INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO Farmacología

Tolvaptán es un antagonista de vasopresina que disminuye la

Informe de Posicionamiento proliferación de quistes en la PQRAD mediante la reducción
intracelular de los niveles de AMPc.
Terapéutico de tolvaptán (Jinarc®) Se presenta en comprimidos de 15, 30, 45, 60 y 90 mg.
en poliquistosis renal autosómica Eficacia (1)

dominante (PQRAD) La eficacia de tolvaptán se basa fundamentalmente en un estudio

IPT, 20/2017. V1
Fecha de publicación: 8 de junio de 2017 †
La PQRAD es un trastorno hereditario que se caracteriza
fundamentalmente por la formación de quistes en los riñones con el
consiguiente aumento del tamaño del riñón. La consecuencia es una
alteración progresiva de la función renal que suele conducir a una
insuficiencia renal terminal.
Se debe a mutaciones en los genes PKD1 y PKD2, que, entre
otras alteraciones, causan un aumento de los niveles de AMPc
intracelular y provocan el crecimiento de quistes y alteraciones en el
parénquima renal que finalmente provocan insuficiencia renal.
La tasa de crecimiento de los riñones, a costa de los quistes que
los ocupan, determina el pronóstico de la PQRAD (1,2). Se calcula
que la probabilidad de que se produzca un fallo renal a los 60 años
debido a esta enfermedad es del 50%. No obstante, hay pacientes
que pueden permanecer asintomáticos toda la vida.
La enfermedad se caracteriza principalmente por hipertensión
arterial y alteración de la función renal, pero existen otras
manifestaciones clínicas, como dolor abdominal, infecciones,
hematuria, aneurismas cerebrales y poliquistosis hepática.
No se dispone de datos que permitan establecer de manera fiable
la prevalencia de PQRAD, pero se estima que en España puede
haber entre 20.000 y 30.000 afectos (5).
El tratamiento de los pacientes se ha encaminado al manejo de
los síntomas y las complicaciones de la enfermedad
(fundamentalmente hipertensión, dolor e infecciones) (3,4), sin que
existiera ningún medicamento autorizado para el tratamiento
específico de esta enfermedad.
El objetivo del tratamiento de la enfermedad sería el
enlentecimiento del deterioro de la función renal con el fin de
retrasar (e, idealmente, evitar) la necesidad de tratamiento renal
sustitutivo y disminuir la mortalidad en estos pacientes.
de fase III (TEMPO 3:4 o 156-04-251), doble ciego, comparado con
placebo, en el que se incluyeron pacientes adultos con un rápido
crecimiento de los quistes (volumen del riñón ≥750 ml según imagen
de resonancia magnética) y un aclaramiento de creatinina según la
fórmula de Cockcroft-Gault de ≥60 ml/ min. Los criterios de
estratificación fueron: hipertensión (sí/no; el 79% de los pacientes
fueron hipertensos), aclaramiento de creatinina (<80 ml/ min
o ≥80 ml/ min; la media de la tasa de filtración glomerular estimada
fue de 82 ml/min/ 1,73m2) y volumen total del riñón (menor o ≥1000
ml; la media del volumen total de riñón fue de 1692 ml).
Novecientos sesenta y un pacientes recibieron tolvaptán,
comenzando con 45+15 mg (45 mg al despertar y 15 mg ocho horas
después), pasando a continuación a un régimen de 60+30 mg y de
90+30 mg si el paciente lo toleraba, con al menos una semana de
separación entre los diferentes regímenes. La dosis más alta tolerada
es la que se mantuvo durante los 3 años del estudio, pudiendo existir
modificaciones de las mismas en función de las circunstancias
clínicas del paciente. Un total de 484 pacientes recibieron placebo.
La variable principal de eficacia fue la tasa de cambio en el
volumen total del riñón (normalizada como porcentaje) respecto al
comienzo del estudio, que fue de 2,8% por año en el brazo de
tolvaptán frente a 5,51% por año en el brazo de placebo (resultados
estadísticamente significativos). Durante los 3 años, el volumen total
del riñón aumentó un 9,6% en los pacientes tratados con tolvaptán y
un 18,8% en los tratados con placebo (ver tabla 1).
Tabla 1: Tasa de crecimiento del volumen renal total (%/año) en la
población por intención de tratar del estudio pivotal (156-04-251)

TOLVAPTÁN (JINARC®)
Tolvaptán está autorizado en el enlentecimiento de la progresión
del desarrollo de quistes y de la insuficiencia renal en adultos con
PQRAD en estadio 1-3 de la enfermedad renal crónica al inicio del
tratamiento y con evidencia de evolución rápida de la enfermedad
(6).
El principio activo ya ha sido autorizado en otro medicamento y
bajo otro nombre comercial para el tratamiento de pacientes adultos
con hiponatremia secundaria al síndrome de secreción inadecuada de
hormona antidiurética.

† Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 10 de

mayo de 2017.

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS Página 1 de 5

DE USO HUMANO
smhaem@aemps.es
 Los resultados fueron consistentes en los diferentes subgrupos
estudiados, incluidos los criterios de estratificación (ver figura 1).
Figura 1: análisis por subgrupos de la variable principal del estudio
pivotal
En cuanto a las variables secundarias, cabe resaltar la variable
compuesta de tiempo hasta progresión clínica evaluada por el
investigador y definida como:
• comienzo o progresión de la hipertensión (medida de la presión
arterial, necesidad de inicio o aumento de tratamiento para la
hipertensión).
• dolor renal intenso (que requiera intervención médica).
• empeoramiento de la albuminuria (con cambio de categoría).
• empeoramiento de la función renal (reducción del 25% en el
valor recíproco de la creatinina sérica durante el tratamiento).
En esta variable compuesta se observó una reducción a favor de
tolvaptán [HR=0,865 (IC95% 0,775-0,965)]. Sin embargo, al evaluar
cada componente por separado, sólo se observó significación
estadística en los parámetros de dolor renal intenso y
fundamentalmente en el de empeoramiento de la función renal, con
menos casos de empeoramiento de la función renal con tolvaptán
que con placebo (HR=0,39; IC95% 0,26-0,57) (ver figura 2).
Figura 2: Resultados de la variable secundaria compuesta del estudio
pivotal (156-04-251)
En relación a la tasa de deterioro de función renal, la
disminución de la tasa de filtración glomerular fue de 2,7
ml/min/1,73m2 al año para el grupo tratado con tolvaptán y de 3,6
ml/min/1,73m2 al año para el grupo control (p<0,0001).
El estudio TEMPO 4: 4 (156-08-271), un estudio de extensión
abierto, incluyó a 871 pacientes que habían completado 3 años de
seguimiento en el estudio TEMPO 3: 4 (un 60,3% de la muestra), y
evaluó la eficacia y la seguridad del tratamiento durante 2 años
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adicionales, de manera que los pacientes inicialmente tratados con
tolvaptán continuaron el mismo tratamiento hasta 5 años (grupo
"tratamiento temprano"), y los tratados con placebo cambiaron a
tolvaptán durante 2 años (grupo "tratamiento tardío") (7).
La variable primaria fue el porcentaje de cambio de volumen
renal total desde el momento basal del estudio TEMPO 3: 4 hasta el
final del estudio TEMPO 4: 4. No se observaron diferencias
estadísticamente significativas en el porcentaje de cambio del
volumen renal entre el grupo de "tratamiento temprano" (29,9%) y el
grupo de "tratamiento tardío" (31,6 %) (p = 0,38). Se observaron
diferencias entre ambos grupos en la variable secundaria de cambio
en la tasa estimada de filtrado glomerular (diferencia de 3,15 ml /
min / 1,73m2) (p <0,001) (7), si bien en base al plan estadístico del
estudio, estos resultados únicamente tienen valor exploratorio.
También se ha iniciado un estudio fase III para analizar el efecto
del tolvaptán en pacientes con una tasa de filtración glomerular entre
25 y 65 ml/min/1,73m2.
Seguridad (8)
El efecto adverso más característico de tolvaptán, la acuaresis,
era ya conocido para la indicación previamente autorizada de este
medicamento (tratamiento de pacientes adultos con hiponatremia
secundaria al síndrome de secreción inadecuada de hormona
antidiurética) y se debe a su mecanismo de acción, produciendo sed
(55% de los pacientes), poliuria (38%), nicturia (29%) y polaquiuria
(23%).
Las discontinuaciones de tratamiento debidas a efectos adversos
fueron más frecuentes en el brazo de tolvaptán que en el de placebo
(15% vs 4,3% respectivamente) y fueron debidas fundamentalmente
a la poliuria (4%).
Un efecto adverso de especial interés es la toxicidad hepática.
Los pacientes tratados con tolvaptán experimentaron elevaciones de
los niveles de transaminasas (>3xULN), normalmente durante los
tres primeros meses y hasta 14 meses, entre 3 y 4 veces los de
placebo. De manera general, dichos niveles revirtieron entre el mes y
los 4 meses siguientes sin consecuencias clínicas. Sin embargo, dos
pacientes incluidos en el estudio pivotal y un paciente incluido en el
estudio de extensión sufrieron daño hepático potencialmente grave
de acuerdo con la ley de Hy. Con la suspensión del tratamiento en 1-
4 meses los valores se normalizaron, pero dichas elevaciones
representan un potencial de daño hepático importante. Se dispone de
datos actualizados del estudio de extensión al respecto sin que se
hayan observado nuevos casos.
La incidencia de eventos hepáticos fue similar en el estudio
TEMPO 4:4 en el grupo de tratamiento tardío respecto al grupo de
tratamiento temprano.
No se notificaron casos de fallo hepático, trasplante hepático ni
muerte por daño hepatocelular. Tampoco hubo muertes relacionadas
con el tratamiento.
No se dispone de datos de pacientes mayores de 50 años. El uso
de tolvaptán está contraindicado en mujeres embarazadas y en
periodo de lactancia.
DISCUSIÓN
La PQRAD es una enfermedad cuyo tratamiento hasta la fecha
consiste en el manejo sintomático de las complicaciones asociadas
(dolor, hipertensión e infecciones).
En este sentido, tolvaptán se postula como el primer tratamiento
cuyo objetivo es disminuir la velocidad de crecimiento renal y en
consecuencia, retrasar la aparición de enfermedad renal terminal y
disminuir la mortalidad asociada.
 Sin embargo, ante la dificultad de obtener resultados en términos
de morbimortalidad por el largo tiempo de seguimiento requerido
para este fin, el desarrollo de tolvaptán se ha realizado en una
población con un volumen renal elevado, un crecimiento rápido de
los quistes y una función renal relativamente preservada con el fin de
poder valorar los cambios en los tres años de duración del estudio
pivotal (más el estudio de extensión), hecho que ha condicionado el
redactado de la indicación de la autorización de comercialización.
El análisis de la variable principal del estudio TEMPO 3:4, la
tasa de cambio en el volumen total del riñón, mostró un efecto
estadísticamente significativo con un incremento del 2,8% al año en
el brazo de tolvaptán frente a 5,51% al año en el brazo de placebo.
En cuanto a la variable secundaria compuesta, se han observado
diferencias estadísticamente significativas a favor de tolvaptán en los
componentes individuales de “dolor renal” y “empeoramiento de la
función renal”. No obstante, no se han observado diferencias
estadísticamente significativas en el componente de hipertensión.
Por tanto, la eficacia de tolvaptán está basada en los parámetros
de imagen y de función renal, sin que se disponga de información
directa sobre si retrasa la necesidad de diálisis o prolonga la
supervivencia. El estudio en marcha que compara tolvaptán con
placebo en pacientes con insuficiencia renal grados 2-4 podría
ofrecer datos que confirmen el efecto de tolvaptán en el deterioro de
la función renal y, como consecuencia de ello, un retraso en la
necesidad de diálisis. En relación a este estudio, aunque podría
existir plausibilidad biológica para la administración de tolvaptán en
pacientes con estadíos >3, por el momento no se dispone de datos y
existen incertidumbres de seguridad que podrían cuestionar el uso de
este medicamento en estos pacientes, ya que al inicio del tratamiento
con tolvaptán se produce un descenso de la tasa de filtración
glomerular, por lo que por el momento parece necesario esperar a los
resultados de este estudio en pacientes con insuficiencia renal más
avanzada.
Por otra parte, y aunque se dispone de información que relaciona
el volumen total del riñón y el desarrollo de insuficiencia renal
(9,10), se esperaba que el estudio de extensión TEMPO 4:4 (156-09-
291) pudiera proporcionar información de utilidad para corroborar la
correlación entre el cambio del volumen total del riñón y las
variables relacionadas de la PQRAD. Existen varias incertidumbres
alrededor del estudio TEMPO 4:4, fundamentalmente, posibles
desbalances en las características basales de los pacientes en ambos
grupos de tratamiento, pero también la posible influencia del mayor
efecto de tolvaptán en el volumen total del riñón durante el primer
año de tratamiento respecto a los años sucesivos (aspecto también
observado en el estudio TEMPO 3:4). Sin embargo, en base a los
resultados obtenidos, no ha podido confirmarse que exista un
beneficio significativo en el porcentaje de cambio del volumen renal
entre el grupo de "tratamiento temprano" y el grupo de "tratamiento
tardío" y únicamente se dispone de datos exploratorios sobre la
función renal (7), careciéndose de grupo control con placebo para
poder comparar de manera directa estos datos en relación a la
evolución de la enfermedad.
El perfil de seguridad se caracteriza por los trastornos urinarios
debido a su efecto acuarético, siendo la poliuria la principal
responsable de las discontinuaciones de tratamiento. Consecuencia
de ello es el régimen posológico del medicamento, que recomienda
una dosis menor de tolvaptán a las 8 horas de la dosis inicial para
minimizar la nicturia. Además, debe ajustarse la ingesta de líquidos
en los pacientes tratados con tolvaptán, con el fin de evitar la
deshidratación.
La principal preocupación en relación a la seguridad es el potencial
daño hepático. Se deben medir los niveles de transaminasas y
bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con tolvaptán,
mensualmente durante los 18 primeros meses y cada 3 meses
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posteriormente. Se ha establecido reglas de paradas del tratamiento a
este respecto en la ficha técnica de tolvaptán. Se pondrá en marcha
un registro para recoger la información de esta monitorización.
Por todo lo anterior, es importante seleccionar aquellos pacientes
que más puedan beneficiarse del tratamiento, en función de la
existencia de datos que indiquen un progreso rápido de la
enfermedad renal, interpretando el estadio de la enfermedad renal
crónica junto con la edad (11). Debe tenerse en cuenta que los datos
que pueden definir la progresión rápida de la enfermedad pueden
estar disponibles de manera restrospectiva (en base a información
histórica relativa a la función renal del paciente o del crecimiento del
volumen renal) o de manera prospectiva (en base a modelos de
predicción). Sin embargo, los umbrales pueden ser diferentes en
estos dos escenarios, considerando como progresión rápida
aumentos del volumen renal ajustado por altura y edad únicamente
aquellos mayores al 5% en el caso de disponerse de datos históricos
o bien del 3%, 4,5% o 6% (según la clasificación1C, 1D y 1E
respectivamente de la clínica Mayo) en el caso de utilizarse modelos
predictivos (11).
CONCLUSIÓN
Tolvaptán es el primer medicamento que se autoriza para el
tratamiento de la PQRAD, enfermedad que actualmente se maneja
con tratamientos dirigidos al control de los síntomas. En caso de
deterioro grave de la función renal, los pacientes son sometidos a
diálisis o incluso a trasplante.
El efecto de tolvaptán sobre el volumen renal parece observarse
fundamentalmente durante el primer año de tratamiento. El estudio
de extensión hasta 5 años (TEMPO 4:4) no demuestra diferencias
significativas en el porcentaje de cambio del volumen renal entre el
grupo de "tratamiento temprano" y el grupo de "tratamiento tardío".
Dicho estudio sugiere que el beneficio sobre la función renal se
mantiene a los 5 años, si bien se trata únicamente de datos
exploratorios.
Los pacientes candidatos a tratamiento con tolvaptán son
aquellos adultos de 50 años o menos que:
• Presentan estadío 1-3a (FGe > 45 ml/min/1,73 m2) de
enfermedad renal crónica al inicio del tratamiento con ecuación
CKD-EPI de enfermedad renal crónica dependiendo de la edad
(18-50 años):
18-30 años: estadio 1-3a (FGe > 45 ml/min/1,73 m2)
30-40 años: estadio 2-3a (FGe 45-90 ml/min/1,73 m2)
40-50 años: estadio 3a (FGe 45-60 ml/min/1,73 m2)
• Con datos que indiquen un progreso rápido de la enfermedad
renal, interpretando el estadio de la enfermedad renal crónica
junto con la edad.
Los criterios de progresión rápida serían:
o Una disminución confirmada del filtrado glomerular
estimado FGe ≥ 5 ml/min/ 1,73m2 en un año y/o ≥ 2,5
ml/min/ 1,73m2 por año durante 5 años con ecuación CKD-
EPI o
o Un aumento anual del volumen renal total (VRT) > 5%
medido preferiblemente tres o más veces (separadas 6
meses) con resonancia nuclear magnética (RMN).
• En ausencia de datos previos de FGe o VRT
los grupos de pacientes clasificados en los grupos 1C, 1D y 1E
del modelo predictivo de la clínica Mayo basado en el volumen renal
ajustado a altura y edad o un diámetro medido por RMN > 16,5 cm
en menores de 45 años y/o una mutación truncada del gen PKD1 y
aparición precoz de síntomas clínicos con al menos una puntuación
de 7 en el modelo predictivo PRO-PKD.
 Siempre y cuando no se superen los límites de elevación de 8. EPAR de Jinarc disponible en:
transaminasas y bilirrubina indicados en ficha técnica. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR
El tratamiento de los pacientes con características atípicas _-_Public_assessment_report/human/002788/WC500187923.pdf
deberá realizarse según criterio clínico no presentan una 9. Irazabal MV, Rangel JL, Bergstralh EJ, Osborn SL, Harmon AJ,
contraindicación para el inicio del tratamiento debido a los niveles Sundsbak JL, Bae KT, Chapman AB, Grantham JJ, Mrug M,
de transaminasas ni de bilirrubina (6). Hogan MC, El-Zoghby ZM, Harris PC, Erickson BJ, King BF,
En aquellos pacientes tratados que evolucionen a insuficiencia Torres VE, and the CRISP Investigators: Imaging Classification
renal grado 4, se deberá interrumpir el tratamiento. La continuación of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: A Simple
del tratamiento también deberá valorarse de manera individual en Model for Selecting Patients for Clinical Trials. J Am Soc
función de la monitorización hepática, de la situación clínica de cada Nephrol 26: 160–172, 2015. doi: 10.1681/ASN.2013101138.
paciente y de los objetivos terapéuticos establecidos. 10. Bhutani H, Smith V, Rahbari-Oskoui F, Mittal A, Grantham
Se recomienda que la indicación de tratamiento con tolvaptán JJ,Torres VE, Mrug M, Bae KT, Wu Z, Ge Y, Landslittel D,
para PQRAD quede restringida a unidades clínicas con experiencia Gibbs P, O’Neill WC and Chapman AB for the CRISP
en el tratamiento de enfermedades renales hereditarias. Investigators: A comparison of ultrasound and magnetic
resonance imaging shows that kidney length predicts chronic
kidney disease in autosomal dominant polycystic kidney disease.
CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT Kidney International (2015), 1-6.
Una vez realizados los análisis farmacoeconómicos, en el caso 11. Ron T. Gansevoort,Mustafa Arici, Thomas Benzing3,Henrik Birn,
de utilizar los modelos predictivos mencionados en las conclusiones Giovambattista B. Capasso, Adrian Covic, Olivier Devuyst,
de este informe, los pacientes candidatos a tratamiento serían Christiane Drechsler, Kai-Uwe Eckardt, Francesco Emma,
aquellos clasificados como 1D o 1E según la clínica Mayo. Bertrand Knebelmann, Yannick Le Meur, Ziad Massy, Albert
Los estudios genéticos para la detección de una mutación C.M. Ong, Alberto Ortiz, Franz Schaefer, Roser Torra, Raymond
truncada del gen PKD1 se deberán considerar únicamente en Vanholder, Andrzej Więcek, Carmine Zoccali and Wim Van
aquellos pacientes que ya presenten síntomas clínicos precoces. Biesen. Recommendations for the use of tolvaptan in autosomal
dominant polycystic kidney disease: a position statement on behalf
of the ERA-EDTAWorking Groups on Inherited Kidney Disorders
REFERENCIAS and European Renal Best Practice. Nephrol Dial Transplant (2016)
0: 1–12 doi: 10.1093/ndt/gfv456.
1. Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB, Guay-Woodford LM,
Bae KT, King BF Jr, Wetzel LH, Baumgarten DA, Kenney PJ,
Harris PC, Klahr S, Bennett WM, Hirschman GN, Meyers CM,
Zhang X, Zhu F, Miller JP; CRISP Investigators: Volume
progression in polycystic kidney disease. N Engl J Med 354:
2122–2130, 2006
2. Chapman AB, Bost JE, Torres VE, Guay-Woodford L, Bae KT,
Landsittel D, Li J, King BF,Martin D, Wetzel LH, Lockhart ME,
Harris PC,Moxey-Mims M, Flessner M, Bennett WM,Grantham
JJ: Kidney volume and functional outcomes in autosomal
dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 7:
479–486, 2012
3. Grantham JJ. Clinical practice. Autosomal dominant polycystic
kidney disease. N Engl J Med 2008; 359: 1477–85.
4. Chapman AB, Devuyst O, Eckardt KU, Gansevoort RT, Harris
T, Horie S, Kasiske BL, Odland D, Pei Y, Perrone RD, Pirson Y,
Schrier RW, Torra R, Torres VE, Watnick T and Wheeler DC
for Conference Participants: Autosomal-dominant polycystic
kidney disease (ADPKD): executive summary from a Kidney
Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies
Conference. 2015 International Society of Nephrology
5. Willey, C. 2015, marzo. Epidemiology of ADPKD in the EU.
Comunicación presentada en el World Congress of Nephrology,
Ciudad del Cabo, Sudáfrica. MON-047
6. Ficha Técnica de Jinarc disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR
_-_Product_Information/human/002788/WC500187921.pdf
7. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT, Perrone
RD, Dandurand A, Ouyang J, Czewiec FS, Balis JD for the
TEMPO 4:4 trial. Multicenter, open-label, extension trial to
evaluate the long-term efficacy and safety of early versus
delayed treatment with tolvaptan in autosomal dominant
poycystic kidney disease_ the TEMPO 4:4 trial. Nephrol Dial
Transplant 1-13, 2017. Doi:10.1093/ntd/gfx043.

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GRUPO DE EXPERTOS
(por orden alfabético)
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
Programa de Armonización Farmacoterapéutica del Servicio
Catalán de la Salud
Los miembros del Consejo asesor y de la Comisión de armonización
en el ámbito de la atención primaria y comunitaria pueden
consultarse en la página web www.gencat.cat/catsalut
Roser Torra Balcells
Servicio de Nefrología. Unidad de enfermedades renales hereditarias.
Fundación Puigvert.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de

interés.
El Laboratorio Titular, la Sociedad Española de Nefrología, Sociedad
Española de Farmacología Clínica, Sociedad Española de Farmacia
Hospitalaria, la Asociación para la Información y la Investigación de
las Enfermedades Renales Genéticas y la Federación Nacional de
Asociaciones para la Lucha contra las Enfermedades del Riñón han
tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el
texto final es el adoptado por el GCPT.

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