver uma distúrbio de coagu- Alguns pacientes traumatizados desenvolvem
lação característico e complexo, onde fatores etiológicos uma fibrinólise excessiva, que leva a um aumento no risco
múltiplos como diluição, consumo, acidose, hipotermia, de morte por sangramento. Drogas antifibrinolíticas previ-
deficiência na utilização do fibrinogênio e dissolução exa- nem a fibrinólise excessiva e reduzem a necessidade de
cerbada do coágulo (hiperfibrinólise) são responsáveis pelo transfusão sanguínea em cirurgia. Portanto, espera-se que
seu desenvolvimento2. o uso de ATX reduza a mortalidade em pacientes
A dissolução regulada do coágulo (fibrinólise) é uma traumatizados com sangramento.
resposta normal ao trauma e à cirurgia e tem o objetivo de
manter os vasos sanguíneos patentes, mas pode ser exacer- Pergunta
bada, em algumas situações, acarretando a hiperfibrinólise. O ácido tranexâmico (1g dose inicial, seguido de
O ácido tranexâmico (ATX),fármaco antifibrinolítico, é seme- 1g infundido ao longo de 8h.) reduz a mortalidade e a
lhante á lisina e interfere com a ligação do plasminogênio necessidade de transfusão sanguínea em trauma sem au-
com a fibrina, que é necessária para a ativação da plasmina. mentar as complicações tromboembólicas em pacientes
A quebra da fibrina pela ação da plasmina é a base da traumatizados sangrando ou possivelmente sangrando?
fibrinólise. As drogas antifibrinolíticas previnem a dissolução
do coágulo, levando à redução da perda sanguínea em cirur- Achados principais deste estudo
gia3. Em cirurgia eletiva, o ATX diminui em cerca de 30% a A morte por qualquer causa em pacientes hos-
necessidade de transfusão sanguínea, sem afetar a mortali- pitalizados (até 4 semanas após o trauma), foram signifi-
dade e nem aumentar as complicações pós-operatórias3. Em cativamente reduzidas (14,5% nos pacientes tratados com
trauma, o ATX recentemente foi associado com uma redu- ATX contra 16% no grupo placebo; risco relativo 0,91,
ção da taxa de mortalidade em um grande número de paci- 95% de intervalo de confiança: 0,85 - 0,97, p=0,0035).
entes traumatizados com sangramento4. A análise de subgrupos mostrou que o maior benefício
O grupo de participantes do TBE-CiTE conduziu acontece quando a droga é dada precocemente. As mor-
uma análise crítica da literatura atual e, baseado na dis- tes causadas por sangramento foram reduzidas (4,9%
cussão da mesma, gerou recomendações “baseadas em contra 5,7%). Todavia, não houve diferença estatística
evidência”, para o uso de ATX no tratamento dos doentes significativa na necessidade de transfusão sanguínea e
traumatizados com sangramento. complicações tromboembólicas (fatais e não fatais) entre
os grupos.

ESTUDO 1 Pontos fortes


Esse foi o maior estudo clínico randomizado con-
Colaboradores do Estudo Clínico CRASH-2. Efei- trolado-placebo em transfusão em traumatizados feito até
tos do ácido tranexâmico na mortalidade, eventos vasculares hoje, e incluiu 20.211 doentes de 40 países; estudo positi-

Reunião de Revista TBE-CiTE com a participação dos serviços: Programa de Trauma do Departamento de Cirurgia do Hospital Sunnybrook Health
Sciences Centre da Universidade de Toronto, Canadá; Disciplina de Cirurgia do Trauma da Unicamp, Campinas, SP.
1. Fellow do Hospital Sunnybrook Health Sciences Centre da Universidade de Toronto, Canadá; 2. Professor do Departamento de Cirurgia e
Anatomia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brasil; 3. Professor Associado de Cirurgia
Geral e Terapia Intensiva dos Departamentos de Cirurgia e Terapia Intensiva da Universidade de Toronto, Toronto, Canada; 4. Coordenador da
Disciplina de Cirurgia do Trauma do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas
(Unicamp), Campinas, SP, Brasil; 5. Professor Assistente de Cirurgia Geral do Departamento de Cirurgia da Universidade de Toronto, Toronto,
Canadá.

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vo: 95% power para detectar uma diferença de 2% em ESTUDO 2


mortalidade entre os grupos com um valor de p<0.05; o
estudo demonstrou que além de reduzir morte por qual- Colaboradores do Estudo Clinico CRASH-2: A
quer causa, o sangramento também foi reduzido, o que importância do Tratamento Precoce com Ácido Tranexâmico
sustenta a hipótese de que o ATX previne o sangramento em Pacientes Traumatizados com Sangramento: uma aná-
e melhora a sobrevida em trauma; o grande número de lise exploratória do estudo clínico randomizado controlado-
pacientes envolvidos resultou num estudo bastante balan- placebo CRASH-27.
ceado onde os fatores prognósticos são semelhantes nos
dois grupos (ATX e placebo); os critérios de inclusão sim- Justificativa
ples (pressão arterial sistólica < 90 mmHg, ou frequência Acredita-se que ao evitar a dissolução do coágu-
cardíaca > 110 batimentos por minuto e sangramento ati- lo, o ATX reduza o sangramento. Entretanto, apesar do
vo ou possível sangramento) e a diversidade de instituições ATX ter reduzido a mortalidade no estudo CRASH-2, ele
/ países fazem com que os resultados sejam facilmente não diminuiu o número de transfusões sanguíneas compa-
generalizaveis (aplicáveis em muitas e diversas situações); rado com o placebo. Ademais, o CRASH-2 não fez ne-
a droga (intervenção) é relativamente de baixo custo, se- nhum teste laboratorial para investigar se o ATX reduz a
gura e de fácil administração; o estudo mostrou que o ATX hiperfibrinólise. Por isso, o mesmo grupo de autores do
não aumentou as complicações tromboembólicas (segu- estudo CRASH-2 realizou uma análise exploratória “post-
rança); o estudo clinico CRASH-2 usou uma dose pequena hoc” para estudar o efeito do ATX na redução da mortali-
de ATX, 2 a 10 vezes menor que a dose usada em outras dade causada exclusivamente por sangramento.
situacoes onde foi implicada em casos de convulsão no
pós-operatório5. Pergunta
Baseado no tempo entre o trauma e a adminis-
Limitações tração da droga de intervenção (nos grupos pré-especifica-
Estudo com elevado número de pacientes origi- dos: de d” 1 h, 1- 3 h e > 3 h), o ATX (1g inicial, seguido
nários de poucos países - 75% deles eram de 6 países de 1g em 8 h.) altera a mortalidade causada por
(Índia 4.768, Colômbia 2.940, Egito 2.234, Nigéria 2.053, sangramento?
Geórgia 1.783 e Equador 1.198). Somente dois pacientes
do Canadá e nenhum do Brasil ou dos Estados Unidos par- Achados principais deste estudo
ticiparam do estudo. Os resultados, portanto, podem ter A mortalidade por sangramento é
sido influenciados pela performance de poucos ou mesmo significantemente reduzida com o uso do ATX; 4,9% no
de um único centro. O estudo não descreve os resultados grupo ATX contra 5,7% no grupo placebo (risco relativo
ou as características dos pacientes de acordo com o país 0,85; 95% intervalo de confiança: 0,76 – 0,96; p=0,0077).
de origem. O efeito do ATX varia com o intervalo entre o trauma e o
Não existe evidência nesse estudo de que a início do tratamento (p<0,0001): <1h mortalidade de 5,3%
redução na mortalidade causada pelo ATX foi devido no grupo ATX contra 7,7% no grupo placebo (p<0,0001);
a uma redução no sangramento (transfusão sanguí- entre 1 e 3h mortalidade de 4,8% no grupo ATX contra
nea foi similar nos dois grupos) ou redução da 6,1% no grupo placebo (p=0,03). Quando administrado
hiperfibrinólise (nenhum teste laboratorial de fibrinólise mais de 3 horas após o trauma, o ATX aumentou a morta-
foi realizado). Portanto, é possível que a redução na lidade causada por sangramento de 3,1% no grupo placebo
mortalidade seja consequência de outras proprieda- contra 4,4% no grupo ATX (p=0,004).
des dessa droga, como o efeito antiinflamatório devi-
do a redução da plasmina 6. Pontos fortes
Apesar das complicações tromboembólicas se- Os subgrupos foram especificados a priori no pro-
rem similares nos dois grupos, não é possível afirmar que a tocolo antes do início do estudo; a hipótese de que o ATX
ATX não aumenta esses riscos, especialmente consideran- reduziria as mortes precoces por sangramento também foi
do os intervalos de confiança (pouca precisão das estimati- especificada; o efeito do ATX de reduzir a mortalidade
vas nessas análises). Além do mais, falhas na documenta- após trauma foi demonstrado num dos maiores estudos
ção podem ter sido responsáveis pela baixa frequência clínicos feitos até hoje (20.211 pacientes traumatizados de
desses eventos. 40 países), o que permitiu que os subgrupos fossem gran-
Existe uma grande variabilidade na gravidade des e bem balanceados; os testes de interação entre os
dos pacientes envolvidos no estudo, resultante do crité- subgrupos mostrou que a possibilidade de que os resulta-
rio liberal de inclusão no estudo, o que torna difícil de- dos tenham sido por acaso é bastante improvável
terminar qual subgrupo ou subgrupos de pacientes real- (p<0,0001); as análises ajustadas mostraram que o efeito
mente se beneficiaram do tratamento com ATX. Ape- do subgrupo é independente dos fatores prognósticos basais
nas 50% dos pacientes do estudo receberam transfusão pré-especificados ou mesmo de outras interações não
sanguínea. significantes; o efeito do subgrupo é grande: <1h, risco

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relativo 0,68, 95% de intervalo de confiança 0,57 – 0,82; tes que receberam pelo menos uma unidade de sangue
entre 1 e 3h, risco relativo 0,79, 95% intervalo de confiança nas primeiras 24 horas de admissão tiveram uma redução
0,64 – 0,97; o efeito do ATX em reduzir a mortalidade por absoluta de 6,5% na mortalidade. Essa diferença não foi
sangramento nos subgrupos é consistente com a redução estatisticamente significativa quando a mortalidade foi ajus-
da mortalidade geral, o que reforça a hipótese de que essa tada para outros fatores prognósticos na análise de regres-
droga reduz o sangramento e a mortalidade em trauma. são logística. Quando o grupo de pacientes que receberam
transfusões maciças (mais que 10 unidades de sangue nas
Limitações primeiras 24 h.) foi estudado, mesmo a análise não ajusta-
Esse estudo tem as mesmas limitações que to- da mostrou que o ATX reduziu a mortalidade – reducao
dos os outros feitos “post-hoc” e avaliando subgrupos. A absoluta de 13,7% e redução relativa de 49%. Essa enor-
razão é que o estudo original foi planejado para responder me redução na mortalidade se manteve mesmo quando a
uma pergunta específica e portanto não tem poder para análise de regressão logística múltipla ajustou para outros
definitivamente responder perguntas secundárias. fatores prognósticos (relação as probabilidades 7.228; 3.016
As interações não foram consistentes em todos - 17.322; p<0.01).
os subgrupos, por exemplo o ATX pode aumentar o risco
de morte se administrado >3h após o trauma. Esse achado Pontos fortes
foi inesperado e não tem uma explicação clara. É um estudo retrospectivo, mas grande (896 pa-
Não é possível saber exatamente o tempo entre cientes consecutivos), que incluiu todos os traumatizados
o trauma e a administração da droga, ou mesmo se a morte em combate que receberam pelo menos uma unidade de
foi causada por sangramento. No entanto, num estudo clí- sangue. Diferente do CRASH-2, esse estudo avaliou só
nico tão grande, além de randomizado e controlado com pacientes com sangramento ativo, possivelmente o grupo
uso de placebo, acredita-se que as diferenças entre os gru- que mais pode se benefeciar do tratamento com ATX; o
pos e todas as variáveis estejam igualmente distribuídos estudo avaliou o efeito do ATX na mortalidade, mas tam-
nos grupos. bém na coagulopatia e transfusão sanguínea; os autores
se esforçaram para corrigir qualquer fator ou diferença entre
os grupos, usando uma análise estatística ajustada (regres-
ESTUDO 3 são logística múltipla), e incluindo todos os parâmetros que
na análise univariada tiveram pd”0,15; o estudo explorou
O Estudo da aplicação militar do ácido possíveis explicações biológicas para os resultados como
tranexâmico na reanimação no trauma (MATTERs) 8. aqueles que demonstraram um número menor de pacien-
tes com distúrbio de coagulação, quando tratados com ATX
Justificativa (no grupo geral e no subgrupo que recebeu várias transfu-
O estudo CRASH-2 demonstrou que a adminis- sões); o efeito do ATX pode ser maior ainda do que o
tração de ATX reduz a mortalidade em trauma. No entan- descrito já que os pacientes selecionados para receberem
to a população estudada era de civis que na maioria sofre- o ATX tinham piores fatores prognósticos, como ISS mais
ram trauma contuso. O escore de severidade da lesão (Injury elevado (25,2 contra 22,5, p<0,001), uma proporção mai-
Severity Score - ISS) não foi descrito mas presume-se que a or de pacientes em coma (escala de coma de Glasgow
maioria dos pacientes no CRASH-2 tinham um escore bai- d”8 na admissão: 63,3% contra 35,6%, p<0,001) e mais
xo. Apenas a metade dos pacientes recebeu transfusão pacientes em choque (pressão arterial sistólica <90 mmHg:
sanguínea e/ou foi operada. Dessa forma, os resultados do 22,8% contra 13,8%, p=0,003). Interessante notar que os
CRASH-2 não são inteiramente aplicáveis ao trauma mili- pacientes tratados com TXA receberam mais transfusão
tar, onde a maioria dos pacientes sofre trauma penetran- de glóbulos vermelhos, de plasma fresco congelado, de
te, tem um alto ISS e frequentemente são transfundidos e/ concentrado de plaquetas e de crioprecipitado do que o
ou operados. O MATTERS é um estudo feito em militares e grupo placebo.
avalia o efeito do ATX na necessidade de transfusões de
sangue, coagulopatia, complicações tromboembólicas e Limitações
mortalidade. O estudo só incluiu pacientes que foram Estudo retrospectivo realizado em uma única ins-
transfundidos pelo menos uma unidade de sangue. tituição;
Certamente houveram variações na prática du-
Pergunta rante o período do estudo (Janeiro de 2009 até Dezembro
Qual o efeito do ATX na coagulopatia e na de 2010). O protocolo de reanimação hemostática foi
mortalidade de pacientes com trauma de guerra (militar)? incluido tardiamente no estudo, enquanto o CRASH-2 (que
certamente influenciou esse estudo) foi publicado em Ju-
Resultados principais deste estudo nho de 2010. Apenas no final do período estudado o ATX
A administração de ATX a pacientes com trau- foi administrado como parte de um protocolo de transfu-
ma de guerra levou à redução da mortalidade. Os pacien- são. Durante a fase sem protocolo as indicações e doses

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usadas eram determinadas pelo médico tratando o paci- Recomendações da TBE-CiTE sobre o uso de ácido
ente, o que torna difícil interpretar os resultados. Além do tranexâmico no tratamento da hemorragia no trauma:
mais o protocolo leva a outras co-intervenções, e o tempo 1. Deve ser usado rotineiramente nos paci-
para iniciar a administração da droga pode ter influencia- entes traumatizados com evidência de sangramento;
do os resultados do estudo. Nenhuma análise de sensibili- 2. Deve fazer parte dos protocolos de trans-
dade para o efeito do tempo entre o trauma e a adminis- fusão de sangue em traumatizados;
tração da droga foi conduzida; 3. Deve ser administrado apenas nas 3 pri-
O grupo do ATX recebeu mais transfusões de meiras horas após o trauma;
glóbulos vermelhos, de plasma fresco congelado, de con- 4. Administar 1g endovenoso (bolus em 10
centrado de plaquetas e de criopreceptado do que o grupo minutos), seguido pela infusão de 1g ao longo de 8 horas.
placebo;
Aproximadamente a metade dos pacientes in-
cluídos no estudo não teve os resultados dos testes REFERÊNCIAS
laboratoriais de coagulação disponíveis para a análise;
No grupo do ATX, 9,9% dos pacientes foram 1. Sauaia A, Moore FA, Moore EE, Moser KS, Brennan R, Read RA,
perdidos e não foram seguidos como esperado, enquanto et al. Epidemiology of trauma deaths: a reassessment. J Trauma.
1995;38(2):185-93.
todos pacientes no grupo placebo foram seguidos até o 2. Hess JR, Brohi K, Dutton RP, Hauser CJ, Holcomb JB, Kluger Y, et
final; al. The coagulopathy of trauma: a review of mechanisms. J Trau-
As complicações tromboembólicas foram ma. 2008;65(4):748-54.
identificadas apenas nos códigos usados para cobrança e, 3. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ, O’Connell D, Stokes BJ, McClelland
B, et al. Antifibrinolytic use for minimizing perioperative allogeneic
provavelmente, muitas não foram corretamente blood transfusion. Cochrane Database Syst Rev. 2007;4:CD001886.
diagnosticadas. 4. CRASH-2 trial collaborators. Effects of tranexamic acid on death,
vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients
with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomized, placebo-
controlled trial. Lancet. 2010;376(9734):23-32.
CONCLUSÃO TBE-CITE 5. Martin K, Wiesner G, Breuer T, Lange R, Tassani P. The risks of
aprotinin and tranexamic acid in cardiac surgery: a one-year follow-
As conclusões são baseadas nas três publicações up of 1188 consecutive patients. Anesth Analg. 2008;107(6):1783-
90.
discutidas acima e uma revisão sistemática que não foi
6. Syrovets T, Simmet T. Novel aspects and new roles for the serine
discutida na reunião de telemedicina9: protease plasmin. Cell Mol Life Sci. 2004;61(7-8):873-85.
O CRASH-2, estudo clínico multicêntrico, 7. CRASH-2 collaborators. The importance of early treatment with
randomizado e controlado com uso de placebo, incluindo tranexamic acid in bleeding trauma patients: an exploratory analysis
of the CRASH-2 randomised controlled trial. Lancet.
mais de 20 mil pacientes4; A análise de subgrupos do
2011;377(9771):1096-101, 1101.e1-2.
CRASH-27; O MATTERs8, estudo retrospectivo em pacien- 8. Morrison JJ, Dubose JJ, Rasmussen TE, Midwinter MJ. Military
tes de guerra incluindo 896 pacientes; Uma revisão siste- application of tranexamic acid in trauma emergency resuscitation
mática da literatura (Cochrane) publicada em 2011 sobre (MATTERs) study. Arch Surg. In Press 2011.
9. Roberts I, Shakur H, Ker K, Coats T, CRASH-2 trial collaborators.
o uso de antifibrinolíticos para o tratamento de doentes
Antifibrinolytic therapy for acute traumatic injury. Cochrane
traumatizados com sangramento9. Database Syst Rev. 2011;1:CD004896.
Estas quatro publicações estudaram um total de
mais de 30.000 pacientes e todas sugerem que o ATX di- Declaração: As recomendações e conclusões deste artigo represen-
tam a opinão dos participantes da reunião de revista TBE-CiTE e não
minui a mortalidade de pacientes traumatizados, tanto ci-
necessariamente a opinião das instituições a que eles pertencem.
vis como militares, sem aumentar o risco de complicacoes.
Os dois estudos do CRASH-2 sugerem que a droga deve Recebido em 18/01/2012
ser usada em doses baixas e rotineiramente no tratamento Aceito para publicação em 02/02/2012
Conflito de interesse: nenhum
de doentes traumatizados que estão sangrando, mas ape-
Fonte de financiamento: nenhuma
nas nas primeiras 3 horas após o trauma.
O ATX possivelmente tem um papel no trata- Como citar este artigo:
mento do sangramento de outras causas não traumáticas, Luz L, Sankarankutty A, Passos E, Rizoli S, Fraga GP, Nascimento Jr B,
Ácido tranexâmico no tratamento da hemorragia no trauma. Rev Col
como hemorragia pós-parto. No entanto, até que estudos
Bras Cir. [periódico na Internet] 2012; 39(1). Disponível em URL: http:/
de melhor qualidade sejam publicados nenhuma recomen- /www.scielo.br/rcbc
dação para o seu uso rotineiro pode ser feita nessas situa-
ções. Endereço para correspondência:
Bartolomeu Nascimento Jr
E-mail: barto.nascimento@sunnybrook.ca

Rev. Col. Bras. Cir. 2012; 39(1): 077-080