1 La nueva definición de sepsis: limitaciones y

Contribución a la investigación y diagnóstico de la sepsis.

Propósito de la revisión
Basado en datos clínicos, epidemiológicos y fisiopatológicos recientes, un tercer
consenso internacional
conferencia se llevó a cabo para definir nuevos criterios de sepsis en febrero de
2016. Esta revisión presenta los
diferentes elementos de esta nueva definición, sus limitaciones y su contribución
a la investigación y diagnóstico de
Sepsis, en comparación con las definiciones anteriores.
Hallazgos recientes
La incidencia, el manejo y el conocimiento fisiopatológico de la sepsis han
mejorado en los últimos 20 años.
Sin embargo, la sepsis aún evoluciona a un desenlace mortal, en un caso de
cinco, sin una terapia reciente o específica nueva
mostrando su eficacia en el pronóstico del paciente. Estos hallazgos han llevado
al desarrollo de una nueva definición.
Resumen
La nueva definición de sepsis incorpora criterios clínicos y biológicos relevantes,
como la puntuación SOFA o el suero.
Niveles de lactato. Ya no tiene en cuenta los elementos del síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica, que
Presentar una falta de especificidad. También simplifica las diferentes etapas de
gravedad al eliminar el término de "severo"
sepsis 'y definiendo el shock séptico como un subconjunto de sepsis. Esta
definición, avalada por tan solo dos
Las sociedades de cuidados intensivos tienen algunas limitaciones y, por lo tanto,
merecen una validación prospectiva en diferentes niveles.
Palabras clave
definición, sepsis, shock séptico, puntuación SOFA

INTRODUCCIÓN
Diagnóstico, características demográficas y definiciones de
La sepsis ha mejorado en los últimos 20 años. los
diferentes definiciones de sepsis se han basado en
reconocimiento clínico de sepsis en la sala y tener
Evolucionó durante las últimas décadas. Estas definiciones
han demostrado eficiencia clínica y han sido
Esencial para el desarrollo de la investigación. sin embargo, el
manejo de pacientes sépticos que van desde estrictos
El control glucémico a las inyecciones de corticosteroides son
hoy en día debatido o desechado [1-3] y no sepsis
Se ha demostrado que la terapia específica mejora la
pronóstico de este síndrome [4]. En esta reseña nos
Reportar las principales características y límites de
Definiciones previas de sepsis y las discutiremos.
Las aportaciones de los ítems de la nueva definición.
Publicado en febrero de 2016 y cómo esta definición
Puede influir en nuestra práctica clínica [5 &].

TEXTO DE REVISIÓN
Definiciones iniciales de sepsis.
El término sepsis proviene del griego antiguo.
[6]. Primeras descripciones de sepsis se encuentran en egipcio Papiro ya en 1600
aC, incluso antes del descubrimiento.
de microorganismos e inmunológicos.
Respuestas que conducen a un mal resultado. Se necesitaron 2
milenios antes de la compleja interacción entre
Los patógenos responsables de la sepsis y la
Respuesta inmune-inflamatoria del organismo.
Se resaltó permitiendo la comprensión de
Alteraciones fisiopatológicas y biológicas.
durante la sepsis.
La definición de sepsis comenzó con el primer consenso.
y conferencia internacional. La primera tomo
lugar en 1992 [7] y trató de homogeneizar y
Para simplificar el concepto de sepsis. Asoció signos
de infección y de respuesta inflamatoria sistémica
síndrome (SIRS). Este SIRS puede verse siguiendo una Amplia variedad de
insultos e incluye, pero no es
Limitado a, dos o más de los siguientes
manifestaciones: una temperatura corporal superior a
388C o menos de 368C; una frecuencia cardíaca mayor que
90 latidos por minuto; taquipnea, manifestada por una
Frecuencia respiratoria superior a 20 respiraciones por minuto,
o hiperventilación, según lo indicado por una PCO2 arterial
de menos de 32mmHg; Y una alteración en el blanco.
recuento de células sanguíneas, como un recuento mayor que
12 000 / mm3, o menos de 4000 / mm3, o la presencia
de más del 10% de neutrófilos inmaduros [7]. En
esta primera definición también se indica que la sepsis puede
ser secundario a múltiples causas infecciosas (bacterias,
hongos, virus, parásitos) y que la septicemia no es un
Condición necesaria para definir la sepsis.
Además, diferentes etapas de severidad han sido
descrito: 'sepsis grave' definida como sepsis asociada
Con disfunción orgánica, hipoperfusión o hipotensión.
y "shock séptico" definido por hipotensión persistente
A pesar de la adecuada resucitación con líquidos, en el
Ausencia de cualquier otra causa de hipotensión [7]. Esta
La primera definición tuvo el mérito de estandarizar
Protocolos de investigación relativos a la sepsis y permitido.
La clasificación de los pacientes para los ensayos.
En 2001, se validó una segunda conferencia de consenso.
La mayoría de los conceptos anteriores pero llamaron la atención.
al hecho de que la respuesta inflamatoria sistémica
No es específica de la sepsis y puede verse en muchos
enfermedades como traumatismo o pancreatitis, por ejemplo
[8]. A pesar de reconocer las limitaciones de estos
Definiciones, no se propuso una nueva definición. Dos
otras 'Directrices de la Campaña de Sobrevivencia a la Sepsis' (2008
y 2012) no cambió esta definición [9,10].
También hay una superposición con el uso del término "Sepsis grave" y "shock
séptico". Esta superposición hace
El análisis de los diferentes ensayos sobre sepsis.
confuso. Sin embargo, aunque hay una obvia
utilidad de estas definiciones en la práctica clínica para
Identificar a los pacientes con riesgo de resultados adversos.
y para orientar la gestión, su utilidad en el
El campo de la investigación clínica se mantuvo cuestionable.
Datos recientes sobre la epidemiología de la sepsis.
Hoy en día, la incidencia de sepsis se evalúa a 437.
casos por 100 000 en la población estadounidense. Admisiones
para la sepsis incluso han aumentado y superado los
para el síndrome coronario agudo o accidente cerebrovascular [11 &]. Eso
resulta en 750 000 muertes cada año y es responsable
por casi $ 20 mil millones en asistencia médica anual
costes, que representan el 5,2% de los costes asociados a
hospitalizaciones [12]. Sin embargo, aunque la incidencia
de sepsis severa sigue aumentando,
La mortalidad ha disminuido del 22,2 al 17,3% en un
Estudio epidemiológico realizado en USA entre
2008 y 2012. El resultado mejorado parece ser
Relacionados con mejoras en cuidados intensivos y paquetes.
para la gestión con la campaña Sobrevivir a la sepsis
y debido al reconocimiento temprano de la sepsis,
Basado en claras definiciones clínicas y biológicas.
de la sepsis [13].
En 2006, un estudio europeo demostró que la
definición de SIRS citada anteriormente tiene una sensibilidad de
casi el 100%, pero una especificidad del 18% en el caso de
Infección grave [14]. Más recientemente, un prospectivo
estudio observacional holandés mostró que el tiempo
El puntaje de SIRS altera significativamente la medida
incidencia de sepsis y, por el contrario, el 17% de
Los pacientes de la UCI no tenían criterios de SIRS [15]. Un segundo
Un estudio de Nueva Zelanda mostró que los criterios de SIRS son
desaparecidos en uno de cada ocho pacientes con infección grave
y que esta falta de positividad estaba asociada.
con mayor morbilidad y mortalidad hospitalaria [16 &].
Así, el hecho de que algunos pacientes sean claramente sépticos.
(con o sin insuficiencia orgánica) sin SIRS
Criterios y, por el contrario, otros presentan criterios SIRS.
sin sepsis ha planteado cuestiones relativas a la
Utilidad de SIRS en el diagnóstico de sepsis. los
definición de sepsis basada en dos o más criterios de
SIRS no refleja la gravedad de la sepsis. En efecto,
La mortalidad aumentó linealmente con cada SIRS adicional.
criterio (odds ratio para cada criterio adicional)
a 1.13) sin ningún aumento transitorio en el riesgo a una
umbral de dos criterios SIRS [16 &].
Además, en la literatura, los términos de "severidad
la sepsis y la sepsis a veces se usan indistintamente
Describir un síndrome de infección complicado.
Por disfunción orgánica aguda [17]. Esto puede
explicar las variaciones en la incidencia de sepsis en
diferentes estudios Finalmente, en los últimos 20 años.
Con una mejor comprensión de la fisiopatología.
de la sepsis, tercera conferencia internacional de consenso.
Presentó una nueva definición de sepsis y séptica.
choque, que podría ser adoptado en todo el mundo para
Uso clínico y de investigación.
Nueva definición de sepsis / Sepsis-3
La conferencia de consenso internacional [5 &] fue
Realizado por un grupo de trabajo de 19 cuidados críticos, infecciosos.
Especialistas en enfermedades, quirúrgicos y pulmonares.
Entre enero de 2014 y enero de 2016 y menores.
La égida de la Sociedad Europea de Cuidados Intensivos.
Medicina y la Sociedad de Medicina de Cuidados Críticos.
Su objetivo era mejorar la capacidad de los clínicos.
para distinguir los pacientes sépticos de aquellos con
Infección no complicada al confiar en la insuficiencia orgánica.
eso es predictivo de mayor mortalidad.
Para definir estos criterios, se basaron, retrospectivamente,
en los datos del registro de salud electrónico de 1.3
Millones de encuentros a 12 comunitarios y académicos.
hospitales dentro de la universidad de Pittsburgh
Centro de salud del sistema médico en el que 148 907.
Los pacientes eran sospechosos de infección, definidos por
Fluidos corporales muestreados para cultivo y antibióticos.
administración. La validez predictiva de los diferentes.
criterios incluidos en la nueva definición era
evaluado utilizando la mortalidad hospitalaria, la mortalidad global,
Duración de la estancia en la UCI, o todas estas características en este
Población estadounidense sospechosa de infección.
En resumen, aquí están las conclusiones de este
Tercera conferencia de consenso para la nueva definición de
sepsis y shock séptico:
La sepsis se define como una disfunción orgánica que amenaza la vida.
causado por una respuesta del huésped desregulada
infección.
La disfunción del órgano se puede identificar como unacambio agudo en la
puntuación SOFA total al menos dos puntos
Como consecuencia de la infección. La línea de base SOFA
Se puede asumir que la puntuación es cero en pacientes que no
Se sabe que tiene disfunción orgánica preexistente. UNA
Puntuación SOFA al menos dos refleja una mortalidad general
Riesgo de aproximadamente el 10% en un hospital general.
Población con sospecha de infección. Incluso pacientes
La presentación con disfunción modesta puede deteriorarse.
Además, destacando la gravedad de esta condición.
y la necesidad de una pronta y adecuada
Intervención, si no ya se está instituyendo.
Los pacientes con sospecha de infección que pueden
tener un ICUstay prolongado o morir en el hospital puede
ser rápidamente identificado al lado de la cama con SOFA rápido
puntuación (qSOFA), es decir, estado interno de la alteración, SBO
100 mmHg o menos, o frecuencia respiratoria al menos 22 / min.
El shock séptico es un subconjunto de sepsis en el que subyacente
Anomalías circulatorias y celulares / metabólicas.
son lo suficientemente profundas para aumentar sustancialmente
mortalidad. Se pueden identificar pacientes con crisis séptica.
Con una construcción clínica de sepsis con persistencia.
hipotensión que requiere vasopresores para mantener
MAP de al menos 65mmHg y teniendo un lactato sérico.
nivel superior a 2mmol / l (18mg / dl) a pesar de
Reanimación adecuada del volumen. Con estos criterios,
La mortalidad hospitalaria es superior al 40% según lo publicado por
Singer et al. [5 &].
Ventajas y límites.
En comparación con las definiciones anteriores, este
Nueva definición de sepsis presenta muchas diferencias.
(Figura 1):
(1) La fisiopatología de la sepsis toma el centro.
etapa, con un importante papel otorgado a la Reacción del huésped y del órgano
asociado.
Disfunción con el uso de la puntuación SOFA.
en lugar de los criterios de SIRS. De hecho, los criterios de SIRS
Incluidos signos de una respuesta adaptada de la
Organismo (hiperleucocitosis, fiebre) a la infección.
(2) La puntuación qSOFA se determinó a partir de los análisis.
de grandes bases de datos. Toma en cuenta solo tres
Elementos clínicos que presentan la ventaja de
Siendo simple y fácil de recordar, facilitando.
El diagnóstico, o exclusión de las sepsis, y
Otros trabajadores de la salud dentro de la atención crítica.
comunidad. De hecho, los resultados de varios estudios.
Mostró el importante papel de las enfermeras en la detección.
signos tempranos de sepsis debido a su frecuente
presencia en la cabecera del paciente [18].
(3) La definición de las diferentes etapas de severidad.
de la sepsis se simplifica con la supresión de la
Etapa de "sepsis grave" que se vuelve obsoleta. Asi que
la nueva "sepsis" es la vieja "sepsis grave". Esta
sin duda facilitará la comunicación sobre
sepsis entre el personal sanitario pero también
Con respecto al público. Esto mejorará
La rapidez del diagnóstico, que es un elemento clave.
de pronóstico [19]. El shock séptico ahora se define como
Un subconjunto de sepsis.
(4) Los puntajes SOFA y qSOFA reflejan ambos
Alteraciones crónicas y agudas en la función de los órganos.
para que los cambios en las puntuaciones SOFA a lo largo del tiempo sean
Más útil que un solo valor estático. Ellos
Presentan dos ventajas: su medida puede ser
Automatizado y se puede realizar retrospectivamente.
Además, fuera de la UCI, la qSOFA
es mejor que la puntuación SOFA [Area Under the
Curva característica de funcionamiento del receptor
(AUROC) ¼0.81 vs. AUROC¼0.74] si consideramos
Su validación en la cohorte inicial.
La redefinición de síndromes crea titulares emocionantes,
Sin embargo varios límites aparecen con esta nueva
definición. En primer lugar, podemos adelantar las mismas críticas.
que se hizo para la no especificidad de SIRS. los
Las puntuaciones SOFA y qSOFA se seleccionaron en el
criterio de mayor especificidad para predecir la mortalidad o
La UCI permanece más de 3 días, pero no es específica de
septicemia. Esto expone al riesgo de no reconocer,
con suficiente antelación, los signos de una infección potencialmente letal.
Así, a la espera de obtener un SOFA positivo o
qSOFA puede conducir a un mal resultado.
Además, el cálculo de las necesidades de puntuación SOFA
Incluir medidas biológicas. Esto limitará su uso.
por los médicos que practican en bajos y medianos ingresos
países debido a los costos asociados.
Segundo, todos estos puntajes han sido validados en
Pacientes de la UCI. Fuera de la UCI, y particularmente en
departamentos de emergencia, Seymour et al. [20] encontrado
que SOFA presenta una validez predictiva similar a SIRS

FIGURA 1. Diagrama que compara las diferentes definiciones en el campo de la

sepsis descritas durante las conferencias de consenso.
(1992, 2001 y 2016) [5,7,8], y durante los Lineamientos de la Campaña
Sobreviviendo a la Sepsis (2008 y 2012) [9,10].

(AUROC¼0.79 vs. AUROC¼0.76). La puntuación qSOFA fue

Desarrollado para superar las dificultades en tener una

Puntaje SOFA pertinente rápidamente que incluye biológica

resultados Estos resultados biológicos son a menudo

Obtenido con un cierto retraso. Sin embargo, este qSOFA

La puntuación fue un predictor de mortalidad y no un diagnóstico.

o herramienta de detección de pronóstico inmediato. A

En la actualidad, qSOFA carece de validez concurrente.

En comparación con otras predicciones de mortalidad bien validadas.

sistemas de puntuación, puede sobrestimar

mortalidad. Estas características pueden ser problemáticas.

porque pueden llevar a un diagnóstico tardío y

inicio de tratamiento. Los clínicos no deben olvidar

que esta nueva definición es esencialmente para clasificar mejor

pacientes para los ensayos. Pero, esta nueva definición hace

No hay que cambiar la práctica clínica, especialmente el diagnóstico.

y manejo precoz de la sepsis.

Estos dos puntajes han sido seleccionados usando un

Estudio retrospectivo en la población del sudoeste.

Pennsylvania en pacientes sépticos diagnosticados y

Tratada según las antiguas definiciones. Por lo tanto

ser necesario para diseñar estudios prospectivos, en

Diferentes poblaciones, para validar esta nueva definición.

y para comprender su potencial interés en

Mejora de resultados clínicamente significativos.

Finalmente, para el clínico una parte significativa de

Se permite la subjetividad, en particular respecto de

El diagnóstico de infección, que es esencial para

El síndrome séptico, y también una adecuada reanimación con líquidos.

En el contexto del shock séptico. Nadie puede, en

En la actualidad, definir qué resucitación fluida "adecuada"

medio. Sin duda requerirá la

Desarrollo y difusión de más o menos invasivo.

Monitorización hemodinámica, para permitir una rápida clínica.

evaluación en el departamento de emergencia, sino también en

UCI para evitar la pérdida de tiempo, tan perjudicial en términos de

pronóstico. Sin embargo, no se da más información.

sobre cómo determinar si hay sospecha de infección.

Esta nueva definición plantea algunas preguntas: considerando

Todos los estudios publicados sobre sepsis.

(Atención basada en protocolo para el shock séptico temprano [21], The

Resucitación de Australasia en Sepsis [22], y Protocolised

Gestión en Sepsis [23]) utilizando su antiguo

Definiciones, ¿cómo vamos a comparar los resultados de estos

¿Estudios con los que utilizan los nuevos criterios? Lo harán

Permítanos ser más precisos y facilitar la emergencia.

de nuevos ensayos terapéuticos efectivos para la sepsis

A pesar de esta definición presenta menos elementos para

¿Discriminar entre los pacientes sépticos y los demás?

CONCLUSIÓN

En conclusión, esta tercera conferencia de consenso simplifica

y aclara la definición de sepsis y su

Diferentes etapas de severidad, gracias a la clínica y

avances experimentales de los últimos 30 años, que Han permitido una mejor
comprensión de su fisiopatología.

Destaca la importancia de la disfunción orgánica.

Homogeneizar a los pacientes definidos como sépticos. También lo hará

Permite diagnóstico rápido o exclusión de sepsis, pacientes hospitalizados.

En alto riesgo de degradación clínica o mortalidad, desde

urgencias, con el desarrollo de

puntuaciones clínicas simples tales como ASOFA, a las UCI siguientes

Modificaciones de puntos de puntuación de SOFA. Sin embargo, se limita a

validación prospectiva y evaluaciones en varios

niveles: uno en países de ingresos bajos y medios,

Dos en el diseño de ensayos más precisos, y tres.

Para una mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos.

y para resaltar uno o más biomarcadores circulantes,

Se debe estudiar el manejo de cuatro pacientes.

para mejorar los resultados.

2. Errores de dosificación de los antibióticos empíricos en pacientes

críticamente enfermos con sepsis grave o shock séptico: un estudio
observacional prospectivo

RESUMEN

Antecedentes: la terapia antibiótica eficaz es crucial en el tratamiento de la

sepsis. Los estudios han enfatizado en la administración de antibióticos el tiempo
más que la dosificación. Evaluamos la frecuencia y los factores de riesgo de los
errores de dosificación de antibióticos en la sepsis.

Materiales y métodos: Este estudio observacional prospectivo comparó las dosis

de antibióticos empíricos intravenosos en el primer día de diagnóstico de sepsis
con los recomendados por Micromedex, considerando la fuente de sepsis y la tasa
de filtración glomerular estimada por la modificación de la dieta en la ecuación
de la enfermedad renal. Las dosis se clasificaron en dosis insuficientes, dosis
excesivas o apropiadas. Se excluyeron los antibióticos que no necesitaban un
ajuste de dosis. La tasa de dosis insuficiente se evaluó retrospectivamente de
acuerdo con el aclaramiento de creatinina estimado por la ecuación de Cockcroft-
Gault.

Resultados: entre el 1 de octubre de 2013 y el 30 de abril de 2014, 189 pacientes

fueron evaluados (edad 61.6 ± 18.6 años, fisiología aguda y evaluación de salud
crónica II puntuación 22.8 ± 7.0, 58.7% de shock séptico) con 415 prescripciones
de antibióticos (2.2 ± 0.9). prescripciones por paciente). La dosis de antibióticos
fue apropiada en el 50,8% de los pacientes; baja dosis en 30.7% y sobredosis en
25.9%. La prevalencia de dosis insuficientes fue del 39,4% cuando la función
renal se evaluó mediante la ecuación de Cockcroft-Gault. La vancomicina se
asoció con la tasa más alta de sub dosis (39,4%), seguida de piperacilina /
tazobactam (12,1%). La mortalidad de la cohorte fue del 35,4%. La edad, el
shock, la enfermedad renal crónica y la cirrosis predijeron de forma
independiente la mortalidad en el análisis de regresión logística multivariable. El
error en la dosis de antibióticos no se asoció con la mortalidad: dosificación
excesiva versus apropiada (odds ratio [OR], 1,41; intervalo de confianza [IC] del
95%, 0,57–3,47), dosificación inadecuada versus apropiada (OR: 0,57; IC 95%
0,24–1,35).

Conclusiones: los errores de dosificación de antibióticos fueron frecuentes en

pacientes con sepsis. La vancomicina tuvo la tasa más alta de sub dosis. Los
errores en la dosificación de antibióticos no se asociaron con una mayor
mortalidad.

Palabras clave: antimicrobiano, cuidados críticos, dosis, error de medicación,

sepsis.

Introducción

La sepsis grave y el shock séptico son causas importantes de morbilidad y

mortalidad en la unidad de cuidados intensivos (UCI). [1] La sepsis severa ocurre
en tres de cada 1000 individuos en los Estados Unidos, lo que lleva a 750,000
casos por año con una mortalidad del 28.6%. [2] Se considera como la principal
causa de muerte en las UCI no cardíacas y es responsable del 40% de todos los
gastos de la UCI. [1,3] Una piedra angular del tratamiento de la sepsis grave es la
terapia antimicrobiana temprana y apropiada, que se ha demostrado que se
encuentra entre los factores más importantes para reducir la mortalidad y los
costos del tratamiento de la sepsis. [4] Un agente antimicrobiano apropiado se
define comúnmente en estudios clínicos como aquel al que es susceptible el
microorganismo causante. [4,5] Hay menos énfasis en la dosis antimicrobiana,
[5,6] que es importante para lograr una farmacocinética y una farmacodinámica
apropiadas, [7] y para alcanzar una concentración terapéutica en la sangre y el
sitio de la infección. [8] Durante una enfermedad crítica, la absorción y el
metabolismo de los antibióticos pueden alterarse, y el volumen de distribución y
eliminación puede ser muy variable, lo que hace que la dosis adecuada de
antibióticos sea importante y desafiante en esta población.

En 2006, el Instituto de Medicina (Washington, DC) informó que los errores de

medicación son los errores médicos más comunes que dañan al menos a 1,5
millones de personas cada año en los Estados Unidos. También encontró que
400,000 lesiones prevenibles relacionadas con drogas ocurrían cada año en
hospitales, 800,000.

entornos de cuidado a largo plazo, y aproximadamente 530,000 entre

Receptores de Medicare en clínicas ambulatorias. [9] Errores de medicación

puede incluir errores en la dosificación de antibióticos, [10] que pueden conducir

a peores resultados en pacientes con sepsis. [10] Mientras que hay

Amplia evidencia sobre el impacto del tiempo y la adecuación.

de antibióticos sobre la mortalidad en la UCI, [4-6] hay menos información

Sobre la epidemiología y el impacto de la dosificación adecuada.

Resultados clínicos de pacientes con sepsis grave o séptica.

shock. [11] Los errores de dosificación de gentamicina y vancomicina han sido

descrito en el contexto de cuidado crítico con daño potencial. [12] en un

Revisión retrospectiva del cuadro de 1044 pacientes> 80 años admitidos.

al Centro Médico Davis de la Universidad de California entre

Enero de 1997 y diciembre de 1997 con diagnóstico de infección.

Todos los antibióticos prescritos fueron evaluados y los errores de dosificación

fueron evaluados.
encontrado en el 34% de los antibióticos recetados. [13]

El objetivo del estudio fue evaluar la frecuencia y el riesgo

Factores de errores en la dosificación de antimicrobianos en adultos en estado

crítico.

Pacientes con sepsis grave o shock séptico y la asociación.

con resultados.

Materiales y métodos

Pacientes y entorno

Este fue un estudio observacional prospectivo de todos los estudios consecutivos.

Pacientes con sepsis y ingresados en la UCI.

Servicio de King Abdulaziz Medical City, un terciario de 900 camas.

Centro de atención en Riyadh, Arabia Saudita. Los criterios de inclusión

fueron: edad ≥18 años, el requisito de atención en UCI y la

Uso de antibióticos intravenosos. Los criterios de exclusión incluyeron

Uso de antibióticos con dosis estándar que generalmente no era

Modificado por disfunción renal o hepática. Ejemplos de tales

los antibióticos incluyeron azitromicina, moxifloxacina y linezolid.

El estudio se realizó en las siguientes unidades: Emergencias.

unidad de cuidados críticos (15 camas), la UCI general (21 camas), traumatismo

UCI (8 camas), unidad de cuidados críticos de neurociencias (8 camas),

UCI quirúrgica (9 camas) y la unidad de cuidados intermedios (14

camas). Las unidades de cuidados críticos estaban cubiertas por la junta

certificada.
Intensivistas con cobertura in situ las 24 horas del día, los 7 días de la semana.
[14]

Registradores y rotativos residentes de diferentes especialidades.

Rotado en las unidades. Los médicos ordenaron antibióticos a través de una

Sistema computarizado de entrada de pedidos de médicos (Quadramed®).

El sistema calculó una tasa de filtración glomerular estimada.

(eGFR) basado en la modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD)

ecuación (eGFR = 186 × SCR − 1.154 × edad − 0.203 × 1.210 si es negro,

× 0.742 si es mujer) [15] para cada panel metabólico básico. También

tenía un orden de antibiótico opcional establecido con dosis predeterminadas

De acuerdo con la función renal. Los farmacéuticos clínicos también fueron

Disponible para todas las unidades y participó rutinariamente en el

Rondas clínicas en la UCI general y UCI traumatológica durante el

entre semana. Durante el estudio, un proyecto de mejora de sepsis.

estuvo activo en la unidad de cuidados críticos de emergencia y consistió

de una alerta de sepsis electrónica para la identificación temprana de pacientes

con sepsis grave o shock séptico y derivación temprana a la

equipo de respuesta a la sepsis, que consistía en un médico de la UCI

y una enfermera. [16] El equipo de respuesta a la sepsis implementó

La campaña Sobrevivir a la sepsis agrupa a los pacientes que tuvieron

sepsis grave o shock séptico. [16,17] Durante el período de estudio,

No se utilizaron infusiones antibióticas prolongadas. El institucional

Junta de Revisión del Rey Abdullah International Medical

Centro de investigación aprobó el estudio.

Clasificación de errores de dosificación.

Un intensivista asistente y un estudiante de medicina superior comparado

Las dosis de antibióticos administrados en las primeras 24 h de sepsis.

diagnóstico frente a las dosis recomendadas por Micromedex, un

Referencia comúnmente usada sobre drogas. [18] Micromedex era

disponible para los médicos como una aplicación basada en navegador en el

sistema electrónico de información sanitaria del hospital y podría ser

Se accede desde cualquier ordenador. Tomó en consideración el riñón.

y las funciones hepáticas, así como el sitio y la gravedad de la infección

Para determinar la dosis recomendada. También fue utilizado como

Referencia por los farmacéuticos clínicos de la UCI. En este estudio, el

eGFR presente en el registro de salud electrónico de cada inscrito

Se utilizó paciente para determinar la dosis recomendada en el caso.

de disfunción renal. También evaluamos la función hepática utilizando

La puntuación de Child-Pugh. La dosificación se clasificó como apropiada o

inadecuado (sub o sobredosificación), y ambos fueron considerados

Como errores de dosificación. Retrospectivamente, clasificamos errores de

dosificación.

De acuerdo con el aclaramiento de creatinina (Cr Cl) estimado por el

Ecuación de Cockroft-Gault ([140 - edad] x peso en kg x 0.85 si

mujer) dividida por (72 x creatinina sérica en mg / dL). [19]

Informacion recolectada

Los siguientes datos fueron recolectados el día del estudio:

Información demográfica, fisiología aguda y crónica.

puntuación de evaluación de salud (APACHE) II, [20] presencia de
enfermedades crónicas

Enfermedades de la salud según lo definido por el sistema APACHE II y la

diabetes.

mellitus, presencia de sepsis severa versus shock séptico,

Requisito de terapia de reemplazo renal en el día del estudio.

Creatinina sérica, eGFR y puntuación de Child-Pugh.

análisis estadístico

Análisis

Se realizó utilizando el software estadístico SPSS. Cuantitativo

Las variables se presentaron como medias con desviación estándar.

o medianas con los percentiles 25 y 75 según corresponda.

Las variables cualitativas se presentaron como frecuencias y

porcentajes Se utilizó la prueba de Chi cuadrado para comparar la

variables cualitativas, y la prueba t de Student se utilizó para comparar

Las variables cuantitativas. El análisis de regresión lineal fue

Realizado para evaluar la relación entre eGFR y Cr.

Cl. Se comparó la clasificación de adecuación de la dosis.

entre eGFR y Cr Cl. Regresión logística multivariable

Se realizó un análisis para evaluar los predictores de antimicrobianos.

sub-dosificación. Las variables independientes introducidas en el modelo fueron

características basales con P <0,1 entre pacientes con y

sin sub-dosificación. Análisis de regresión logística multivariable.

También se realizó para evaluar los predictores de mortalidad hospitalaria. los

Las variables introducidas en el modelo fueron las características basales con

P <0.1 entre sobrevivientes y no sobrevivientes (edad, APACHE

Puntuación II, presencia de shock séptico, enfermedad renal crónica y

enfermedad hepática crónica) y los diferentes tipos de dosis de antibióticos

errores Los resultados de estos análisis fueron presentados como probabilidades.

relación (OR) con intervalo de confianza (IC) del 95%.

Resultados

Características de los pacientes.

Se evaluaron 200 pacientes y se excluyeron 11 ya que

Recibió antibióticos que no requirieron ajuste de dosis. los

Se inscribieron 189 pacientes ingresados en los seis cuidados críticos de adultos.

Áreas del hospital con la gran mayoría en la crítica.

Área de atención del servicio de urgencias (n = 120, 63.5%) y

la UCI general (n = 48, 25,3%). Las características de la

los pacientes se describen en la Tabla 1. La eGFR media fue de 61 ±

51 ml / min, con 14 pacientes con eGFR> 130 ml / min / 1.73 m2

área superficial del cuerpo. Veinte pacientes estaban en reemplazo renal.

Terapia en el día de estudio. Cinco pacientes tuvieron clínicamente significativa.

cirrosis hepática con una puntuación media de Child-Pugh de 10 (25 y

Percentiles 75, 7 y 12.5, respectivamente).

Los 189 pacientes recibieron 415 antibióticos empíricos.

Prescripciones en el 1er día de diagnóstico de sepsis (2.2 ± 0.9

prescripciones por paciente). La mayoría de los pacientes (60,4%) recibieron

Tabla 1: Características del paciente para todos los pacientes y según la presencia
de antibióticos con dosis insuficientes

Figura 1: Idoneidad de la dosis de diferentes antibióticos administrados en las

primeras 24 h de diagnóstico de sepsis grave o shock séptico

Dos o más antibióticos. Los antibióticos prescritos fueron

piperacilina / tazobactam (N = 141), vancomicina (N = 94),

meropenem (N = 82), imipenem (N = 44), ceftriaxona (N = 30),

colistina (N = 10), ciprofloxacina (N = 10) y gentamicina

(N = 5). El tratamiento con antibióticos se cambió de piperacilina /

Tazobactam a carbapenem o viceversa en 72 pacientes.

(38,1%).

Errores de dosificacion

La dosis de antibióticos fue apropiada en 96 pacientes (50,8%).

La baja dosis sola ocurrió en 44 pacientes (23,3%) y

Sobredosis sola en 35 pacientes (18,5%). La combinación

de sobredosificación y sobredosificación en 14 pacientes

(7,4%). Como la mayoría de los pacientes recibieron más de un antibiótico,

Sólo cinco pacientes (2,6%) tenían todos los antibióticos prescritos.

bajo dosificación.

La Figura 1 describe las tasas de sub-dosificación y sobredosificación.

Para los 415 antibióticos prescritos. Se encontró infiltración

en 63 recetas (15,2%). La vancomicina estuvo asociada.

con la tasa más alta de sub-dosificación (39,4%), seguida de

piperacilina / tazobactam (12,1%). Vancomicina en dosis bajas

La prescripción se produjo en el 63,8% de los pacientes menores de la dosis.

También hubo 35 prescripciones de antibióticos (8.4%) con error.

en frecuencia Piperacilina / tazobactam tuvo la tasa más alta de

error de frecuencia (12,1%) seguido de imipenem (11,3%) y

meropenem (7,3%).

La tabla 1 describe las características de los pacientes que recibieron

al menos un antibiótico dosis insuficiente (N = 58) en comparación con

El resto de los pacientes. Los pacientes con dosis bajas tendían a tener

mayor peso y mayor puntuación APACHE II y mayor

Prevalencia del shock séptico. No hubo diferencia significativa.

en la eGFR entre dosis insuficientes y dosis adecuadas

pacientes Sin embargo, más pacientes con dosis menores fueron con

eGFR <50 ml / min en comparación con los pacientes con dosis adecuadas

(62.1% vs. 45.8%, P = 0.04).

Figura 2: La correlación entre la filtración glomerular estimada.

tasa basada en la modificación de la dieta en la ecuación de la enfermedad renal y

El aclaramiento de creatinina basado en la ecuación de Cockcroft -Gault en

Pacientes con sepsis severa o shock séptico.

Clasificación de antibióticos según Cr

Cl estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault

En este estudio, la TFG estimada por la ecuación MDRD se correlacionó

bien con Cr Cl estimado con la ecuación de Cockcroft-Gault

con R2 = 0,62 [Figura 2].

En la tabla 2 se compara la clasificación de sub-dosificación según

GFR estimado por la ecuación MDRD y Cr Cl estimado

por la ecuación de Cockcroft-Gault. Cuando el Cr Cl estimó

con la ecuación de Cockcroft-Gault se utilizó para clasificar la dosificación

lo adecuado, la prevalencia de dosis insuficientes fue del 39,4%, con una

presunto índice de falso positivo de 14.6% y índice de falso negativo

del 5,2%.

Predictores de sub-dosificación

En el análisis de regresión logística multivariable, la vancomicina fue

asociado independientemente con la dosis insuficiente (OR, 5.01; 95% CI, 2,45-
10,21). Las otras variables en el modelo (peso: O

por kg de incremento, 1.01; IC del 95%, 0,99–1,02; Puntuación APACHE II:

O, 1,03; IC del 95%, 0,96-1,10; Shock séptico vs. sepsis severa:

O, 1,33; IC del 95%, 0,64–2,80; eGFR <50 vs. ≥50 ml / min:

O, 1.56; IC del 95%, 0.74-3.33) no se asociaron con

sub-dosificación.

Entre los pacientes que recibieron vancomicina, los no sometidos a dosis

Los pacientes tuvieron mayor peso (80.2 ± 21.4 vs. 69.2 ±

24,8 kg, P = 0,03) y puntuación APACHE II (24,1 ± 5,4 vs.

21.9 ± 4.0, P = 0.02). No hubo diferencia significativa en

la edad, el índice de masa corporal y la eGFR entre el bajo y el

Pacientes adecuadamente dosificados. Sin embargo, la obesidad era más

prevalente en los pacientes con dosis insuficientes (47,7% frente a 26,5%,

P = 0,03).

Tabla 2: Comparación de las tasas de dosis insuficientes de antibióticos según la

ecuación de Cockcroft-Gault según Cr Cl de eGFR y la ecuación de MDRD

Resultados

La mortalidad hospitalaria de la cohorte fue del 35,4%. La mortalidad

La tasa fue de 38.5% en pacientes que no tuvieron error de dosificación, 27.3%.

en los pacientes que recibieron dosis insuficientes, 40% para aquellos con

sobredosis y 28.6% para aquellos con sobredosificación y sobredosificación

(P = 0,51). Del mismo modo, no hubo diferencia significativa.

en la UCI la mortalidad entre los grupos (24,0%, 18,2%, 34,3%,

y 21.4%, respectivamente; P = 0,41). Los cinco pacientes en los que

todos los antibióticos administrados fueron sub dosificados tuvieron una

mortalidad hospitalaria

Tasa del 40%.

En el análisis de regresión logística multivariable, edad (OR por año)

incremento, 1.03; IC del 95%, 1.00–1.05), enfermedad renal crónica

(OR, 2,60; IC 95%, 1,01–6,71), enfermedad hepática crónica (OR,

2.59; IC del 95%, 1.02–6.55), y shock séptico versus sepsis grave

(OR, 2,20; IC del 95%: 1,04–4,63) fueron predictores independientes de

mortalidad hospitalaria. El error de dosificación de antibióticos no fue asociado

con mortalidad: sobre dosis versus dosis apropiadas (OR, 1.41;

IC del 95%, 0,57–3,47), dosis bajas versus apropiadas (OR,

0,57; IC del 95%, 0.24–1.35), sobre y bajo versus apropiado

dosificación (OR, 0,52; IC 95%, 0,14–1,97).

Discusión

Los principales hallazgos de este estudio son los siguientes: Antibióticos.

Los errores de dosificación fueron frecuentes en pacientes con sepsis grave o

shock séptico; La vancomicina se asoció con la más alta.

tasa de antibióticos por debajo de la dosis y errores de dosificación no fueron

Independientemente asociado a la mortalidad hospitalaria.

La dosis óptima de antibióticos en la UCI sigue siendo un

Cuestión controvertida que la mayoría de los clínicos enfrentan diariamente. A

pesar de que

Las primeras dosis de antibióticos son probablemente las más importantes.

en el tratamiento de pacientes críticamente enfermos debido a sepsis, [21]

Se cree que estas dosis son frecuentemente inapropiadas.

Un estudio prospectivo de farmacocinética que evaluó 343.

pacientes críticamente enfermos que reciben ocho β-lactamas diferentes

antibióticos encontraron que las concentraciones de antibióticos permanecieron

por debajo de la concentración inhibitoria mínima durante el 50% y

100% del intervalo de dosificación en 19,2% y 41,4% de los pacientes,

respectivamente. [22] Además, un estudio retrospectivo a

servicio de urgencias evaluó las primeras dosis de antibióticos para

Pacientes con peso> 100 kg e índice de masa corporal> 40 kg / m2

y encontró que la adherencia de la primera dosis de cefepima,

Cefazolina y ciprofloxacina según las pautas del hospital.

fue de 8,0%, 3,0% y 1,2%, respectivamente. [23] En nuestro estudio,

Dosificación inadecuada de antibióticos para pacientes con grave

la sepsis o las crisis sépticas fueron frecuentes (50,8%) y en dosis bajas

fue más frecuente que la sobredosificación (30,7% frente a 25,9%).

En nuestro estudio, la vancomicina con frecuencia no se dosificó. los

El régimen de dosificación de vancomicina recomendado es una dosis de carga.

De 25 a 30 mg / kg para pacientes graves y un mantenimiento.

dosis de 15 a 20 mg / kg cada 8 a 12 h con un nivel mínimo objetivo

de 15 a 20 mg / l. [24] Múltiples estudios demostraron que la vancomicina

La dosificación es frecuentemente inadecuada. Un estudio retrospectivo de

vancomicina administrada en el servicio de urgencias de

un centro académico de atención terciaria encontró que la dosis era

correcto en solo 22.1%, dosis insuficientes en 70.7% y sobredosis

en 7.2%. [25] El aumento de peso se asoció con vancomicina

sub-dosificación. [25] Las posibles explicaciones incluyen que los médicos

Falta de conocimiento de las pautas de dosificación o no se adhieren a

ellos por varias razones que pueden incluir el miedo de adversos

[26,27] Observamos que la dosis de vancomicina fue fija

en 1 g en la mayoría de los casos, lo que sugiere que dicha dosificación era una
práctica habitual

Fenómeno y podría estar relacionado con la cultura de la prescripción.

entre los médicos. [28,29]

La mayoría de las pautas ajustan la dosis de antibióticos en función de la función
renal

función. Sin embargo, la medida óptima del riñón.

la función en pacientes críticos aún es incierta. [30] Renal

el aclaramiento suele aumentar en estos pacientes. [30] Análisis

de un conjunto de datos agrupados (N = 5504 participantes) encontraron que el

La ecuación de MDRD tenía una concordancia del 78% con el GFR medido

by125I-iothalamate aclaramiento urinario comparado con 73%

concordancia para la ecuación de Cockcroft-Gault. [19] Otro Estudio en

pacientes críticos con creatinina sérica normal.

encontró que la ecuación MDRD se correlaciona con la medida

Cr Cl es mejor que la ecuación de Cockcroft-Gault aunque ambos

Las ecuaciones no fueron lo suficientemente específicas para la evaluación del

riñón.

función. [31] Encontramos que la prevalencia de errores de dosificación fue

más alto cuando se utiliza la ecuación de Cockcroft-Gault en lugar de

La ecuación de MDRD para la clasificación de dosificación. Por otra parte, sólo

14 pacientes en la cohorte tenían un aclaramiento renal aumentado (eGFR

> 130 ml / min / 1.73 m2 de superficie corporal), lo que dificulta

Para realizar un análisis significativo en este grupo.

La dosis insuficiente de antibióticos puede resultar en un tejido inadecuado

penetración que conduce a concentraciones de fármacos sub-terapéuticos,

potencialmente contribuyendo a la disminución de la muerte bacteriana,

fracaso terapéutico y aparición de resistencia. [8] Múltiple

Los estudios demostraron que la terapia antibiótica adecuada estaba asociada.

con menor mortalidad por sepsis. [4-6,32] Sin embargo, no está claro

Si la dosis de antibiótico fue evaluada como parte de la adecuación.

definición y evaluación. [5,6] En el presente estudio, la dosificación

Los errores no se asociaron con una mayor mortalidad. Actualmente,

La mortalidad del grupo de pacientes con sobredosificación fue

el más alto. Hay muchas explicaciones posibles para estos

recomendaciones. Una de las explicaciones es que si bien un antibiótico

fue sub-dosificado, otro antibiótico adecuadamente dosificado con

El mismo día se proporcionó una cobertura antibacteriana similar.

Es de destacar que los médicos con frecuencia eludían los conjuntos de órdenes
establecidos.

y protocolos y pedidos ingresados manualmente. Además, la clínica.

importancia de la vancomicina empírica, la más comúnmente

antibiótico en dosis bajas en el presente estudio, es cuestionable en

Manejo de la sepsis. Un estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico.

encontraron que agregar vancomicina empírica a otros antibióticos

en pacientes sépticos no críticamente enfermos no se asoció con

menor mortalidad. [33] En un análisis post hoc del estudio a

Optimización del ensayo de terapia de infección peritoneal, adición empírica.

de vancomicina a piperacilina / tazobactam o un carbapenem

En pacientes con infecciones intraabdominales complicadas.

se asoció con ninguna diferencia en los resultados no deseados. [34]

Otra explicación es el sesgo de indicación, donde mayores dosis.

fueron prescritos a pacientes con mayor probabilidad de morir, explicando así

La mayor mortalidad en los pacientes sobredosificados. Si el

Los efectos tóxicos de los antibióticos sobredosificados contribuyeron a la

mortalidad.

no esta claro. Otros factores, como el tiempo de los antibióticos, la adecuación

de resucitación, y presencia de disfunción orgánica, que son

Importantes determinantes de los resultados de la sepsis, no fueron evaluados.

en este estudio.

Se han sugerido múltiples intervenciones para optimizar.

Dosificación de antibióticos. Tener un farmacéutico clínico como miembro de

El equipo de la UCI puede reducir los errores de prescripción y los medicamentos

adversos.

eventos, [35-37] pero pueden no estar asociados con una disminución de la

mortalidad

o duración de la estancia. [36] Estandarizar las órdenes de medicación en el

La UCI puede disminuir los errores de dosificación. [38] Medico computarizado

La entrada de pedidos se ha asociado con menos errores de medicación.

y mejoría en la dosis y frecuencia del fármaco nefrotóxico. [39]

Sin embargo, los errores de dosificación fueron comunes en nuestro estudio a

pesar de

Entrada computarizada de orden médico. Sin embargo, en nuestro actual

sistema, los médicos con frecuencia eludieron los conjuntos de orden

establecidos

y protocolos y pedidos ingresados manualmente. Software de dosificación

Personalizar la dosificación antibiótica del paciente crítico.

Puede mejorar la prescripción de antibióticos. [11] Sin embargo, el

Variabilidad farmacocinética asociada a enfermedad crítica.

significa que algunos pacientes todavía pueden recibir dosis subóptimas.

Por lo tanto, la única manera de garantizar de manera segura que todos los
pacientes logren

Una concentración de antibiótico terapéutico es a través de terapéutica.

monitoreo de drogas. [40]

Este estudio tiene limitaciones. No teníamos datos sobre el

Detalles de la gestión de la sepsis. Sin embargo, la gestión de la sepsis.

Se estandarizó durante el periodo de estudio en la emergencia.

departamento. [16] Una posible crítica de este estudio es que la

Se basó la decisión sobre la inadecuación de las dosis.

en micromedex. Factores clínicos que no estaban disponibles para

Nosotros podemos haber llevado a una dosis de antibiótico diferente de lo que es

Recomendado por Micromedex. Sin embargo, la dosis de antibióticos en

Micromedex toma en consideración el foco de infección y

Gravedad de la enfermedad. [18] Además, solo nos fijamos en los datos de la

Primer día en la UCI y sin datos de farmacodinamia. Nosotros

Tampoco tenía la historia de alergia de los pacientes. Además,

muchos pacientes recibieron diferentes betalactámicos en el mismo día,

Haciendo la posibilidad de analizar la asociación entre específicos.

Antibióticos y resultados difíciles. Además, el tamaño de la muestra.

Probablemente no tenía poder para detectar diferencias en la mortalidad.

Conclusiones
Errores en la dosificación de los antibióticos empíricos en el manejo temprano de

La sepsis fue común en el presente estudio. La vancomicina fue la

antibiótico más comúnmente sub-dosificado. Los motivos de la dosificación.

los errores pueden incluir médicos que sobrestiman el grado de

disfunción renal, que no verifica rutinariamente la eGFR del paciente

o peso corporal, al no estar familiarizado con las pautas de dosificación o

Las propiedades farmacocinéticas / farmacodinámicas del antibiótico.

y temiendo la toxicidad. No encontramos asociación entre

antibióticos en dosis insuficientes y mortalidad, pero el estudio fue limitado

En su diseño y tamaño de muestra. Dosificación adecuada de antibióticos.

Debe considerarse una parte integral de la adecuación de los antibióticos.

En la gestión de la sepsis, y los médicos deben prestar atención.

a la selección de antibióticos, el momento de la administración, así como

dosificación Educación, conjuntos de órdenes y decisiones informáticas

adecuadas.

El apoyo puede ayudar a elegir la dosis óptima de antibióticos.

Se requiere investigación adicional para entender el antibiótico.

prescribir conductas y prácticas de los médicos, que pueden

Ayuda a optimizar la gestión de la sepsis.

3 Polimorfismos de TNFAIP3, TNIP1 y MyD88 predice

Muerte relacionada con el shock séptico en pacientes que

Se sometió a cirugía mayor

Resumen: Antecedentes: En muchas enfermedades relacionadas con el sistema
inmunológico, respuestas inflamatorias y varias

los resultados clínicos se relacionan con una mayor actividad de NF-? B. Nuestro
objetivo fue evaluar si los SNPs

relacionados con la vía de señalización de NF-? B están asociados con una mayor
susceptibilidad a la infección,

Shock séptico y muerte relacionada con el shock séptico en pacientes europeos

sometidos a cirugía mayor.

Métodos: se realizó un estudio de casos y controles en 184 pacientes con shock

séptico y 212 con tratamiento sistémico.

síndrome de respuesta inflamatoria y un estudio longitudinal en pacientes con

shock séptico. Treinta y tres

Los SNP dentro de los genes pertenecientes o que regulan la vía de señalización
de NF-? B fueron genotipados por Agena

La plataforma MassARRAY de Bioscience. Resultados: No se encontraron

resultados significativos para la susceptibilidad.

a la infección y al shock séptico en el análisis multivariado después de ajustar por

comparaciones múltiples.

Con respecto a la muerte relacionada con el shock séptico, los pacientes con
TNFAIP3 rs6920220 AA, TNIP1 rs73272842 AA,

TNIP1 rs3792783 GG y TNIP1 rs7708392 Los genotipos CC tuvieron el mayor

riesgo de shock séptico relacionado

Muerte en los primeros 28 y 90 días. Además, el genotipo MyD88 rs7744 GG se

asoció con una mayor

Riesgo de muerte durante los primeros 90 días. El análisis de haplotipos nos

muestra que los pacientes con TNIP1

El haplotipo GAG (compuesto por rs73272842, rs3792783 y rs7708392) tuvo un

menor riesgo de muerte en el
Los primeros 28 días y el haplotipo AGC de TNIP1 se asoció con un mayor
riesgo de muerte en los primeros

90 dias. Conclusiones: Los SNP en los genes TNFAIP3, TNIP1 y MyD88

estaban relacionados con el riesgo de

Muerte relacionada con el shock séptico en pacientes sometidos a cirugía mayor.

Palabras clave: TNFAIP3; TNIP1; MyD88; SNPs; shock séptico; supervivencia;

cirujía importante

1. Introducción

La sepsis es una disfunción orgánica potencialmente mortal que resulta de una

respuesta del huésped desregulada a

infección [1]. La sepsis es la principal causa de ingreso en unidades de cuidados

intensivos (UCI) y muerte en el

Población crítica en todo el mundo [2]. El shock séptico es la etapa más grave de
la sepsis y causa una

Aumento sustancial de la mortalidad debido a anomalías celulares y metabólicas

graves [1]. El número de

Los pacientes con sepsis y shock séptico están creciendo en todo el mundo,
probablemente debido a la mayor cantidad de Pacientes de edad avanzada que
padecen más comorbilidades [3,4]. La proporción de pacientes con sepsis que

la muerte ha disminuido durante las últimas dos décadas [3,5], pero la mortalidad
relacionada con la sepsis sigue siendo inaceptable

Alto y constituye un coste sustancial para los sistemas sanitarios [3,6].

Identificación de predictores de sepsis.

La morbilidad y la mortalidad es una prioridad para proporcionar un manejo

adecuado de los pacientes [7].

La sepsis está relacionada con una inflamación excesiva que puede provocar una
disfunción del sistema inmunitario.
Respuesta y daño tisular que promueven la disfunción orgánica e incluso la
insuficiencia multiorgánica [8,9]. El papel

del factor de transcripción nuclear factor-kappaB (NF-? B) en el desarrollo de

lesión orgánica y muerte

Durante la sepsis es ampliamente conocido [10]. NF-? B también desempeña un

papel central en la sepsis a través de su capacidad para

modular la expresión de un gran número de genes que controlan la inmunidad

innata, la inflamación,

Respuesta al estrés celular, proliferación celular y supervivencia. Como

resultado, la activación de NF-? B promueve

el desarrollo de la inflamación, la apoptosis celular y el daño endotelial, tres

factores clave en la

Desarrollo del shock séptico [11].

NF-? B es activado por muchos estímulos diferentes, incluyendo patógenos

microbianos, citoquinas y estrés.

entre otros, a través de cascadas canónicas o no canónicas [11]. La vía canónica

es activada por

Varios receptores, como los receptores tipo peaje (TLR), los receptores tipo NOD
(NLR), los receptores tipo RIG-I

(RLRs), y receptores de citoquinas, entre otros [12]. En la cascada de

señalización NF-? B, muchas proteínas son

involucradas, como las quinasas asociadas a receptores de interleucina-1 (IRAK),

proteína que interactúa con el peaje (TOLLIP),

y la respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MyD88), así como los

microRNAs, como el 146a

(miR-146a) [13]. En células en reposo, NF-? B está inactivo debido a la unión a

su proteína inhibitoria (IkB) en
Un complejo proteico ubicado en el citoplasma. En el proceso séptico, los
estímulos inmunes activan el I? B

poliubiquitinación y su subsiguiente degradación proteasomal, liberando NF-? B,

que se traslada

al núcleo y activa la expresión de múltiples genes diana [11]. La regulación de la

La vía de señalización de NF-? B es un paso esencial para controlar la respuesta

inmune excesiva y el tejido

lesión. Uno de los genes implicados en esta vía es la proteína inducida por el
factor de necrosis tumoral alfa

3 (TNFAIP3), que desempeña un papel crucial en la regulación negativa de la

señalización NF-? B por su doble

funcionan como una deubiquitinasa y una ubiquitina ligasa [12]. TNFAIP3 puede
colaborar con otros

proteínas para regular la vía NF-? B, como la proteína que interactúa con
TNFAIP3 1 (TNIP1) y TNF

factor 6 asociado al receptor (TRAF6) [13].

En pacientes con sepsis, la evidencia creciente sugiere que los polimorfismos de

nucleótido único (SNP)

son determinantes críticos de las diferencias interindividuales tanto en las

respuestas inflamatorias como en la clínica

resultados [14]. Sin embargo, existe escasa información sobre el papel de la vía
de señalización NF-kB.

SNPs. Los polimorfismos en los genes TLR han sido los más estudiados [14].
Además, hay algunos

estudios anteriores que han encontrado asociaciones significativas de SNP en

TRAF6 [15,16], MIR146A [17],

IRAK-1 [18-20], IRAK-4 [20,21], MyD88 [20] y TOLLIP [22] genes con sepsis.
Finalmente, varios estudios.
han demostrado la asociación de los SNP de TNFAIP3 y TNIP1 con múltiples
enfermedades crónicas

enfermedades inflamatorias [13,23], pero no se ha realizado ningún estudio que

analice su relación con la sepsis.

En este estudio, nuestro objetivo fue evaluar si los SNP en varias vías de
señalización NF-B relacionadas con la vía

los genes están asociados con la susceptibilidad a la infección, el shock séptico y

la muerte relacionada con el shock séptico en

Pacientes europeos que se sometieron a cirugía mayor abdominal o cardiaca.

2. Pacientes y métodos.

2.1. Pacientes

Se realizó un estudio de casos y controles en 396 pacientes que se sometieron a

cirugía mayor (cardiaca o

abdominal) del Hospital Clínico Universitario de Valladolid (España), entre abril

de 2008

y noviembre de 2012: (a) 184 pacientes que se sometieron a una cirugía mayor y
desarrollaron una infección

(cultivo positivo) y un shock séptico posterior (grupo de Shock séptico); (b) 212
pacientes, con edad.

y género similar a los pacientes con shock séptico, que se sometieron a cirugía
mayor y no se desarrollaron

sepsis, pero quién desarrolló un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

(grupo SIRS - grupo de control),

que es una condición frecuente después de una cirugía mayor. Aquellos pacientes
que no tuvieron SIRS o séptico.

e excluyeron los choques. Además, también analizamos la supervivencia en

pacientes con shock séptico, utilizando

Dos puntos de censura (28 y 90 días).

El estudio se realizó siguiendo los requisitos éticos establecidos por la
Declaración de

Helsinki. El Comité de Ética del Instituto de Salud Carlos III (Majadahonda) y el

Hospital Clínico.

Universitario (Valladolid) aprueba el estudio. Todos los participantes dieron su

consentimiento informado por escrito.

Cuando un paciente no pudo firmar, el consentimiento fue firmado por un

miembro de la familia o representante legal

del paciente.

2.2. Datos clinicos

Los datos epidemiológicos y clínicos de los pacientes se obtuvieron de registros

médicos. Todos los pacientes

se sometió a una cirugía mayor, que se definió como un procedimiento quirúrgico

bajo anestesia general

y asistencia respiratoria. Todas las cirugías de corazón involucraron bypass

cardiopulmonar. La indicación para

La cirugía de emergencia incluyó patologías como perforación intestinal,

disección aórtica, enfermedad cardíaca

Debido a la estenosis del tronco de la arteria coronaria izquierda y al sangrado

postoperatorio.

Evaluación secuencial de insuficiencia orgánica (puntuación SOFA [24]) y

Fisiología aguda y salud crónica

La evaluación (puntuación APACHE II [25]) para evaluar la gravedad de la

sepsis se calculó dentro de los primeros

24 h después del diagnóstico de shock séptico.

En este estudio, SIRS se consideró como una respuesta clínica a un insulto no

infeccioso, ya que SIRS
relacionado con la infección fue excluido. El diagnóstico de SIRS se realizó
durante las primeras 24 h posquirúrgicas.

El shock séptico se definió como un estado de insuficiencia circulatoria aguda

caracterizada por persistencia arterial

Hipotensión no explicada por otras causas distintas de la infección. La

hipotensión fue definida por un sistólico.

presión arterial por debajo de 90 mmHg, una presión arterial media <60 mmHg o
una reducción de la sangre sistólica

Presión de> 40 mmHg desde el inicio, a pesar de la reanimación de volumen

adecuada, en ausencia de otros

Causas de la hipotensión. El diagnóstico de shock séptico se realizó durante todo

el tiempo de seguimiento.

Post cirugía. Los agentes inotrópicos se administraron de manera temprana según

lo recomendado por la Sepsis Sobreviviente

Campaña: Directrices internacionales para el manejo de la sepsis y el shock

séptico. Todos los pacientes fueron

se trató con noradrenalina y, en algunos casos, también se administró adrenalina

y dobutamina.

Ambos diagnósticos (SIRS y shock séptico) se establecieron de acuerdo con los

criterios establecidos por la

Conferencia Internacional de Definiciones de Sepsis SCCM / ESICM / ACCP /

ATS / SIS (Sepsis-2) [26].

La terapia con antibióticos para la sepsis se basó en nuestra experiencia previa en

la identificación de los más

patógenos bacterianos comunes asociados con sepsis en nuestra UCI médica, de

acuerdo con las normas internacionales

directrices [27]. La administración de antibióticos incluyó tratamiento empírico

inicial de meticilina resistente
Staphylococcus aureus con linezolid o teicoplanina y tratamiento de
Pseudomonas aeruginosa con al

al menos uno de los siguientes antibióticos: imipenem, cefepima o piperacilina /

tazobactam en asociación

Con amikacina o ciprofloxacina.

2.3. Selección SNP

Seleccionamos 33 SNPs a través de una búsqueda bibliográfica en PubMed de

genes involucrados en la NF-? B

Vía de señalización y que anteriormente estaban relacionadas con enfermedades

inflamatorias crónicas. El seleccionado

Los polimorfismos se encuentran en los siguientes genes: TNFAIP3, IRAK1,

IRAK2, IRAK4, MIR146A, MyD88,

TLR1, TLR4, TNIP1, TOLLIP y TRAF6 (Tabla suplementaria S1).

2.4. ADN genotipado

El ADN total de la sangre periférica se extrajo utilizando la preparación de

plantilla de PCR de alta pureza

kit (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania). A continuación, las

muestras de ADN fueron genotipadas en el

Centro Nacional de Genotipificación de España (CeGen; http://www.cegen.org)

por Agena Bioscience

Plataforma MassARRAY (San Diego, CA, EE. UU.) Que utiliza el sistema de
diseño de ensayo iPLEX® Gold.

2.5. Variables de resultados

Se analizaron dos variables de resultado principales: (1) susceptibilidad a la

infección, shock séptico,

y muerte relacionada con el shock séptico (estudio de casos y controles); (2)

Mortalidad tras el diagnóstico de shock séptico.
(Subestudio longitudinal). Para el análisis de supervivencia, utilizamos dos
puntos de censura: (1) mortalidad a los 28 días

(mortalidad temprana relacionada principalmente con la infección [28]), que se

utiliza como criterio de valoración principal para la

sepsis en la mayoría de los ensayos clínicos de nuevos enfoques terapéuticos; (2)

Mortalidad a 90 días (mortalidad tardía principalmente

relacionado con causas distintas a la sepsis [28]), que es el otro criterio de

valoración principal utilizado para evaluar el exceso

Mortalidad más allá de los primeros 28 días.

2.6. Análisis estadístico

Para la descripción de la población de estudio, las diferencias entre los grupos se

calcularon por

Prueba U de Mann – Whitney para variables continuas y la prueba exacta de Chi-

cuadrado / Fisher para categóricas

variables Los SNP relacionados con la ruta B de NF-? Se analizaron para

determinar la desviación de Hardy-Weinberg

equilibrio (HWE), donde p <0,001 se consideró estadísticamente significativo.

Para SNPs en la X

En el cromosoma, se calculó HWE excluyendo los genotipos masculinos.

Respecto al estudio de asociación genética, se realizaron análisis de dominantes,

recesivos,

Modelos overdominantes, codominantes y aditivos, seleccionando el modelo de

herencia que mejor se ajuste a nuestros datos.

En primer lugar, en el estudio de casos y controles, se realizó una regresión

logística para investigar la asociación.

entre los SNP involucrados en la vía de señalización NF-? B y el desarrollo de

shock séptico
(Grupo de choque séptico versus grupo SIRS). Se utilizó el análisis de regresión
logística multivariante para

ajustar las principales covariables seleccionadas por un método paso a paso

(adelante): edad, género, tabaquismo,

consumo de alcohol, comorbilidades (obesidad, diabetes, hipertensión,

enfermedad renal crónica, enfermedad cardíaca,

enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), neoplasia y enfermedad

hepática), puntuación SOFA y tipo de

Cirugía (emergencia o programada; cardíaca o abdominal).

En segundo lugar, en el subestudio longitudinal, se utilizó un análisis de

supervivencia para evaluar la mortalidad en

Los primeros 28 y 90 días en pacientes con shock séptico (grupo de shock

séptico). Las probabilidades de supervivencia eran

estimado por el método de límite de producto de Kaplan-Meier, y los grupos se

compararon mediante el registro de clasificación

prueba. Con el fin de excluir asociaciones espurias, la corrección de prueba

múltiple se llevó a cabo por el falso

tasa de descubrimiento (FDR) con el procedimiento de Benjamini y Hochberg.

Sólo SNPs con un valor de p menor que

0,1 del método de Kaplan-Meier (después de un ajuste de FDR) se analizaron en

la regresión de Cox

análisis. Todas las pruebas multivariadas de regresión de Cox se ajustaron

mediante las covariables más significativas,

que fueron seleccionados por un método paso a paso (hacia adelante), de la

siguiente lista: edad, género, antibiótico

Tratamiento, peritonitis, hipertensión, lactato, comorbilidades (obesidad,

diabetes, enfermedad renal crónica,
enfermedad cardíaca, EPOC, neoplasia y enfermedad hepática), puntuación
SOFA y tipo de cirugía (emergencia o

programado cardíaco o abdominal). A continuación, analizamos el rendimiento

diagnóstico de los SNP para

predecir la muerte relacionada con el shock séptico utilizando el área bajo la

característica de funcionamiento del receptor

Curva (AUROC). En este análisis, solo las cinco variables clínicas más
significativas para cada momento.

punto (28 y 90 días) y los SNP más significativos resultantes del análisis de
regresión de Cox

fueron usados. Se tuvieron en cuenta los siguientes criterios para los niveles de
precisión:> 0.90–1 = excelente,

> 0.80–0.90 = bueno,> 0.70–0.80 = justo, y> 0.60–0.70 = pobre. Se realizó la

prueba de Delong para comparar la

Dos curvas de AUROC. Además, analizamos la precisión diagnóstica de agregar

SNP al modelo

calculando sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo y negativo.

Varios puntos de corte fueron

utilizado: (a) 95% de sensibilidad; (b) sensibilidad máxima de la prueba más

especificidad; (c) 95% de especificidad.

Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el paquete estadístico R

versión 3.4.3 (R Foundation

para Informática Estadística, Viena, Austria). Todos los valores de p se

consideraron significativos con valores de

p <0.05 (dos colas). Además, el desequilibrio de ligamiento (LD) se calculó

mediante el software Haploview 4.2,

y las pruebas de asociación basadas en haplotipos se realizaron utilizando el

software PLINK.
549/5000

3. Resultados

3.1. Características clínicas de la población estudiada

La tabla 1 muestra las características demográficas y clínicas de 396 pacientes

que se sometieron a

Cirugía abdominal y desarrollo de shock séptico (n = 184, grupo de casos) o

SIRS (n = 212, grupo de control).

El grupo de Shock séptico tuvo porcentajes más altos de pacientes con

enfermedad renal crónica, abdomen

cirugía, cirugía de emergencia y valores más altos de SOFA y APACHE II,

mientras que el grupo SIRS

tuvieron porcentajes más altos de pacientes con enfermedad cardíaca, cáncer y

cirugía cardíaca (p <0,05).

Los valores se expresan como mediana (percentil 25-percentil 75) y conteo

absoluto (porcentaje). * Los valores de p fueron

calculada por la prueba de Chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher para las
variables categóricas y la prueba de Mann-Whitney para la prueba continua

variables Las diferencias significativas se muestran en negrita. EPOC,

enfermedad pulmonar obstructiva crónica; SIRS, sistémico

síndrome de respuesta inflamatoria; SOFA, evaluación secuencial de

insuficiencia orgánica. APACHE, fisiología aguda y

Evaluación crónica de la salud.

Las características basales de los 184 pacientes con shock séptico se muestran en
la Tabla 2.
En general, la edad media fue de 73 años, 65.8% eran hombres y más del 50% de
los pacientes tenían

Cirugías abdominales o de emergencia, e infección por bacterias gramnegativas.

Cuando la poblacion

fue estratificado por exitus versus nonxitus, los pacientes que murieron eran
mayores, tenían mayor lactato y

Valores de procalcitonina y puntajes SOFA y APACHE II, período de tiempo

más reducido desde la cirugía

al diagnóstico de shock séptico, y mayores porcentajes de enfermedad renal

crónica y cirugía de emergencia

(p <0.05). Los pacientes que se sometieron a cirugía cardíaca o cirugía electiva

tuvieron un período de tiempo más largo desde

Cirugía para el diagnóstico de shock séptico en pacientes sometidos a cirugía

abdominal o emergencia.

Cirugía (Tabla Complementaria S2). Todos los pacientes con shock séptico
tuvieron una infección microbiológica.

confirmado. El ochenta y siete por ciento tuvo un tratamiento empírico inicial

adecuado según el

Datos de antibiograma.

Tabla 2. Resumen de las características epidemiológicas y clínicas de los

pacientes con shock séptico que se sometió a cirugía mayor

Los valores se expresan como mediana (percentil 25-percentil 75) y conteo

absoluto (porcentaje). * Los valores de p fueron

calculada por la prueba de Chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher para las
variables categóricas y la prueba de Mann-Whitney para la prueba continua

variables Las diferencias significativas se muestran en negrita. Tenga en cuenta

que los pacientes pueden haber tenido más de un organismo
culto. EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; SOFA, evaluación
secuencial de insuficiencia orgánica. APACHE,

Fisiología aguda y evaluación crónica de la salud.

3.2. Características de los SNP relacionados con la vía de señalización NF-kB

La mayoría de los SNP tenían LD bajo / medio entre ellos con un máximo de r2
= 0.83 (Figura 1).

Catorce de los 33 SNP estaban localizados en una región intrónica, nueve estaban
en una región exónica y seis en una región intrónica.

un upstream y cuatro en la región downstream de sus respectivos genes (Tabla

Suplementaria S1).

Todos los SNP tenían una frecuencia alélica menor superior al 10%, excepto
TNFAIP3 rs2230926; TNIP1 rs17728338,

rs6579837 y rs5743867; y TRAF6 rs16928973. De manera similar, la mayoría de

los SNP cumplieron con el HWE (p> 0.001),

excepto IRAK1 rs1059701, rs1059703; y IRAK4 rs1461567. Las frecuencias

genotípicas fueron similares.

entre el grupo de Choque Séptico y el grupo SIRS (Tabla Suplementaria S1).

Figura 1. Patrones de desequilibrio de enlace por pares (LD) para polimorfismos

involucrados en la NF-B

camino. Cada diagonal representa un SNP diferente, y cada cuadrado representa

el coeficiente de

datos de desequilibrio de enlace (D ’) o r2 para una comparación por pares entre

dos SNP.

3.3. Asociación entre los SNP relacionados con la vía de señalización NF-kB y la
susceptibilidad a la infección y el shock séptico
Varios SNPs se asociaron con susceptibilidad a la infección y shock séptico, uno
en la univariada

análisis (rs6853 en el gen MyD88) y siete con el modelo multivariado (rs610604,

rs6922466, rs7753394,

y rs583522 en el gen TNFAIP3; rs6579837, rs73272842, rs3792783 en el gen

TNIP1). Sin embargo, ninguno de ellos

se mantuvo significativo después de ajustar las comparaciones múltiples (Tabla

suplementaria S3).

3.4. Asociación entre los SNP relacionados con la vía de señalización NF-kB y la
muerte en pacientes con shock séptico

Con respecto a la muerte en los primeros 28 días, 10 SNP se asociaron

significativamente con la muerte, de

que solo 4 permanecieron significativos después de la corrección para pruebas

múltiples: rs6920220 en el gen TNFAIP3

(p = 0,007) y rs73272842, rs3792783 y rs7708392 en el gen TNIP1 (p = 0,025, p

= 0,007, y p = 0,025,

respectivamente). Con respecto a la muerte en los primeros 90 días, nueve SNPs

mostraron asociaciones significativas,

pero solo TNFAIP3 rs6920220 (p = 0.007), MyD88 rs7744 (p = 0.043), y ambos

rs73272842 y rs3792783

en el gen TNIP1 (p = 0,033 y 0,007, respectivamente) se mantuvo significativo

después de la corrección para múltiples

pruebas Las probabilidades de supervivencia se muestran en la Tabla 3 (una

descripción completa de los 33 SNPs en Datos suplementarios).

Tabla S4).

La Tabla 4 muestra el riesgo de morir en los primeros 28 y 90 días después de un

diagnóstico de shock séptico.
El TNFAIP3 rs6920220 AA, TNIP1 rs73272842 AA, TNIP1 rs3792783 GG y
TNIP1 rs7708392 CC

genotipos se asociaron significativamente con un mayor riesgo de muerte en los

primeros 28 días (riesgo ajustado

relación [aHR] = 8.37 [p = 9.57? 10􀀀5], aHR = 10.84 [p = 8.89? 10􀀀5], aHR =
10.06 [p = 2.61? 10􀀀5],

y aHR = 3.58 [p = 0.001], respectivamente) y 90 días (aHR = 7.56 [p = 1.96?

10􀀀4], aHR = 5.68

[p = 0.005], aHR = 5.10 [p = 0.004], y aHR = 2.33 [p = 0.025], respectivamente)

que TNFAIP3 rs6920220

GG / GA, y TNIP1 rs73272842 GG / GA, rs3792783 GA / AA, y rs7708392

genotipos GG / GC después de

Corrección por pruebas múltiples. Además, el genotipo MyD88 rs7744 GG se

asoció con un mayor riesgo

de muerte durante los primeros 90 días (aHR = 4.32 [p = 0.030]).

4. Discusión

En este estudio, analizamos el impacto de los SNP localizados en genes

involucrados en la señalización NF-B

Vía sobre la progresión clínica del shock séptico. Nuestros principales hallazgos
fueron: (1) un posible papel de

Ocho SNPs localizados en los genes TNFAIP3, TNIP1 y MyD88 en

susceptibilidad a infecciones y fosas sépticas.

shock, pero esta asociación se perdió después de ajustar por comparaciones

múltiples; (2) 5 de los 33 SNPs

analizados se asociaron con un mayor riesgo de muerte en pacientes con shock

séptico (TNFAIP3 [rs6920220],
TNIP1 [rs73272842, rs3792783, rs7708392] y MyD88 [rs7744]). A nuestro
entender, nuestro estudio es el Primera descripción del papel significativo de
estos cinco SNP, en estos tres genes, en pacientes con shock séptico

A quien se le realizó una cirugía mayor.

La activación de la vía de señalización NF-? B conduce a la sobreproducción de

proinflamatorios

Citoquinas y mediadores, induciendo respuestas inflamatorias y lesiones tisulares

[29]. La activacion

de TNFAIP3 inhibe la activación de NF-? B, siendo un supresor importante de la

duración e intensidad

de vías de señalización proinflamatoria tanto en células inmunes como no

inmunitarias (por ejemplo, endotelial

células) [30]. En cuanto a los antecedentes genéticos, los SNP de TNFAIP3 se

han asociado con numerosos

Enfermedades inflamatorias y autoinmunes [12]. En este contexto, el SNP

rs6920220, ubicado en un código no codificado

región aguas arriba de TNFAIP3, se ha relacionado con un mayor riesgo de

artritis reumatoide [31-33],

lupus eritematoso [34], psoriasis tipo II [35], síndrome de Sjögren [36] y diabetes
tipo I [37].

Sin embargo, a nuestro entender, no hay informes previos que investiguen una
asociación de rs6920220

SNP con el desarrollo o pronóstico del shock séptico. En el presente estudio,

encontramos que los sépticos.

Los pacientes con shock que llevan el genotipo rs6920220 AA tienen un riesgo
siete veces mayor de muerte que los pacientes

con genotipo GG / GA. Un mecanismo probable podría involucrar la influencia

del SNP rs6920220 en
Expresión de TNFAIP3. Ungerbäck et al. [38] describieron que el als rs6920220
A estaba asociado con

menor expresión de ARNm de TNFAIP3, que reduce los niveles de TNFAIP3 y

su regulación negativa de

NF-? B, que resulta en una mayor expresión de citoquinas proinflamatorias y

daño tisular, lo que conduce a

Un peor pronóstico de la enfermedad.

Varias moléculas adaptadoras interactúan con TNFAIP3, que también están

involucradas en NF-? B

inhibición. En este contexto, TNIP1, también conocido como ABIN (inhibidor de

la unión de A20 de NF-? B) -1, es un

Proteína de unión a poliubiquitina que interactúa con TNFAIP3 para facilitar la

unión de TNFAIP3 a

mediadores poliubiquitinados de la activación de NF-? B, y por lo tanto

promueve la inhibición de NF-? B por

TNFAIP3. Además, se ha propuesto que TNIP1 inhibe la activación de NF-? B

independientemente de

TNFAIP3, posiblemente compitiendo con las proteínas mediadoras NF - \ beta B

por la poliubiquitina [39]. Varios TNIP1

Los SNP se han asociado con enfermedades inmunes. El TNIP1 rs3792783 SNP,
ubicado en un intrónico

región, se ha asociado previamente con el síndrome de Sjögren primario con

anticuerpos positivos [36] y

esclerosis sistémica [40], y parece ser un factor de riesgo para el síndrome de

Vogt-Koyanagi-Harada [41].

Además, el SNP rs7708392 de TNIP1, también ubicado en una región intrónica

de TNIP1, se ha relacionado con una mayor
riesgo de desarrollar nefritis lúpica [42,43], lupus eritematoso [44-46], hepatitis
autoinmune [47],

y el síndrome de Sjögren [36]. Entre los pacientes sépticos, este es el primer

estudio que investiga el papel

de TNIP1 SNPs en esta enfermedad. Similar al SNP rs6920220 de TNFAIP3, los

SNP de TNIP1 podrían tener

efectos reguladores al conferir cambios en la expresión de TNIP1, posiblemente

al ser parte de intronic

Potenciadores de empalme o silenciadores. De hecho, el SNP rs73272842 ha

demostrado ser el más estadístico

loci de sendero cuantitativo de expresión significativa (eQTL) entre varios SNP

de TNIP1 en el síndrome de Sjogren

pacientes [48]. Sin embargo, como los SNP de TNIP1 pueden estar en un fuerte
desequilibrio de ligamiento (LD) con otros

SNPs reguladores, podría ser una variante diferente que sea responsable del
mayor riesgo de muerte en

Pacientes con shock séptico.

La homeostasis del microentorno gastrointestinal se puede perturbar durante la

sepsis, lo que resulta en

en alteraciones patológicas que pueden causar lesiones locales y remotas [49]. La

red estrechamente tejida.

del epitelio intestinal puede descomponerse durante la sepsis, lo que resulta en

una translocación bacteriana

que permite a los patógenos y sus productos acceder a los espacios

extraluminales y al sistema circulatorio.

Este mecanismo generalmente es responsable del shock séptico relacionado con

una infección del torrente sanguíneo derivada
De la translocación intestinal. Sin embargo, la interrupción de la barrera intestinal
también se ha asociado.

con el desarrollo del síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS),

independientemente de la

Tipo de sepsis [50]. Curiosamente, recientemente se ha demostrado que

TNFAIP3 y TNIP1 cooperan para

preservar el epitelio intestinal mediante la prevención de la muerte de las células

epiteliales y la inflamación intestinal [45].

Por lo tanto, es tentador especular que los SNP en los genes TNFAIP3 y TNIP1
conducen a una baja

La expresión o mal funcionamiento de las proteínas correspondientes puede estar

asociada con el desarrollo.

y / o el resultado de la sepsis. Apoyando esta hipótesis, hemos encontrado que el

TNFAIP3 AA El genotipo rs6920220, que conduce a una baja expresión de
TNFAIP3, se asoció con un mayor riesgo

de muerte en pacientes con shock séptico.

Por otro lado, MyD88 es una proteína adaptadora utilizada por casi todos los
TLR para activar NF-? B.

El SNP rs7744, ubicado en la región no traducida de MyD88, se ha asociado

previamente con el

desarrollo de enfermedades inflamatorias crónicas, como colitis ulcerosa [51],

enfermedad de Buerger [52],

y enfermedad arterial coronaria [53]. La función del SNP rs7744 no se ha

identificado todavía, pero sí

se ha sugerido que podría afectar la unión de varios microRNAs (miRNAs) [52].

Adicionalmente,

MyD88 rs7744 SNP podría afectar la funcionalidad del ARN circular no

codificante hsa-circ-0064864,
que se encuentra alrededor de esta región [54] (base de datos circBase). Los ARN
circulares (ARNrc) son ARN estables.

que pueden actuar como esponjas de miARN y disminuir el número de miARN

disponibles para unirse a sus

ARNm diana [55]. Sin embargo, se necesitarían más estudios para aclarar su
función y funcionalidad.

La sepsis es una enfermedad compleja, cuya progresión probablemente involucra

una gran cantidad de genes y

Factores ambientales, dificultando la definición de la contribución relativa de

cada uno. En nuestro

En este estudio, evaluamos la capacidad de predecir la muerte de los SNP en los

genes involucrados en la NF-? B

Vía de señalización en combinación con los factores clínicos más importantes.

Cuando el TNFAIP3, TNIP1,

y se incluyeron los SNP de MyD88 en el modelo, solo los SNP de TNFAIP3

rs6920220 y TNIP1 rs3792783

fueron seleccionados, y el valor predictivo mejoró significativamente para

discriminar entre sobrevivientes

y no sobrevivientes poco después del inicio del shock séptico (los primeros 28
días). Por lo tanto, proponemos que

Los SNPs TNFAIP3 rs6920220 y TNIP1 rs3792783, además de estar asociados

con una mala supervivencia en

Los pacientes con shock séptico que se sometieron a una cirugía mayor cardíaca
o abdominal, podrían utilizarse como

marcadores de pronóstico para la predicción temprana de resultados

desfavorables, mejorando la supervivencia de los pacientes y

calidad de vida. Además, a diferencia de otros biomarcadores, los polimorfismos

genéticos permanecen invariables
durante toda la vida, lo que proporciona importantes ventajas en cuanto al costo y
riesgo para los pacientes Sobre

En pacientes de cirugía, su perfil genético predictivo podría determinarse antes

de que el paciente sufra una

intervención quirúrgica, identificando aquellos pacientes con un mayor riesgo de

un peor resultado, que podrían,

por lo tanto, recibir una atención más específica. Se requerirían estudios

adicionales para dilucidar la

El posible papel de estos polimorfismos en la ayuda a la toma de decisiones

clínicas.

limitaciones del estudio

Debemos aclarar algunas limitaciones para poder interpretar nuestros resultados

adecuadamente.

En primer lugar, el estudio tuvo un diseño retrospectivo, que puede tener más
sesgo que un estudio prospectivo.

En un estudio de casos y controles, la elección del grupo de control es clave para

la validez clínica del estudio. En esto

En este caso, seleccionamos el grupo SIRS como grupo de control porque estos
pacientes estaban en las mismas condiciones

como el grupo de casos (sometidos a cirugía mayor), pero no desarrollaron

sepsis. Además, la selección.

sesgo debido a las comorbilidades y al tipo de cirugía (por ejemplo, cirugía

cardíaca o abdominal, o emergencia o

cirugía programada) podría controlarse en parte usando modelos de regresión

multivariable ajustados

por las covariables más significativas (ver apartado Análisis estadístico). Sin
embargo, cabe señalar que
nuestro estudio solo incluyó pacientes con cirugía mayor de dos tipos (abdominal
y cardíaco) y no incluyó

Incluyen casos de sepsis médica, algo que es bastante frecuente en la literatura.

En segundo lugar, el tamaño limitado de la muestra junto con la baja frecuencia

de genotipos significativos

asociado con la muerte relacionada con el shock séptico podría haber limitado el
poder estadístico de este estudio y

explicó la falta de asociación encontrada para los SNP con susceptibilidad a

infecciones y shock séptico

después de FDR controlando múltiples pruebas. Además, el tamaño limitado de

la muestra podría haber aumentado

La tasa de falsos positivos. Sin embargo, los resultados positivos fueron

confirmados con la corrección de múltiples pruebas,

Lo que da robustez a nuestros resultados.

En tercer lugar, el grupo SIRS fue similar al grupo de choque séptico en edad y
género, pero otros pacientes clínicos

Las variables no fueron tomadas en cuenta. Estas diferencias podrían introducir

algún sesgo en el análisis,

pero para corregirlos, los modelos de regresión logística fueron ajustados por los
más significativos.

covariables clínicas.

En cuarto lugar, según Daviaud et al. [56], muertes tempranas pueden ser
atribuibles a insoluble

El fallo multiorgánico relacionado con la infección primaria y las muertes tardías

pueden estar relacionadas con la UCI adquirida

complicaciones como la isquemia mesentérica y las infecciones nosocomiales

[56]. Sin embargo, incluimos
covariables más importantes para ajustar el análisis de regresión de Cox (consulte
la sección Estadísticas) para obtener una HR

valor con validez clínica, aunque no podemos descartar que otras variables no
registradas en nuestro estudio

Puede haber influido en el riesgo de muerte.

5. Conclusiones

En conclusión, los SNP de TNFAIP3, TNIP1 y MyD88 estaban relacionados con

el riesgo de shock séptico

Muerte en pacientes sometidos a cirugía mayor cardíaca o abdominal. Estos

SNPs podrían ser útiles

Herramienta para ayudar en el manejo óptimo de pacientes con shock séptico.

Materiales suplementarios: Los siguientes están disponibles en línea en

http://www.mdpi.com/2077-0383/8/3/283/s1,

Tabla S1: Frecuencias genotípicas de los SNP relacionados con la vía de

señalización NF-B, Tabla S2: Descripción de la

Período de tiempo desde la cirugía hasta el diagnóstico de shock séptico según el

tipo de cirugía, Tabla S3: Asociación

entre los SNP relacionados con la vía de señalización de NF-kB y la

susceptibilidad a la infección y al shock séptico, Tabla S4:

Probabilidades de supervivencia a los 28 y 90 días (método de límite de producto

de Kaplan-Meier) para los SNP relacionados con el NF-kB

vía de señalización en pacientes con shock séptico que se sometieron a cirugía

mayor abdominal o cardíaca, Tabla S5:

Precisión diagnóstica de los modelos predictivos de polimorfismos relacionados

con la vía NF-B en combinación

Con variables clínicas.

Contribuciones de los autores: Entidad financiadora, E.T. y S.R. Concepto y

diseño del estudio: M.Á.J.-S., E.T. y S.R. Pacientes
selección y adquisición de datos clínicos: E.T., A.F., P.L., M.L.-L., E.G.-S.,
M.H.-R., y E.G.-P. Preparación de la muestra,

Aislamiento de ADN y genotipado: M.Á.J.-S. y A.G.-S. Análisis estadístico e

interpretación de datos: M.Á.J.-S. y

S.R.Escritura del manuscrito: M.Á.J.-S. y S.R. Revisión crítica del manuscrito

para importantes intelectuales.

contenido: A.F.-R., I.M., y E.T. Supervisión del estudio: S.R. Todos los autores
leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Financiamiento: Este trabajo ha sido apoyado por subvenciones otorgadas por el

Instituto de Salud Carlos III (números de donaciones

PI15 / 01451 a ET), “Gerencia de Salud, Consejería de Sanidad, Junta de Castilla

y León” [número de concesión GRS

463 / A / 10 y 773 / A / 13 a ET], y PFIZER [número de concesión CT25-ESP01-

01 a SR]. A.F.-R. Es apoyado por

“Instituto de Salud Carlos III” [números de subvención CP14CIII / 00010].

Agradecimientos: queremos agradecer a los pacientes en este estudio por su

participación y la

Laboratorio de Jesus F. Bermejo-Martin para la recolección de muestras clínicas

utilizadas en este trabajo. Los autores

También doy las gracias al Centro Nacional de Genotipado (CEGENPRB2-

ISCIII) por la prestación de servicios de genotipado SNP.

(http://www.cegen.org). CEGEN cuenta con el apoyo de la subvención PT13 /

0001, ISCIII-SGEFI / FEDER.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.

4. Polimorfismos genéticos y perfil de citocinas de diferentes Etnicidad en

pacientes con shock séptico y su asociación con

Mortalidad
Resumen

Objetivo: Los resultados de los pacientes con sepsis y shock séptico son
heterogéneos, con una respuesta variable a pesar de la atención estandarizada. El
objetivo

de este estudio fue explorar las diferencias raciales en los resultados del shock
séptico y su asociación con polimorfismos genéticos y citocinas

Niveles en una población asiática.

Diseño: Este fue un estudio de cohorte observacional,

Lugar: unidades de cuidados intensivos de un hospital de cuidados terciarios de

500 camas en Singapur.

Pacientes: 198 pacientes (73 chinos, 73 malayos y 52 indios y otros) ingresaron

en la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Khoo Teck Puat entre

Agosto 2016 y junio 2017, con diagnóstico de sepsis severa (según) se

inscribieron.

Intervenciones: el plasma interlukin-6 (IL-6), interlukin-10 (IL-10) y el factor de

necrosis tumoral-a (TNFa) se midieron utilizando un método altamente sensible.

Ensayo de inmunoabsorción cuantitativa ligado a enzimas (ELISA) (BioVendor,

Modrice, República Checa). El panel genético estudiado incluyó

16 genes.

Mediciones y resultados principales: La variante común rs7038903 en el gen

SVEP1 mostró asociación significativa con la gravedad de la sepsis
independiente

de otras variantes en el modelo de regresión lineal y logística ordinal (p = 0.001

yp = 0.002 respectivamente). Por otra parte, la asociación entre rs7038903

y el mayor riesgo de muerte siguió siendo significativo después de un ajuste

adicional para el nivel de citoquinas. Curiosamente, se observaron diferencias
significativas.
en plasma IL6 en individuos con o sin rs7038903 alelo C (28 pg / ml (IQR 12-86)
frente a 90 ppg / ml (IQR 49-155); P = 0,022) en pacientes con insuficiencia

Sepsis en la etnia malaya.

Conclusiones: Nuestro estudio muestra un polimorfismo prometedor en el gen

SVEP1 (rs7038903) que se asocia con el shock de sepsis y la mortalidad a los 28
días.

Independiente de la edad, el sexo, el método de diagnóstico y la puntuación

SOFA. Colectivamente, mientras que nuestros hallazgos hasta ahora han
mostrado el valor adicional o

Al medir las citocinas y los marcadores genéticos en los resultados de la sepsis en

la población local, se necesitan más estudios de gran envergadura en un estudio
heterogéneo.

Población séptica con un análisis riguroso para conocer el significado de nuestros

hallazgos.

Introducción

La sepsis y el shock séptico siguen siendo las principales causas de muerte en

todo el mundo,

con una tasa de mortalidad cercana al 50% 1. La sepsis es una multifactorial.

síndrome, con una respuesta proinflamatoria compleja que conduce a

Alta morbilidad y mortalidad2. Los resultados de la sepsis y séptica.

Los pacientes de choque son heterogéneos, con una respuesta variable a pesar de

atención estandarizada3. Dado el mismo tratamiento, algunos pacientes

Recupérate y hazlo bien, mientras que otros tendrán malos resultados. Varios

genes han sido implicados después de que los investigadores dirigieron su

atención

Hacia una implicación más precisa de la variación genética4. Años,

El género y la etnicidad han sido el foco de muchos estudios en sepsis,

pero hay una gran discrepancia en los resultados5. Variación racial en

El shock séptico y la mortalidad han sido bien documentados. Sin embargo,

Se sabe menos sobre las disparidades raciales entre los pacientes con sepsis.

y shock séptico en una población asiática multiétnica. Singapur es

compuesto por una población predominantemente china con una mezcla de

Malay e indios así como extranjeros. Esta mezcla étnica produce

una cohorte interesante para tal estudio.

Los estudios de citoquinas y genómicos pueden llevar a un reconocimiento

temprano.

y tratamiento de la sepsis, así como la estratificación del riesgo6. Anterior

Los estudios han demostrado inconsistentemente las asociaciones entre los genes.

y resultados de la sepsis7. Los estudios de medicina de precisión han sido

Práctica cambiante para muchas enfermedades, y para una impredecible y

Entidad variada como la sepsis, que promete ser útil en el futuro.

El objetivo de este estudio fue explorar las diferencias raciales.

en los resultados del choque séptico, y su asociación con genética

Polimorfismos y niveles de citoquinas en una población asiática.

Materiales y métodos

Población de estudio

En este estudio observacional de cohorte, 198 pacientes (73 chinos, 73

Malayo y 52 indios y otros admitidos en el Khoo Teck Puat

Unidad de cuidados intensivos del hospital entre agosto de 2016 y junio de 2017,

con diagnóstico de sepsis severa (según) fueron inscritos.

Los sujetos pertenecían principalmente a los tres principales grupos étnicos
asiáticos.

grupos de singapur. Se usó la puntuación de Q Sofa y la puntuación SIRS para

criterios de inclusión. La ausencia de bacteriemia fue un criterio de exclusión.

El resultado primario fue el "shock séptico", definido como "..profound

Anomalías circulatorias, celulares y metabólicas asociadas a

Requisito de vasopresores para mantener una presión arterial media de 65.

mm Hg o más y un nivel de lactato sérico superior a 2 mmol / L

(> 18 mg / dL) en ausencia de hipovolemia9. "La secundaria

el resultado fue la mortalidad por 28 días por todas las causas.

El estudio fue aprobado por la National Health de Singapur.

Grupo de revisión específica de dominio y consentimiento por escrito

Se obtuvo de cada participante o su legalmente aceptable.

representante.

Medición De Citoquinas

Plasma interlukin-6 (IL-6), interlukin-10 (IL-10) y necrosis tumoral

El factor A (TNFa) se midió utilizando un método cuantitativo altamente

sensible.

Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) (BioVendor,

Modrice, República Checa).

Secuenciación de la próxima generación (gen candidato)

El ADN se extrajo de la capa leucocitaria de muestras de sangre utilizando una

QIAamp DNA maxi kit (Qiagen, Mississauga, ON, Canadá). El gen

el panel estudiado incluyó 16 genes; IL10, PCSK9, AMPD1, FCGR2A, HSP,

MBP, LDLR, IL1, IL1R, IL1RN, HIF-1, CD14, TNF-alfa, IL6, TLR4 y

SVEP1 (Tabla 1). Los cebadores específicos fueron diseñados utilizando Ion
AmpliSeq.

Diseñador (Life Technologies, EE. UU.), Que cubre todos los exones y 100
bases.

par de exon interson empalme. La biblioteca del exoma fue preparada usando

el kit de biblioteca Ion AmpliSeq (Thermo Fisher Scientific, EE. UU.) y

secuenciado con el kit de secuenciación Ion PGM Hi-Q y secuenciación ‘318’

chips en el sistema PGM Ion Torrent (Thermo Fisher Scientific, EE. UU.).

Los análisis se realizaron utilizando Torrent Suite y Ion Reporter.

(Thermo Fisher Scientific, Estados Unidos). Las lecturas de secuencia se

alinearon a

El humano GRC37 / hg19.

Llamada variante

Las variantes se filtraron para excluir la profundidad de cobertura de <100

lecturas,

También variantes. Sólo se seleccionaron variantes no sinónimos.

para su posterior análisis. Predicción funcional de variantes fueron.

evaluado con herramientas de predicción de mutaciones, incluyendo PolyPhen2

[17],

SIFT [18] y MutationTaster2 [19], que están dentro del Alamut

software (REF). Solamente una variante no sinónimo predicha para ser

funcionalmente perjudiciales por al menos dos herramientas de bioinformática

fueron

Seleccionado para su posterior análisis.

Análisis estadístico

Las variables continuas se expresaron como mediana e intercuartil.

rangos (IQR). Los datos categóricos se expresaron como proporciones.

Los participantes fueron estratificados por etnicidad y resultados (shock séptico

y 28 días de mortalidad) para visualizar datos clínicos y bioquímicos.

caracteristicas Utilizamos la prueba de Kruskal-Wallis para detectar diferencias

en las características básicas para datos continuos y prueba x2 para

variables categóricas. La asociación entre los niveles de citoquinas y

se evaluó el shock de sepsis utilizando un modelo de regresión logística en todos

Muestras y por separado por grupo étnico. No distribuido normalmente

Los datos se transformaron logarítmicamente para obtener distribuciones

normales.

Se ajustó el modelo para las variables demográficas edad, género, cirugía.

Método y Qsofa. La asociación entre los niveles de citoquinas y

Se evaluó la mortalidad a los 28 días utilizando el análisis de regresión de Cox.

Ajuste por edad basal, sexo, método quirúrgico y Qsofa.

Para la asociación del genotipo con resultados sépticos, primero

Se realizó análisis de regresión (modelo aditivo) para asociación de

53 SNPs identificados con shock séptico y mortalidad a los 28 días. Dado

Nuestro pequeño tamaño de muestra en el estudio, también definimos la

severidad de la sepsis

Resultado como sepsis severa, shock séptico y usos de vasopresina.

y mortalidad en 28 días y realizado 1) logístico ordinal

análisis de regresión y 2) análisis de regresión lineal. SNP con

Evidencia sugestiva de asociación con cualquiera de los tres resultados.

Se seleccionaron para posteriores análisis de asociación multivariable.

La regresión de Cox se utilizó para probar las diferencias en el peligro

de muerte a lo largo de 28 días según genotipo, ajustándose por edad,

Género, diagnóstico quirúrgico versus médico primario, etnicidad,

y qSOFA score. Los valores de p <0,05 se consideraron estadísticamente.

significativo. Todos los análisis se realizaron utilizando SPSS versión 22 (SPSS

Inc, IBM Corporation, Chicago, IL) y STAT / SE 14.0 (StataCorp,

College Station, Texas).

Tabla 1: Perfil de referencia de los sujetos estratificados por etnia

Los datos se presentan como frecuencia (%) para variables categóricas o mediana
(percentil 25-75).

Abreviaturas: IMC, índice de masa corporal; PAS, presión arterial sistólica;

PAD: presión arterial diastólica; IL6, interlukin-6;

IL10, interlukin-10; TNF-a, factor de necrosis tumoral alfa.

Resultados

La tabla 1 muestra el perfil de referencia de los participantes por grupo étnico.

Los pacientes malayos (edad mediana 54.0, IQR 45-63) ingresados estaban en

Promedio de 9 años y 7 años más joven que el chino y el indio.

pacientes respectivamente (p = 0.033) y la proporción de jóvenes

pacientes (<65 años) fueron significativamente más altos (p = 0,006) en malayo

(18%) en comparación con la India (28%) y China (43%) (Tabla 1).

El IMC y la proporción de pacientes obesos también fueron mayores en malayo

En comparación con el chino y el indio (p <0,001). La incidencia de septicemia

El choque fue comparable entre los grupos étnicos (68.5% en chino,

61,1% en malayo y 61,5% en indio, p = 0,421). Sin embargo, relativa

a pacientes con shock no séptico, aumento significativo en ambos

proinflamatorios

citoquinas IL-6 y TNFa en pacientes con shock séptico fue

observado solo en malayo (p = 0,008, p = 0,002) (Tabla 2).

Asociación de citocinas y resultados sépticos

Análisis de regresión logística binaria estratificado por etnia y

Ajustado por edad y género reveló mayor riesgo de shock séptico

asociado con el aumento de los niveles de citoquinas en malayo en comparación

a los chinos o indios. Los 28 días de mortalidad por todas las causas fue

Entre el 10 y el 12% en tres grupos étnicos diferentes. Pacientes malayos

con un aumento de los niveles de IL-6 e IL-10 tenían un riesgo elevado de todas
las causas

mortalidad en el análisis de regresión cox (cociente de riesgo (HR) = 2.45, 95%

IC 0.95-6.36, p = 0.065 para log 6 natural transformado IL6 y HR = 3.26,

IC del 95%: 1,19 a 8,95, p = 0,022 para IL10 natural transformada en registro
(Tabla 3).

Perfil genetico

En nuestro estudio, nos centramos en un solo nucleótido no sinónimo

polimorfismos (SNP) que alteran las regiones conservadas de la

genoma y se predice que tendrán efectos significativos sobre las proteínas

Función basada en herramientas bioinformáticas in silico. Funcional

la predicción se evaluó mediante cuatro algoritmos bioinformáticos diferentes *

(Probador de mutación, GVGD, SIFT y PolyPhen-2). Solo variantes

predice que tendrá un efecto perjudicial sobre la función de la proteína por

Se seleccionaron 2 o más herramientas. En consecuencia, habíamos identificado

53

variantes, de las cuales 4 eran variantes comunes (Frecuencia alélica menor

(MAF)> 5%), 2 variantes con 5%> MAF> 1% y permanecen extremadamente

raro. Identificar variantes potencialmente asociadas a la sepsis.

Resultados, emprendimos varias estrategias dada nuestra modesta muestra.

Tamaño en este estudio piloto. Se examinó la asociación de variantes.

con severidad de sepsis (sepsis severa, shock séptico y mortalidad) en

Modelo logístico ordinal y regresión lineal e identificar específicos.

SNPs con asociación sugestiva. La variante común rs7038903

en el gen SVEP1 mostró asociación significativa con la severidad de la sepsis

Independiente de otras variantes en logística ordinal y lineal.

modelo de regresión (p = 0,001 yp = 0,002 respectivamente). Conforme

a Exome Aggregation Consortium (ExAC), frecuencia de alelos menores

de rs7038903 se informa que es aproximadamente 8% y 14% en el este

Asia y el sur de Asia respectivamente. Observamos MAF similar para

rs7038903 (6-8%) en nuestra población de estudio.

Asociación de RS7038903 y resultados sépticos.

A continuación probamos la asociación de rs7038903 con shock séptico

y 28 días ajustando la mortalidad por covariables clínicas. Pacientes con

El alelo C de rs7038903 tenía un mayor riesgo de desarrollo de fosa séptica

shock (OR = 2,44; IC del 95%: 0,96 a 6,21; P = 0,060) en comparación con los
pacientes

con alelo T Este aumento del riesgo se mantuvo después del ajuste por edad,

género, ascendencia, métodos quirúrgicos y puntuaciones de qSOFA (OR = 2.58;