Foro de Avance Síndrome de Brugada y La Hipótesis de Antzelevitch

Consideraciones desde un enfoque matemático sobre el
Sı́ndrome de Brugada y la Hipótesis de Antzelevitch
Selene Anahı́ Salazar Villalba

Moisés Soto Bajo
Beatriz Bonilla Capilla
Benemérita Universidad Autónoma de Puebla,

Facultad de Ciencias Fı́sico Matemáticas
23 de noviembre de 2018
Anahı́ Salazar, Moisés Soto & Beatriz Bonilla (BUAP) 23 de noviembre de 2018 1/2
Objetivo
En este trabajo se usarán algunos modelos iónicos, para estudiar desde el

punto de vista de la modelización matemática y computacional la patologı́a
conocida como Sı́ndrome de Brugada y las hipótesis formuladas desde la
medicina sobre sus causas, atendiendo especı́ficamente a la Hipótesis de
Antzelevitch.
Electrofisiologı́a del corazón. Se muestran los diferentes potenciales de acción de cada una de las
células especializadas en el corazón.
Mathematical modeling and spectral simulation of genetic diseases in the human

heart, A. Bueno.
Potencial de acción
Secuencia de potenciales de acción de una célula ventricular de un conejillo de indias.
Mathematical modeling and spectral simulation of genetic diseases in the human

heart, A. Bueno.
Patrones electrocardiograficos de Brugada
Patrones tipo 1 y tipo 2 del Sı́ndrome de Brugada.
Sı́ndrome de Brugada, B. Begoña, J. Brugada, R. Brugada, P. Brugada.

Hipótesis de Antzelevitch
La hipótesis de Antzelevitch postula que el sı́ndrome de Brugada se debe a

un desequilibrio en las corrientes de entrada (corrientes de sodio y calcio) y
de salida (corrientes de Ito de potasio) al final de la fase 1, generándose un
predominio en la corriente de Ito y una pérdida del domo de la fase 2.
El transtorno más observado es una mutación en el gen SCN5A, que codifica
al canal de sodio, lo que ocasiona una disminución en la corriente de sodio.
Sı́ndrome de Brugada. Desde la genética hasta el tratamiento, G. M. Fava.

Modelo de Rogers-McCulloch
El modelo de Rogers-McCulloch está dado por las siguientes ecuaciones:

du c1
= 2 (u − urest )(u − uth )(upeak − u)
dt uamp
c2
− (u − urest )w + Iapp ,
uamp
dw
=b(u − urest − c3 w ),
dt
donde:
urest es el potencial de reposo.
upeak es el potencial pico.
uamp = upeak − urest es la amplitud del potencial de acción.
uth = urest + auamp es el potencial umbral.
Parámetros: vpeak , a, b, c1 , c2 y c3 .
Computing the electrical activity in the heart, J. Sundnes.

Modelo de Bernus
Modelo de Bernus
Solución del modelo de Rogers-McCulloch
Solución del modelo de Rogers-McCulloch con los parámetros usados en

Computing the electrical activity in the heart, J. Sundnes.
Anahı́ Salazar, Moisés Soto & Beatriz Bonilla (BUAP) 23 de noviembre de 2018 10 / 2
Solución de Bernus
Solución del modelo de Bernus para una célula en el endocardio.
A computationally efficient electrophysiological model of human ventricular cells, O.

Bernus
Pregunta
¿Qué juego de parámetros debemos utilizar en el modelo de Rogers-McCulloch

para que su solución se parezca a una solución de Bernus?
Casos de interés
Soluciones del modelo de Bernus para una célula ventricular en el endocardio,

epicardio y tracto de salida, en un corazón sano y con Brugada.
Variaciones de los parámetros del modelo de
Rogers-McCulloch
Rogers-McCulloch
Rogers-McCulloch
Parámetros del modelo de Rogers-McCulloch
Fijamos T > 0, vrest y u0 = (v0 , w0 ) ∈ (0, ∞)2 . Definimos al conjunto
Ω = {p = (p1 , ..., p6 ) ∈ R6 : 0 ≤ pi ≤ ωi , para 1 ≤ i ≤ 6},
donde ωi es constante para i = 1, · · · , 6, y denotamos

vp
up = : [0, T ] → R2 ,
wp
a la solución del modelo de Rogers-McCulloch con parámetros p ∈ Ω y dato

inicial u0 . Escribimos

v (t, p)
up = u(t, p) .
w (t, p)
Solución del modelo de Bernus
Para cada caso (células en el endocardio, epicardio o tracto de salida; situa-

ción normal o anómala), denotamos
vB : [0, T ] → R,
al potencial transmembranal proveniente del modelo de Bernus, sin fuente

externa y dato inicial que active el potencial de acción.
Planteamiento del problema de calibración
Sean (ω1 , · · · , ω6 ) ∈ (0, ∞) y vB ∈ L1 ([0, T ]) . Se busca p∗ ∈ Ω tal que
kvp∗ − vB kL1 ([0,T ]) ≤ kvp − vB kL1 ([0,T ]) , para todo p ∈ Ω.

Es decir,
mı́n kvp − vB kL1 ([0,T ]) ,
sujeto a up = (vp , wp ), solución del modelo de Rogers-McCulloch con
parámetros p ∈ Ω.
Consideramos el funcional
J : L1 ([0, T ]) → R
v 7→kv − vB k2L1 ([0,T ]) .
El problema anterior se puede reescribir como
mı́n J(vp )
sujeto a up = (vp , wp ) solución del modelo de Rogers-McCulloch con paráme-

tros p ∈ Ω.
Referencias I
[1] C. Antzelevitch. (2005) Role of transmural dispersion of repolarization

in the genesis of drug-induced torsades de pointes. Heart Rhythm, vol. 2,
no. 11, pp. S9–S15.
[2] C. Antzelevitch, P. Brugada, and J. Brugada, Eds. (2005). The
Brugada syndrome: from bench to bedside. Malden, Mass: Blackwell Futura.
[3] L. Evans. (1998). Partial Differential Equations. Graduate Studies in
Mathematics, American Mathematical Society, Providence, Rhode Island.
[4] R. FitzHugh. (1961). Impulses and physiological states in theoretical
models of nerve membrane. Biophysical J. 1:445–466.
[5] A. C. Guyton, J. E. Hall. (2011). Tratado de Fisiologı́a Médica.
Décimo segunda Edición. Ed. Elsevier.
[6] T. Myint-U, L. Debnath. (2006) Linear Partial Differential Equations
for Scientists and Engineers. 4th ed. Boston, MA: Birkhäuser.
Referencias II
[7] J. Nagumo, S. Arimoto, S. Yoshizawa. (1962). An active pulse

transmission line simulating nerve axon. Proc. IRE. 50:2061–2070.
[8] L. Perko. (2001). Differential Equations and Dynamical Systems.
Springer-Verlag, Third Edition.
[9] P. G. Postema et al. (2010). Local Depolarization Abnormalities Are
the Dominant Pathophysiologic Mechanism for Type 1 Electrocardiogram in
Brugada Syndrome. Journal of the American College of Cardiology, vol. 55,
no. 8, pp. 789–797.
[10] C. Rocşoreanu, A. Georgescu, and N. Giurgiţeanu. (2000) The
FitzHugh-Nagumo Model vol. 10. Dordrecht: Springer Netherlands.
[11] J. M. Rogers, A. D. McCulloch. (1994). A collocation–Galerkin finite
element model of cardiac action potential propagation. IEEE Trans. Biomed.
Eng. 1994 Aug;41(8):743-57.
Referencias III
[12] J. Sundnes, Ed. (2006). Computing the electrical activity in the heart.
Berlin; New York: Springer.
[13] A. Bueno (2007). Mathematical modeling and spectral simulation of
genetic diseases in the human heart. Departamento de Matemáticas,
Universidad de Castilla-La Mancha, Ciudad Real.
[14] G. M. Fava (2014). Sı́ndrome de Brugada. Desde la genética hasta el
tratamiento. PROSAC - Módulo 11 - Fascı́culo No. 1.
p0 A vi , wi B φi , ψi , χi , ηi C

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Consideraciones desde un enfoque matemático sobre el

Sı́ndrome de Brugada y la Hipótesis de Antzelevitch

Selene Anahı́ Salazar Villalba

Benemérita Universidad Autónoma de Puebla,

En este trabajo se usarán algunos modelos iónicos, para estudiar desde el

Mathematical modeling and spectral simulation of genetic diseases in the human

Secuencia de potenciales de acción de una célula ventricular de un conejillo de indias.

Mathematical modeling and spectral simulation of genetic diseases in the human

Patrones tipo 1 y tipo 2 del Sı́ndrome de Brugada.

Sı́ndrome de Brugada, B. Begoña, J. Brugada, R. Brugada, P. Brugada.

La hipótesis de Antzelevitch postula que el sı́ndrome de Brugada se debe a

Sı́ndrome de Brugada. Desde la genética hasta el tratamiento, G. M. Fava.

El modelo de Rogers-McCulloch está dado por las siguientes ecuaciones:

Computing the electrical activity in the heart, J. Sundnes.

Solución del modelo de Rogers-McCulloch con los parámetros usados en

Solución del modelo de Bernus para una célula en el endocardio.

A computationally efficient electrophysiological model of human ventricular cells, O.

¿Qué juego de parámetros debemos utilizar en el modelo de Rogers-McCulloch

Soluciones del modelo de Bernus para una célula ventricular en el endocardio,

Fijamos T > 0, vrest y u0 = (v0 , w0 ) ∈ (0, ∞)2 . Definimos al conjunto

Ω = {p = (p1 , ..., p6 ) ∈ R6 : 0 ≤ pi ≤ ωi , para 1 ≤ i ≤ 6},

donde ωi es constante para i = 1, · · · , 6, y denotamos

a la solución del modelo de Rogers-McCulloch con parámetros p ∈ Ω y dato

Para cada caso (células en el endocardio, epicardio o tracto de salida; situa-

al potencial transmembranal proveniente del modelo de Bernus, sin fuente

Sean (ω1 , · · · , ω6 ) ∈ (0, ∞) y vB ∈ L1 ([0, T ]) . Se busca p∗ ∈ Ω tal que

kvp∗ − vB kL1 ([0,T ]) ≤ kvp − vB kL1 ([0,T ]) , para todo p ∈ Ω.

El problema anterior se puede reescribir como

sujeto a up = (vp , wp ) solución del modelo de Rogers-McCulloch con paráme-

[1] C. Antzelevitch. (2005) Role of transmural dispersion of repolarization

[7] J. Nagumo, S. Arimoto, S. Yoshizawa. (1962). An active pulse

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