Você está na página 1de 21

LEISHMANIOSE CUTÂNEA

INTRODUÇÃO A leishmaniose consiste em um complexo de doenças transmitidas por vetores causadas por um
grupo heterogêneo de protozoários pertencentes ao gênero Leishmania ; é transmitida por vetores de mosca de
areia. As manifestações clínicas variam de úlceras cutâneas a doenças multiorgânicas sistêmicas.

EPIDEMIOLOGIA A infecção por Leishmania é endêmica em focos dispersos em mais de 98 países nos cinco
continentes [ 1 ]. Globalmente, estima-se que a incidência anual de leishmaniose cutânea (CL) seja de 0,7 a 1,2
milhão de novos casos por ano. Aproximadamente 75% do CL é relatado em 10 países: Afeganistão, Argélia, Brasil,
Colômbia, Costa Rica, Etiópia, República Islâmica do Irã, Sudão do Norte, Peru e República Árabe da Síria ( figura 1 )
[ 2 ]. Mapas detalhados de distribuição global (1960 a 2012) foram publicados [ 3,4 ]. -

Pelo menos 23 espécies de Leishmania foram associadas à infecção humana [ 5 ]. Em geral, a leishmaniose é
transmitida pela picada de uma mosca fêmea infectada para os reservatórios de mamíferos (tipicamente roedores,
preguiças, marsupiais ou caninos selvagens ou domésticos) ( figura 2 ). Os seres humanos são infectados
acidentalmente quando entram em áreas endêmicas. A transmissão antroponótica (humana-areia-mosca-humana)
de Leishmania tropica em áreas urbanas (Cabul, Afeganistão) foi descrita [ 6 ].

Questões emergentes - O número de casos de CL importados para países desenvolvidos não endêmicos aumentou
durante as décadas de 1990 e 2000. O banco de dados de vigilância GeoSentinel demonstrou que, entre 1996 e
2004, a CL estava entre as 10 doenças dermatológicas mais comuns entre os viajantes que retornavam da América
Central e do Sul [ 7,8 ]. Foram relatados aproximadamente 160 casos de LC; estes estavam amplamente relacionados
às exposições na Bolívia (Parque Nacional Madidi), Costa Rica e Peru [ 8 ].

Da mesma forma, o Hospital de Doenças Tropicais de Londres identificou 223 pacientes com LC entre 1998 e 2009
[ 9 ]. CL do Velho Mundo foi observada em 90 pacientes; ocorreu principalmente entre os viajantes da região do
Mediterrâneo e foi causado por LL infantum chagasi . CL do Novo Mundo foi observada em 133 pacientes; 73%
foram causados por espécies de Leishmania Viannia e ocorreram principalmente entre mochileiros ou soldados em
treinamento na selva. Houve também 11 casos de leishmaniose mucosa (LM); outros relatórios também
descreveram o reconhecimento de ML entre jovens e saudáveis viajantes de aventura na América Central e do Sul
[ 9,10 ].

As operações militares no Iraque e no Afeganistão foram associadas a surtos de CL do Velho Mundo entre
militares. Estima-se que mais de 2000 casos tenham ocorrido entre o pessoal dos Estados Unidos, com base em
amostras submetidas ao Laboratório de Diagnóstico de Leishmaniose no Instituto de Pesquisa Walter Reed Army. As
infecções adquiridas no Iraque são devidas principalmente a LL major ; infecções adquiridas no Afeganistão são
devidas a LL major e LL tropica . Muitos casos de infecção grave por LL adquirida em Mazar-e-Sharif, Afeganistão,
foram complicados por invasão linfocutânea [ 11,12 ]. Raramente, tem sido observada infecção cutânea LL infantum
(syn chagasi) .

A leishmaniose e o conflito estão há muito ligados. Surtos no Irã, Iraque, Colômbia e, mais recentemente, na
República Árabe da Síria são ilustrativos disso. Conflitos na República Árabe da Síria e os efeitos resultantes na
infraestrutura de saúde e deslocamento em massa levaram à epidemia de CL [ 13-16 ] . Isso causou surtos no Líbano,
Jordânia e Turquia entre os refugiados [ 17-19 ]. A vigilância entre os refugiados sírios adultos avaliados por doenças
relacionadas à migração constatou que 32% tinham CL [ 20 ].

A apresentação clínica do VE braziliensis na área de Corte de Pedra, no nordeste do Brasil, está evoluindo. A
leishmaniose disseminada está se espalhando rapidamente nessa área. Esta condição é distinta da leishmaniose
cutânea difusa (LCD); consiste em> 10 (pleomórficas, acneiformes, nodulares ou ulcerativas) lesões em mais de duas
áreas do corpo. Freqüentemente, é muito mais grave e difícil de tratar do que a leishmaniose cutânea localizada
(LCL) causada pelo VE braziliensis [ 21,22 ]. Leishmaniose disseminada também foi relatada na Colômbia [ 23 ].
Nos Estados Unidos, mais de 80 casos de CL humano endêmico foram identificados a partir de 2017; todos foram
adquiridos no Texas ou Oklahoma [ 24 ]. LL mexicana foi identificado naqueles com identificação de espécies. Em
2014, um garoto de 27 meses de idade em Dakota do Norte, cuja família havia emigrado do Nepal endêmico antes
de seu nascimento, desenvolveu infecção cutânea por LL donovani spp da pálpebra [ 25,26 ].

Na Austrália, CL devido a uma nova espécie de Leishmania foi identificada entre cangurus vermelhos, wallabies e
wallaroos; até o momento, nenhum caso humano foi relatado [ 27,28 ]. A transmissão via vetor midge foi sugerida.

Nas Índias Ocidentais francesas, uma nova espécie de parasita, L. martiniquensis , foi relatada por causar CL e VL
[ 29 ]. Com base na análise da sequência de DNA, o parasita na Tailândia conhecido como L. siamensis foi encontrado
como L. martiniquensis , sugerindo uma distribuição geográfica mais ampla que a anteriormente conhecida [ 30 ].

À medida que o uso de tratamentos imunomoduladores biológicos se expande, são observados relatos de CL
associados ao uso de inibidores do fator de necrose tumoral alfa e apresentações atípicas em viajantes [ 31 ].

MICROBIOLOGIAA leishmaniose cutânea (CL) no Novo Mundo geralmente é causada por LL mexicana e parasitas
do complexo de Viannia ( tabela 1 ). CL no Velho Mundo é geralmente causada por LL major , LL tropica ou LL
aethiopica . As espécies associadas à leishmaniose visceral, LL infantum (syn chagasi) e LL donovani , também podem
causar leishmaniose cutânea localizada.

LIFECYCLE

A leishmaniose é transmitida pela picada de uma mosca fêmea infectada para um reservatório de mamífero
(normalmente roedores, preguiças, marsupiais ou caninos selvagens ou domésticos) ( figura 2 ).

A leishmania persiste como parasitas intracelulares obrigatórios (na forma amastigota) em macrófagos de tecidos
hospedeiros de mamíferos. Os vetores de mosca de areia em alimentação ingerem amastigotas; nos próximos 4 a 14
dias, os amastigotas se transformam em parasitas promastigotas extracelulares móveis e flagelados no intestino da
mosca da areia. Parasitas prómastigotas são subsequentemente regurgitados da trombose da mosca da areia para a
pele do próximo hospedeiro mamífero durante a alimentação. Esses promastigotos são fagocitados e transformados
em amastigotos dentro dos fagolisossomos (macrófagos), perpetuando o ciclo de transmissão.

Vetores da mosca da areia - flebotomíneos moscas de dois gêneros transmitem leishmaniose cutânea
(CL): Lutzomyia no Novo Mundo e Phlebotomus no Velho Mundo [ 32 ]. Mais de 90 espécies de moscas da areia são
vetores provados ou prováveis [ 5 ].

Moscas da areia são geralmente alimentadores noturnos, mas algumas espécies na América do Sul podem se
alimentar preferencialmente durante o dia. A maioria das espécies é capaz de se alimentar durante o dia se
perturbada. Moscas da areia são insetos relativamente pobres; são facilmente perturbados pelo vento e vivem perto
de reservatórios de animais para perpetuação da transmissão.

Sonda de moscas da areia com peças bucais cortantes que permitem que o sangue se acumule abaixo da superfície
da pele. Os flebotomíneos infectados regurgitam parasitas metacíclicos da Leishmania , saliva e gel secretor de
promastigota (PSG) nesse pool de sangue. A saliva da mosca da areia e o PSG fornecem alterações
imunomodulatórias no local da infecção, o que pode exacerbar a infecção [ 33-36 ].

Transmissão para humanos - A transmissão de CL pode seguir padrões epidêmicos ou endêmicos. Os surtos podem
ocorrer quando um habitat de mosca da areia é perturbado (como invasão de assentamentos em áreas florestais da
Amazônia) ou quando hospedeiros suscetíveis se mudam para áreas de transmissão endêmica (por exemplo,
ocorreram surtos de CL entre militares enviados ao Iraque e Afeganistão).

A prevalência global de CL está aumentando devido a muitos fatores, incluindo mudança climática, urbanização /
desmatamento, aumento da população de roedores, diminuição do uso de inseticidas, guerra, deslocamento /
migração de massa da população, viagens de aventura e número crescente de hospedeiros imunossuprimidos.
Os seres humanos podem representar uma fonte de infecção; parasitas viáveis foram recuperados do sangue e da
pele não envolvida antes e após o tratamento [ 37-39 ]. As implicações para a transfusão / doação de tecido ainda
precisam ser exploradas, embora o risco de transmissão de homem para homem seja provavelmente muito menor
do que para a leishmaniose visceral.

CONTROLE A prevenção da leishmaniose cutânea (CL) consiste em medidas de proteção individuais e medidas de
saúde pública. Não há profilaxia eficaz com pré-exposição ou vacina eficaz. A infecção prévia confere alguma
imunidade contra as espécies infectantes de Leishmania , o que sugere promessas para o desenvolvimento da vacina
[ 40 ]. Leishmanization, estratégia usada anteriormente em algumas regiões de risco para LL major infecção,
consistiu em injetar parasitas viáveis para produzir uma lesão cutânea controlada e induzir imunidade de células
T. Essa estratégia teve alguma eficácia, mas houve variabilidade entre lotes e nem todas as lesões cutâneas
cicatrizaram completamente. Uma análise custo-efetiva (usando uma perspectiva social com custos por ano de vida
ajustado por incapacidade) descobriu que um programa de treinamento que leva a um melhor diagnóstico precoce
da CL e a interrupção da transmissão do vetor são econômicos [ 41 ].

A prevenção eficaz exige educação em saúde quanto ao risco de infecção e epidemiologia da transmissão. A infecção
é transmitida por picadas de areia, geralmente entre o anoitecer e o amanhecer. Cobrir a pele com roupas é útil,
pois as peças bucais das moscas da areia não penetram nas roupas (em contraste, as peças bucais dos mosquitos
penetram nas roupas). A roupa pode ser impregnada com um inseticida como permetrina . Um repelente de insetos
como DEET (NN-dietil-3-metilbenzamida) pode ser aplicado em áreas expostas da pele. O uso de mosquiteiros
tratados com inseticida de malha fina também pode ser útil [ 42 ].

As medidas de saúde pública para prevenção de CL consistem em controle de vetores (moscas da areia) e controle
de reservatórios (animais domésticos e silváticos) [ 43 ]. Uma revisão das medidas preventivas observou que poucos
resultados humanos específicos foram medidos para qualquer intervenção [ 44 ]. Um ensaio clínico randomizado por
cluster no Afeganistão mostrou que a pulverização residual interna com lambdachalotrina, mosquiteiros tratados
com inseticida e lençóis tratados com inseticida estavam todos associados a uma redução significativa nos casos de
CL [ 45 ]. Em ambientes com transmissão peridomiciliar, a pulverização residual de inseticida pode ser eficaz; a
eficácia depende da dinâmica de transmissão em uma área local [ 46] Intervenções eficazes incluíram limpar a
vegetação, eliminar habitats de reservatórios, como tocas de roedores, colocar barreiras nas paredes e usar
difusores ou bobinas de inseticidas nas áreas de convivência [ 47,48 ]. O controle do reservatório animal pode não
ser prático em áreas onde os roedores silváticos servem como o principal reservatório. O uso de colares
impregnados de deltametrina em cães tem sido associado a taxas reduzidas de soroconversão de leishmaniose
visceral em humanos e cães, mas sua eficácia na prevenção de CL não foi avaliada [ 49 ].

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS O período de incubação para CL sintomático varia de semanas a meses; o envolvimento
da mucosa pode ocorrer anos após a infecção inicial [ 2,3 ]. Infecção assintomática pode ocorrer em cerca de 10%
dos pacientes; isso foi sugerido por testes cutâneos de hipersensibilidade tardia [ 4 ].

Leishmania causa um espectro de doença cutânea. A variedade de manifestações clínicas pode ser atribuída à
variabilidade na virulência do parasita (e outras características intrínsecas) e à variabilidade na resposta imune do
hospedeiro. Em uma extremidade do espectro, a leishmaniose mucosa (ML) e a leishmaniose recidivans (LR) são
causadas pela doença oligoparasítica associada a uma acentuada resposta imune celular. O centro do espectro
consiste em leishmaniose cutânea localizada (LCL), que é a apresentação clínica mais comum. No extremo oposto do
espectro, a leishmaniose cutânea difusa (DCL) é causada por doença poliparasitária, com predomínio de macrófagos
parasitados e sem inflamação granulomatosa. Esse espectro de apresentação clínica e resposta imune do hospedeiro
é semelhante às manifestações clínicas observadas no cenário da hanseníase [5 ]

As síndromes cutâneas associadas à infecção pelo parasita Leishmania incluem LCL, LR, DCL e ML. Estes serão
descritos mais adiante; eles são apresentados em ordem de relativa frequência clínica.
Leishmaniose cutânea localizada - lesões cutâneas tendem a ocorrer em áreas expostas da pele; as peças bucais
das moscas da areia geralmente não conseguem penetrar nas roupas. As reações à picada de mosca da areia
geralmente são pruriginosas, mas geralmente não aumentam; eles podem resolver lentamente durante semanas
(mesmo na ausência de infecção parasitária).

A leishmaniose cutânea localizada (LCL) começa como uma pápula de cor rosa que aumenta e se desenvolve em um
nódulo ou lesão tipo placa (geralmente com amolecimento central), levando a uma ulceração indolor com borda
endurecida ( figura 1 ). No CL do Velho Mundo, a úlcera é frequentemente coberta com uma escara hiperqueratótica
( figura 2 ). No CL do Novo Mundo, a úlcera pode ser coberta com material fibroso branco-amarelo espesso ( figura
3 ).

Múltiplas lesões podem estar presentes. A aparência clínica pode ser variável e pode incluir características
esporotricóides, verrucosas, zosteriformes, psoroformadas, eczematosas e / ou erisipelóides [ 6 ]. Pequenas lesões
por satélite podem se desenvolver do lado de fora da placa / úlcera. Pode-se observar a disseminação de lesões ao
longo dos linfáticos drenantes; estes podem ou não ulcerar, mas podem ser palpados por via subcutânea e proximal
ao longo da cadeia linfática que leva à lesão primária (linfangite nodular). A adenopatia regional pode ocorrer e pode
ser proeminente em alguns casos [ 7 ].

A infecção bacteriana secundária da úlcera pode ocorrer e pode estar associada à drenagem purulenta e à celulite
local. A superinfecção bacteriana pode levar ao aumento da lesão primária e contribuir para sua persistência.

A história natural da LCL consiste em cura gradual ao longo de meses a anos; o tempo varia dependendo da espécie
e tamanho da lesão [ 6,8 ]. A leishmaniose cura com uma cicatriz atrófica e deprimida; também pode curar como um
quelóide (em pacientes predispostos a cicatrizes quelóides). Após a resolução da (s) lesão (s) inicial (is), é possível
que a reativação da (s) lesão (s) inicial (s) possa se desenvolver durante o ano subsequente (ou mais tarde para ML).

Existem algumas características clínicas distintas entre as espécies, embora possam ocorrer sobreposições
significativas; a especiação não deve se basear apenas em manifestações clínicas.

● A infecção maior do LL (CL do Velho Mundo) geralmente tem um curto período de incubação e as úlceras podem
se expandir em um a dois meses para ≥6 cm de diâmetro. Lesões múltiplas são comuns. Freqüentemente, as úlceras
são cobertas por uma crosta espessa e lesões nodulares semelhantes a placas são comuns. A epitelização do leito da
úlcera geralmente ocorre dentro de seis meses.

● A infecção tropica LL (CL do Velho Mundo) é tipicamente uma infecção mais crônica que a CL devido à LL
major ; evolui ao longo de meses a anos. As lesões cutâneas são relativamente poucas em número e às vezes
relativamente pequenas (1 a 2 cm). As lesões faciais podem ser maiores e pode-se observar uma predileção pelo
nariz e testa. As lesões são muito secas e parecem crostosas. A resolução espontânea é lenta, geralmente de um a
dois anos ou mais. O LL tropica pode estar associado à complicação do LR.

● A infecção LL aethiopica (CL do Velho Mundo) geralmente consiste em uma lesão facial solitária com ou sem
pápulas satélites circundantes, que se fundem em nódulos ou placas espalhadas. As lesões podem se espalhar pelas
margens mucocutâneas, mas não envolvem a mucosa oral ou nasal. LL aethiopica está associado a uma cronicidade
relativamente longa. Histologicamente, é observada relativamente pouca inflamação.

● Ainfecção LL infantum-chagasi pode causar um pequeno número de lesões nodulares de crescimento lento que
persistem por anos. Esta é uma espécie do Velho Mundo mais frequentemente associada à leishmaniose visceral,
mas também pode causar CL; sua presença na pele não implica doença visceral coexistente.

● A infecção por LL mexicana (Novo Mundo CL) geralmente produz úlceras cutâneas crônicas pequenas, geralmente
uma ou poucas em número. As lesões na orelha são chamadas de "úlcera de Chiclero", que reflete os hábitos de
mordida do vetor da mosca da areia. Lesões LL mexicana podem curar espontaneamente relativamente
rapidamente; um estudo observou 88% das lesões cicatrizadas por 14 semanas [ 8 ].
● A infecção pelo VE braziliensis (CL do Novo Mundo) causa lesões grandes, freqüentemente com envolvimento
linfocutâneo. Um padrão esporotricóide de múltiplas úlceras ou linfangite nodular é comum ( figura
1 ). Linfadenopatia, febre e mal-estar podem preceder o desenvolvimento de qualquer lesão [ 9 ]. As úlceras podem
cicatrizar em 6 a 12 meses, mas podem ser bastante persistentes. O CL do braziliensis do VE pode estar associado à
leishmaniose mucosa simultaneamente ou posteriormente. O CL disseminado devido ao VE braziliensis parece estar
surgindo no nordeste do Brasil [ 10 ].

Diagnóstico diferencial - O diagnóstico diferencial da LCL inclui infecção bacteriana, miíase cutânea, pioderma
gangrenoso, ectima, impetigo, malignidade cutânea, sarcoidose, prurigo nodular, líquen simplex crônico, picada de
aranha, úlcera tropical, mandíbula, antraz cutâneo, nocardia e actinomicose cutânea tuberculose, micobactérias não
tuberculosas como Mycobacterium marinum , M. fortuitum e úlcera menos provável de Buruli ( M. ulcerans ) e
infecções fúngicas como esporotricose, blastomicose e cromoblastomicose.

As características clínicas que podem ajudar a diferenciar o CL dessas entidades incluem: cronicidade, ausência de
dor geral, aglomeração frequente de lesões, ocorrência em local exposto e orientação da lesão cutânea ao longo dos
vincos da pele. Outras características distintivas importantes incluem a presença de pápulas satélites inflamatórias,
endurecimento subcutâneo sob lesão, ulcerações com bordas endurecidas bem definidas e presença de nódulos
subcutâneos [ 11 ].

Pistas epidemiológicas que podem sugerir leishmaniose incluem que a maioria dos indivíduos com leishmaniose é
saudável, os casos podem se aglomerar (vários indivíduos em um grupo exposto podem ter lesões de pele), alguns
pacientes lembram pequenas picadas de insetos, a exposição geralmente ocorre em áreas rurais ao entardecer
durante o dia. Nos meses mais quentes, o risco geralmente é uma viagem ou residência recentes em regiões
endêmicas da leishmaniose, e o período de incubação é geralmente de várias semanas a alguns meses.

Traumas menores com exposição à água salobra sugerem M. marinum . O prurido persistente é consistente com as
sequelas crônicas de picadas de insetos. Os pequenos traumas cutâneos iniciais nas extremidades de jardineiros ou
agricultores sugerem esporotricose. A transmissão de esporotricose de animal para humano pode ocorrer por lesões
ulcerativas crônicas. Cortadores de madeira sem calçados em florestas tropicais com altas chuvas na América do Sul
e Madagascar correm risco de cromoblastomicose. Os hospedeiros imunocomprometidos podem ter tuberculose
cutânea ou lesões cutâneas micobacterianas não tuberculosas de crescimento rápido.

Leishmaniose recidiva - Leishmaniose recidiva (LR) refere-se a uma síndrome relativamente incomum causada
por infecção por LL tropica . Após a cicatrização da lesão primária, os organismos persistentes podem causar a
formação de novas pápulas ao redor da margem da cicatriz. A biópsia da pele demonstra poucos parasitas, mas uma
resposta imune granulomatosa robusta mediada por células. A RL pode ocorrer após trauma na área de uma lesão
anterior muitos anos após a cicatrização inicial [ 12 ].

Leishmaniose cutânea difusa - A leishmaniose cutânea difusa (DCL) é uma síndrome rara que ocorre
principalmente no quadro de infecção por LL aethiopica , LL mexicana e LL amazonensis . Começa como uma lesão
localizada que não ulcera; antes, os amastigotas se disseminam para macrófagos em outras áreas da pele. Em geral,
nódulos ou placas moles se formam na superfície dos membros e face extensora, mas todo o corpo pode estar
envolvido. Histologicamente, muitos parasitas são vistos, mas há pouca reação linfocítica. Pacientes com DCL
geralmente apresentam um defeito na resposta imune mediada por células e são anérgicos à Leishmaniaantígeno. O
DCL relatado em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) envolveu outras espécies de
parasitas como LL major e LV guyanensis [ 13 ]. O sucesso do tratamento da DCL é difícil.

Leishmaniose mucosa - A leishmaniose mucosa (ML), também conhecida como espundia, ocorre no Novo Mundo e
é causada pelo subgênero Viannia , especialmente LV braziliensis , LV guyanensis e LV panamensis , mas também LL
amazonensis ( figura 1 ) [ 14 ]. ML devido a espécies do Velho Mundo LL infantum e LL aethiopica foi descrita entre
hospedeiros imunocomprometidos (ver 'CL em hospedeiros imunocomprometidos' abaixo). Raramente, LL
tropica , LL major e LL infantum-chagasirelato de leishmaniose mucosa [ 15 ].
O risco de LM devido à infecção por LV braziliensis é maior na América do Sul (particularmente Bolívia, Peru e Brasil)
do que na América Central, especificamente ao norte da Costa Rica. No geral, o risco de doença da mucosa após uma
lesão primária de CL é inferior a 10%; em alguns relatórios, foi próximo de 30% [ 16 ]. O ML pode ocorrer
simultaneamente ou após CL parcialmente tratado ou não tratado. ML simultâneo foi descrito em até 28% dos
casos; ML subsequente pode ocorrer até 10 anos ou mais após CL [ 17 ].

O ML é caracterizado pela destruição da mucosa. Os sintomas incluem obstrução nasal ou obstrução, sangramento
da mucosa, aumento de secreções e descamação do tecido morto. Alguns têm dor, deformidade e inflamação
( figura 4 ). A erosão das superfícies mucosas ocorre, mais comumente no nariz, boca ou septo nasal (por exemplo,
na forma de perfuração da cartilagem). Outras áreas envolvidas podem incluir bochecha, faringe, palato, epiglote,
laringe, traquéia e genitália. A rouquidão e / ou a tosse forte sugerem envolvimento laríngeo. A doença é
considerada leve no cenário de congestão nasal isolada, moderada se houver odinofagia ou disfonia associada e
grave se houver desconforto respiratório ou disfonia grave.

Desfiguração substancial pode resultar da destruição da cartilagem nasal e dos tecidos circundantes. Raramente,
pode ocorrer aspiração, comprometimento respiratório e / ou morte. Qualquer paciente com CL do Novo Mundo
( subgênero Viannia ), independentemente dos sintomas nasais, orais ou hipofaríngeos, deve ser submetido à
inspeção visual de todas as superfícies mucosas da hipofaringe, incluindo as cordas vocais e a faringe oronasal. O
tecido de aparência anormal deve ser biopsiado e a histopatologia, bem como os testes de reação em cadeia da
polimerase (PCR) para Leishmania, devem ser realizados.

A histopatologia geralmente demonstra uma resposta imune robusta mediada por células, e grandes quantidades de
produção de citocinas, proliferação de linfócitos T e neutrófilos que expressam proteinases foram observadas
[ 18 ]. Em geral, relativamente poucos parasitas são observados nas lesões da mucosa.

O vírus 1 do RNA da Leishmania (LRV1), um endossimbionte do VE guyanensis e alguns organismos do VE


braziliensis , pode aumentar a infecção e também pode estar associado ao envolvimento metastático. Atua como um
imunógeno e provoca uma resposta imune hiperinflamatória através do receptor toll-like 3 (TLR3) [ 19 ].

CL em hospedeiros imunocomprometidos - O controle da infecção intracelular por Leishmania requer uma


resposta imune mediada por células dependente de Th1, incluindo células (células T CD4 e CD8, assassino natural,
células dendríticas, macrófagos) e citocinas (interferon gama, fator de necrose tumoral alfa, interleucina-12).

Pacientes com condições imunossupressoras apresentam maior risco de leishmaniose cutânea (CL) mais grave. Isso
inclui pacientes em uso de corticosteroides crônicos, moduladores biológicos ou outros medicamentos
imunossupressores; receptores de transplante de órgão; pacientes grávidas; e pacientes com HIV / AIDS:

● A reativação do CL e a disseminação ou progressão para ML foram observadas após o uso crônico de


corticosteróide. Também foi observado que a aplicação de esteróides tópicos nas lesões de CL leva ao aumento do
número de amastigotas na biópsia de pele, sugerindo que os corticosteróides podem contribuir para a interrupção
local da regulação imune [ 20,21 ].

●Os imunomoduladores biológicos (como infliximabe ) foram associados ao CL primário e à reativação [ 22 ].

● CL é relativamente incomum entre os receptores de transplante de órgão; foi observado na região do


Mediterrâneo com início longo após o transplante (mediana de 18 meses, intervalo de 6 a 19 meses) [ 23 ]. Outras
observações relativamente incomuns incluem um caso de DCV devido ao LL maior (uma espécie geralmente não
associada à disseminação fora da pele) e alguns casos de CL com lesões múltiplas, consistindo em aparência nodular
e não ulcerativa [ 23,24 ].

●A imunossupressão induzida pelo HIV tem sido associada à infecção primária por CL e à reativação, uma vez que
os parasitas de Leishmania são capazes de persistir nas cicatrizes de lesões anteriores [ 25 ]. A CL em pacientes com
HIV / AIDS também tem sido associada à doença disseminada, principalmente no cenário de CD4 <200 / mm³. As
manifestações incluem CL disseminado devido a LL major , progressão rápida de CL do Novo Mundo para ML e ML
devido a LL infantum-chagasi . Pacientes com AIDS podem ser menos responsivos ao tratamento do que outros
pacientes e podem precisar de terapia supressora até a reconstituição imunológica. Esses pacientes também estão
em risco de síndrome inflamatória de reconstituição imune (IRIS) [ 26-28 ].

●Gravidez> 18 semanas foi associada a lesões de CL grandes (até 6 cm 2 ), exofíticas e do tipo "couve-flor" [ 29,30 ].

DIAGNÓSTICO

Abordagem clínica - O diagnóstico de CL deve ser considerado em pacientes com uma ou mais lesões cutâneas
crônicas e histórico de exposição em uma área onde a leishmaniose é endêmica. O diagnóstico definitivo requer
demonstração do parasita em uma amostra clínica (geralmente pele) por histologia, cultura ou análise molecular por
reação em cadeia da polimerase (PCR). Para maximizar o rendimento do diagnóstico, o ideal é que todos os três
testes de diagnóstico sejam garantidos na amostra inicial, se possível. Se nem todos os testes puderem ser
realizados, a histologia e a PCR poderão fornecer informações suficientes. O diagnóstico parasitológico ao nível
das espécies de Leishmania deve ser realizado, pois essas informações podem influenciar na determinação do
tratamento [ 1 ].

Suporte de laboratório de referência está disponível; os laboratórios devem ser contatados antes que amostras de
diagnóstico sejam obtidas para obter instruções e meios de transporte. Nos Estados Unidos, os Centros de Controle
e Prevenção de Doenças (CDC) oferecem serviços de diagnóstico. As consultas públicas sobre doenças parasitárias do
CDC podem ser contatadas no número 404-718-4745 (e-mail DPDx@cdc.gov). O Instituto Militar de Pesquisa do
Exército Walter Reed também fornece serviços de diagnóstico (240-595-7353). No Canadá, o Centro Nacional de
Referência de Parasitologia oferece suporte ao diagnóstico.

História clínica - A história clínica deve incluir uma história explícita de viagem, além de questionar se os
companheiros de viagem desenvolveram lesões semelhantes. Os pacientes devem ser convidados a comentar sobre
a duração das lesões cutâneas, se são dolorosas (não típicas da leishmaniose) e se progrediram ou melhoraram. A
história também deve provocar a presença de sintomas nasais, condições médicas comórbidas, tratamento prévio e
medicamentos concomitantes (particularmente os imunossupressores) [ 1 ]. Além disso, determinar o nível de
preocupação do paciente com as lesões de pele pode ser útil para orientar as decisões de tratamento.

Exame físico - O exame físico deve incluir um exame cutâneo completo e avaliação cuidadosa das narinas
anteriores, septo e orofaringe. Palpe ao longo das cadeias linfáticas cefálicas até lesões de nódulos subcutâneos,
palpe suavemente a lesão em busca de sensibilidade e endurecimento, e verifique se há aumento dos nódulos
linfáticos com drenagem regional. Pode ser útil medir e obter fotografias de lesões de pele para avaliar o progresso
ao longo do tempo.

O encaminhamento a um especialista para exame otorrinolaringológico endoscópico é razoável para pacientes com
risco de leishmaniose mucosa (como aqueles com exposição epidemiológica na América do Sul) que apresentam
sintomas e / ou sinais de envolvimento mucoso ou que não apresentam sintomas ou sinais, mas é necessário um
exame nasofaríngeo completo não é possivel.

Coleta de amostras - As amostras devem ser coletadas de lesões que pareçam ativas e ulcerativas, sem evidência
de infecção secundária [ 1 ]. A lesão deve ser limpa suavemente com água e sabão ou povidona-iodo e depois lavada
com solução salina; iodo residual e / ou etanol devem ser evitados se a cultura for planejada. Remova qualquer
escara hiperqueratótica. A base e as margens das lesões ulcerativas devem ser raspadas suavemente com uma
lâmina ou lanceta estéril de bisturi ou escovadas com uma escova de citologia. Impressões de toque usando fita ou
lâmina de vidro tocada na úlcera também podem fornecer amostras de diagnóstico. O tecido coletado deve ser
submetido a histologia, cultura e PCR.

Lesões nodulares, lesões do tipo placa e lesões na face (ou outras áreas sensíveis) podem ser amostradas por injeção
e retirada de pequenas quantidades de solução salina normal não bacteriostática em três a cinco locais. Alguns
realizam a aspiração sem solução salina e obtêm uma pequena gota de aspirado no centro de uma seringa de 1 mL,
usando uma agulha fina com movimento rotativo na borda da lesão. O aspirado pode ser submetido para cultura e
PCR. Uma técnica alternativa para a coleta de amostras consiste em cortes na pele das margens endurecidas de uma
lesão.

Uma biópsia por punção de espessura total da pele (4 a 5 mm) permite avaliar a histologia e a resposta
celular; também pode ser submetido à cultura para avaliação de leishmaniose, micobactérias ácidas e fungos. O local
preferido para biópsia de pele é a borda elevada de uma lesão ulcerativa ( figura 3 ). Após a biópsia, a amostra deve
ser suavemente borrada e depois tocada em uma lâmina de vidro limpa para vários esfregaços "prep touch"
(consulte 'Histopatologia' abaixo). As biópsias excisionais de lesões de pele não são apropriadas, pois a recorrência
pode ser observada ao longo da linha de sutura.

Ferramentas de diagnóstico - Os métodos de diagnóstico incluem a visualização da característica amastigota em


esfregaços ou tecidos (histopatologia), isolamento do parasita por cultura in vitro e detecção molecular do DNA do
parasita [ 1 ]. É razoável buscar várias abordagens de diagnóstico para maximizar a probabilidade de um resultado
positivo em conjunto com a experiência de um laboratório de referência. Os ensaios de amplificação molecular são
os testes mais sensíveis disponíveis para o diagnóstico de CL (consulte 'Técnicas moleculares' abaixo).

Histopatologia - O amastigote de Leishmania é um organismo oval a arredondado com diâmetro de 1,5 a 4,0
mícrons com uma membrana celular distinta, citoplasma, núcleo interno e cinetoplasto em forma de bastonete
contendo DNA mitocondrial ( figura 5 ). A visualização do cinetoplasto é essencial para o diagnóstico histológico. Isso
pode exigir a visualização de várias seções diferentes em amostras fixas de tecido. A coloração por Giemsa é
normalmente usada; com essa mancha, o citoplasma é azul, o núcleo violeta-azul e o cinetoplasto vermelho a violeta
(uma característica crítica do diagnóstico). Esses achados podem ser observados na histologia ou nos exames de
preparação para toque.

Uma coloração de Gram de tecido pode ser útil para destacar o cinetoplasto em amostras de tecido, embora a
coloração com hematoxilina e eosina seja geralmente suficiente. Sob imersão em óleo (100x), os parasitas são
encontrados em macrófagos na derme superior e geralmente são cercados por inflamação crônica dérmica com
linfócitos, macrófagos, células plasmáticas e granulomas necrosantes. Os organismos podem ser escassos em lesões
crônicas como a leishmaniose recidiva (LR) e infecções por VE braziliensis .

Cultura - Nos meios de cultura apropriados, as amastigotas teciduais podem ser convertidas em promastigotas. Em
um estudo que incluiu 202 lesões de pele comparando métodos de diagnóstico para CL no Peru, cultura e esfregaço
foram menos úteis para lesões de pele com duração <3 meses ou> 12 meses ou para lesões não ulcerativas [ 31 ].

O meio líquido típico consiste no meio drosófila de Schneider suplementado com soro de bezerro, ou meio Novy,
MacNeal, Nicolle (NNN). Leishmania cresce melhor a 26 ° C; a taxa de crescimento depende do número de parasitas
no tecido, das características de crescimento das espécies e da ausência de contaminação bacteriana secundária da
pele (que pode exagerar na cultura).

A expansão do parasita em cultura permite a especiação usando padrões eletroforéticos de isoenzimas ou técnicas
moleculares [ 32,33 ]. A coloração direta de parasitas ou tecidos cultivados com anticorpos monoclonais também
pode ser realizada em alguns laboratórios. Esses métodos são lentos, pois requerem o crescimento
da forma promastigota de Leishmania e, portanto, a identificação de espécies nem sempre está disponível em um
prazo clinicamente útil. A dessorção / ionização a laser assistida por matriz (MALDI) é um método mais rápido que se
correlaciona bem com a digitação de seqüência de foco múltiplo convencional, mas ainda requer uma expansão
inicial do parasita na etapa de cultura [ 34 ].

A cultura de bacilos e fungos ágeis também pode ser realizada para avaliar possíveis diagnósticos alternativos.

Técnicas moleculares - A reação em cadeia da polimerase é um dos testes de diagnóstico mais sensíveis para
CL. Características de alto desempenho foram relatadas em comparação com histologia, cultura e esfregaço
[ 31,35 ]. É importante notar que os alvos e ensaios de PCR variam. Em um estudo que incluiu 202 lesões de pele
comparando métodos de diagnóstico para CL no Peru, a PCR teve a maior sensibilidade, independentemente das
características da lesão [ 31 ]. Resultados falso-negativos podem ocorrer devido a problemas técnicos ou inibidores
na amostra.

A sensibilidade e especificidade do SMART Leish PCR para o ensaio de gênero são 99 e 67%, respectivamente. O
gênero PCR em tempo real (RT-PCR) pode detectar pelo menos quatro cópias do genoma
do DNA de Leishmania [ 36 ]. A sensibilidade e especificidade do ensaio SMART Leish- L. major para o ensaio de
espécies são 95 e 91 por cento, respectivamente. RT-PCR também tem sido utilizado para identificação
de espécies de Leishmania [ 37,38 ].

O DNA de Leishmania foi detectado em cicatrizes de lesões clinicamente curadas anos após o tratamento [ 39,40 ].

Outros ensaios

Sorologia - Não há papel clínico para a sorologia comercialmente disponível no diagnóstico de CL; a sensibilidade e
especificidade são variáveis e os níveis de anticorpos são geralmente baixos. A maioria dos ensaios sorológicos não
pode distinguir com segurança entre infecção presente e infecção passada. A sensibilidade da sorologia pode ser
maior no cenário da leishmaniose da mucosa (LM) e os anticorpos podem diminuir após o tratamento [ 41 ].

Os testes sorológicos para leishmaniose visceral podem ser reativos cruzados no cenário de CL; isso inclui o teste de
anticorpos rK39, como o teste rápido KalazarDetect e o teste imunossorvente ligado a enzimas [ 42 ].

Teste cutâneo - O teste cutâneo Montenegro ou Leishmaniose foi avaliado em estudos de pesquisa e é usado na
América do Sul, embora nenhuma preparação tenha sido aprovada para uso humano nos Estados Unidos. O teste
consiste em injeção intradérmica de promastigotas mortos; é positivo em 82 a 89% dos casos de CL localizada
[ 43 ]. O teste é lido 48 ou 72 horas após a injeção intradérmica; O endurecimento ≥5 mm é considerado positivo. O
teste não consegue distinguir entre infecção ativa e resolvida.

Um ensaio de liberação de interferon gama para leishmaniose foi desenvolvido para fins epidemiológicos, mas não
está disponível comercialmente [ 44 ].

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL As condições que podem imitar o CL estão resumidas abaixo; em geral, os diagnósticos
são diferenciados por histopatologia e cultura.

●Infecção fúngica - Diversas infecções fúngicas apresentam lesões cutâneas semelhantes a leishmaniose; estes
incluem histoplasmose e coccidioidomicose.

● Aesporotricose ocorre após a inoculação cutânea e apresenta disseminação linfocutânea; em casos raros, pode ser
observado envolvimento pulmonar.

●Infecção micobacteriana - A tuberculose cutânea e a infecção micobacteriana atípica podem se apresentar com
lesões cutâneas semelhantes a CL.

●Hanseníase - as manifestações dermatológicas da hanseníase podem se sobrepor à variedade de manifestações


que ocorrem no CL. A neuropatia ocorre no cenário da hanseníase, mas não no cenário da LC.

●Câncer de pele - a leishmaniose pode imitar o aparecimento de carcinoma de células escamosas; estes são
distinguidos pela histopatologia.

Abordagem clínica

Infecção não complicada versus infecção complicada - A abordagem para o manejo da leishmaniose cutânea (LC)
começa com o estabelecimento da gravidade clínica da infecção.
Os recursos do CL não complicado incluem [ 1 ]:

●Infecção por espécies que provavelmente não estão associadas à leishmaniose mucosa

●Sem envolvimento da mucosa

●Única lesão ou algumas lesões

●Tamanho pequeno da lesão (por exemplo, <1 cm)

●host imunocompetente

Recursos de CL complicado incluem [ 1,4 ]:

●Infecção por espécies associadas à leishmaniose mucosa (LM; principalmente subgênero Viannia , especialmente
no "cinturão mucoso" da Bolívia, Peru e Brasil)

●Mais de quatro lesões de tamanho significativo (por exemplo,> 1 cm)

●Lesões individuais ≥5 cm

●nódulos subcutâneos

●Adenopatia regional> tamanho de 1 cm (um pouco controverso)

●Tamanho ou localização das lesões para as quais o tratamento local não é viável

●Lesões no rosto, dedos, dedos dos pés ou genitália

●Host imunossuprimido

●Falha clínica da terapia local após dois a três meses após o tratamento

As formas de CL que devem ser gerenciadas como infecção complicada com consulta de especialistas incluem:

●Leishmaniose recidiva (devido a LL tropica )

●CL disseminado (devido ao LV braziliensis )

●CL difuso (devido a LL mexicana ou LL amazonensis )

●Infecções por LL aethiopica [ 5 ]

Quem tratar - O objetivo do tratamento com CL é a cura clínica e não a parasitológica. Muitas infecções por CL
acabam resolvendo clinicamente sem tratamento, e nem todos os pacientes submetidos ao tratamento demonstram
eliminação da infecção parasitária [ 6 ]. As decisões de tratamento devem incluir considerações sobre riscos e
benefícios individuais (que podem ser complexos, devido ao grande número de espécies de parasitas com síndromes
clínicas variáveis), complicações, taxas de resolução espontânea e preferência do paciente. CL em crianças é comum,
mas a maioria dos dados de ensaios clínicos deriva do tratamento de adultos [ 7 ].

A observação clínica (na ausência de tratamento) é razoável para pacientes imunocompetentes com lesões não
complicadas que se curam espontaneamente cuja infecção é conhecida por ser causada por uma espécie
de Leishmania não associada a risco aumentado de LM ou cuja espécie é desconhecida, mas cuja infecção foi
adquirida fora das áreas com espécies de Leishmania associadas ao aumento do risco de LM ( tabela 1 e figura 1 )
[ 1 ]. A decisão de seguir essa abordagem deve ser tomada em conjunto com o envolvimento do paciente. A
reconsideração do tratamento é garantida para pacientes tratados com observação clínica que não curam em quatro
a seis semanas.

A terapia local é razoável para pacientes com CL descomplicada que ainda não estão se recuperando
espontaneamente e / ou que gostariam de buscar intervenção terapêutica. A terapia local é apropriada para o
manejo do CL do Velho Mundo, bem como para o tratamento do CL do Novo Mundo, causado por espécies
improváveis de causar infecção disseminada [ 1 ].

A terapia sistêmica é garantida para pacientes com LC complicada, para pacientes imunocomprometidos, para
pacientes com cicatrização espontânea ou lesões curadas recentemente cuja infecção é conhecida por ser causada
por uma espécie de Leishmania associada ao aumento do risco de LM e para pacientes com lesões cicatrizantes cuja
espécie é desconhecido, mas cuja infecção foi adquirida em uma área com espécies de Leishmania associadas ao
aumento do risco de LM [ 1 ]. A terapia sistêmica também é garantida para pacientes com síndromes menos
comuns, incluindo leishmaniose recidiva, leishmaniose cutânea difusa e leishmaniose cutânea disseminada.

Os benefícios do tratamento incluem cicatrização acelerada de lesões de pele [ 8,9 ], probabilidade reduzida de
recorrência (especialmente no cenário de comprometimento imunológico subsequente), gravidade reduzida de
cicatrizes na pele e preocupações emocionais decorrentes [ 10,11 ] e risco reduzido de infecção metastática (que é
importante para indivíduos com comprometimento imunológico e / ou para indivíduos com infecção devido
ao subgênero Viannia ) [ 12 ]. Além disso, no cenário de infecção devido à espécie antroponótica LL tropica , o
tratamento pode reduzir o reservatório para transmissão.

As consequências de nenhum tratamento ou tratamento subótimo incluem cicatrizes, superinfecção, persistência de


uma ferida crônica e, para algumas espécies de Leishmania , leishmaniose mucosa que pode ser destrutiva ou
desfigurante. Em indivíduos imunocomprometidos, pode ocorrer disseminação.

Avaliação do risco de doença da mucosa - Em geral, para a infecção do CL do Velho Mundo (por exemplo, devido
à LL tropica ou LL major ) e para a infecção do CL do Novo Mundo devido à LL mexicana , a preocupação com
complicações posteriores é relativamente baixa e as lesões geralmente cicatrizam. meses. O CL adquirido na América
Central ao norte da Costa Rica, onde o subgênero Viannia é menos frequentemente associado ao LM, nem sempre
requer terapia sistêmica.

O tratamento sistêmico para pacientes com CL adquirido nas Américas, ao sul da Nicarágua, é garantido,
particularmente no cenário de infecção adquirida no Brasil, Peru ou Bolívia. Para esses casos, um exame nasal e oral
detalhado deve ser realizado para excluir o envolvimento da mucosa, o que pode modificar a dose e a duração do
tratamento. A amostragem da lesão cutânea com cultura e reação em cadeia da polimerase (PCR) deve ser realizada,
pois a identificação das espécies pode orientar a avaliação do risco de disseminação posterior da mucosa. Testar o
parasita infectante para o vírus RNA de Leishmania (LRV1) para avaliar o risco de envolvimento metastático posterior
pode ser útil, embora essa ferramenta não esteja disponível rotineiramente e não tenha sido clinicamente validada
[ 13-16 ].

O uso de terapia sistêmica para reduzir o risco de LM é baseado em evidências observacionais; taxas mais baixas de
ML foram observadas entre os pacientes que completaram o tratamento com CL do que entre aqueles que
receberam tratamento parcial ou nenhum tratamento [ 12 ]. No entanto, o desenvolvimento subsequente de LM foi
observado entre indivíduos tratados com antimoniais [ 12,17 ]. Uma reavaliação da base de evidências limitada
fornece um resumo da experiência clínica publicada disponível [ 18 ]. Esses riscos e benefícios devem ser revistos
com os pacientes e uma determinação em relação à abordagem do tratamento deve ser feita com base nas
circunstâncias individuais. Os pacientes devem ser orientados sobre os sinais e sintomas de recaída ou de LM e
devem ser acompanhados por um a dois anos.

Visão geral das abordagens terapêuticas - Os agentes terapêuticos e a dosagem para o tratamento de CL estão
resumidos na tabela ( tabela 2 ).

A abordagem para o tratamento da CL é frequentemente influenciada pelos agentes disponíveis. Nos Estados
Unidos, há um agente terapêutico com aprovação para tratamento de CL pela Food and Drug Administration (FDA)
dos EUA; a miltefosina oral é indicada para o tratamento do VE braziliensis , VE guyanensis e VE panamensis . Outras
modalidades de tratamento prontamente disponíveis incluem crioterapia e termoterapia. Relativamente poucos
dermatologistas têm experiência no tratamento de CL por meio de crioterapia, e o sucesso se correlaciona com a
experiência. Os dispositivos de termoterapia podem ser menos acessíveis; menos habilidade com esses dispositivos
é necessária para o sucesso do tratamento.

Os agentes sistêmicos disponíveis nos Estados Unidos incluem miltefosina , azóis, anfotericina desoxicolato e
anfotericina lipossômica. A eficácia dos azóis é limitada e a duração do tratamento é prolongada. Portanto, muitos
usam anfotericina B lipossômica parenteral com acessibilidade e curta duração, embora as evidências de eficácia
sejam limitadas e a dose ideal permaneça incerta. O uso de desoxicolato de anfotericina é limitado pela duração e
toxicidade, mas é bastante eficaz.

Nos Estados Unidos, antimoniais pentavalentes e paromomicina tópica não estão disponíveis comercialmente, mas,
em alguns casos, podem ser obtidos por meio de protocolos investigativos de novos medicamentos (IND).

A resistência aos medicamentos varia de acordo com a região; a mesma espécie pode ter resposta variável a um
determinado medicamento, dependendo da localização geográfica. Além disso, em algumas áreas endêmicas, o
acesso a medicamentos caros e ao diagnóstico em nível de espécie para orientar o tratamento é limitado. Uma
revisão dirigida a espécies de tratamento para CL em viajantes fornece evidências para apoiar a identificação de
espécies para direcionar a terapia [ 19 ].

Terapia local - A terapia local é garantida para pacientes com LC não complicada (consulte 'Quem tratar' acima). A
terapia local é apropriada para o manejo do CL do Velho Mundo, bem como para o tratamento do CL do Novo
Mundo, causado por espécies improváveis de causar infecção disseminada ( tabela 1 e figura 1 ) [ 1 ]. Em uma série,
incluindo 105 viajantes retornados à França com LL major e LL infantum , 62% foram tratados sem terapia
sistêmica; as taxas de cura foram de 92% somente no tratamento de feridas e 79% na terapia local [ 20] Existem
poucos estudos sobre terapia intralesional no CL do Novo Mundo adquiridos no cinto mucoso, mas nenhum caso de
ML foi observado no seguimento [ 21,22 ].

As úlceras subjacentes de Eschar (es) devem ser desbridadas e a infecção secundária da ferida deve ser gerenciada
antes da administração da terapia local para maximizar o efeito do tratamento [ 1 ]. Pacientes com nódulos
subcutâneos, adenopatia regional e infecção devido a espécies associadas ao comprometimento da mucosa não
devem ser tratados apenas com terapia local, pois é menos provável o controle da infecção.

A eficácia da crioterapia local é maior usando uma abordagem de tratamento que combina crioterapia
imediatamente seguida de antimônio pentavalente intralesional (Sb V ), amplamente utilizado globalmente, mas não
disponível nos Estados Unidos. O uso isolado de crioterapia é apropriado para lesões relativamente pequenas e não
ulceradas, de início recente. A termoterapia sozinha pode ser usada como uma alternativa à crioterapia para o
manejo de pacientes com CL não complicada do Velho Mundo ou do Novo Mundo, apresentando poucas e
relativamente pequenas (≤25 mm) lesões. A termoterapia e a crioterapia também podem ser usadas para o
acompanhamento de lesões residuais não totalmente cicatrizadas após tratamento sistêmico; além disso, ambos são
aceitáveis para uso durante a gravidez e a amamentação.

A paromomicina tópica pode ser usada no tratamento de lesões ulcerativas devidas a espécies da América Central LL
major ou não associadas à ML; geralmente não é usado em conjunto com crioterapia ou termoterapia. Em Israel, o
uso de paromomicina tópica para tratamento de LL tropica foi eficaz em 70% dos casos, menos que em LL
major, mas ainda pode ser considerado em situações individuais de pacientes [ 23] Nos Estados Unidos, a
disponibilidade de paromomicina tópica é limitada a uma pomada composta preparada a partir de cápsulas; a
eficácia de tais preparações é incerta e elas não foram estudadas em ensaios clínicos. O WR279.396 (um creme
tópico contendo 15% de paromomicina e 0,5% de gentamicina ) não está mais disponível.

A terapia intralesional com pentamidina [ 24 ] ou anfotericina [ 25 ] tem sido utilizada com sucesso no tratamento do
CL do Velho Mundo e do CL do Novo Mundo, em contraste com os fármacos antimoniais pentavalentes mais usados
[ 26 ].
A terapia fotodinâmica é uma terapia relativamente nova; até agora, parece promissor, embora os dados sejam
limitados.

Agentes específicos para terapia local são discutidos mais adiante. (Consulte 'Terapia local' abaixo).

Terapia sistêmica oral - Os agentes sistêmicos orais incluem azóis e miltefosina ( tabela 2 ).

Em alguns casos, os azóis podem ser usados como terapia sistêmica, embora a eficácia da terapia com azol seja
limitada e a falha do tratamento seja comum. As circunstâncias clínicas em que os azóis foram utilizados com
sucesso incluem disseminação linfocutânea no cenário de infecção não associada à LM e casos em que o escopo do
envolvimento cutâneo não é passível de terapia local. O fluconazol e o cetoconazol podem ser úteis no tratamento
de LL major , LL mexicana e possivelmente panamensis do VE . Os azóis podem ser usados em combinação com crio
ou termoterapia para o tratamento de LL maior com envolvimento linfocutâneo.

A miltefosina oral tem eficácia razoável contra muitas espécies de CL do Novo Mundo (em comparação com
antimoniais pentavalentes). Os dados são limitados em relação ao uso de miltefosina no CL do Velho Mundo, mas
parece ter alguma eficácia. Nos Estados Unidos, a miltefosina está disponível e é aprovada pelo FDA; este
medicamento se tornou o tratamento de escolha para o CL do Novo Mundo devido às espécies de Viannia .

A terapia sistêmica oral é discutida mais adiante. (Veja 'Terapia sistêmica oral' abaixo).

Terapia sistêmica parenteral - Os agentes parenterais para o tratamento de CL incluem antimoniais pentavalentes,
anfotericina e pentamidina ( tabela 2 ). O agente ideal depende das circunstâncias clínicas individuais.

Tanto antimoniais pentavalentes quanto derivados de anfotericina têm atividade contra o Velho Mundo e o Novo
Mundo CL. Antimoniais historicamente são geralmente o esteio da terapia parentérica sistémica de CL, dado o
sucesso observado com antimoniais e toxicidade associados com o uso de desoxicolato de anfotericina B . Pequenas
séries clínicas observam uma eficácia do tratamento com anfotericina lipossômica de 80 a 85% [ 27-29 ], mas uma
série européia incluindo 41 pacientes (tratados com uma dose cumulativa média de 20 mg por kg) observou que
apenas 46% foram curados 90 dias após o tratamento [ 30 ]; a eficácia da anfotericina lipossômica foi maior em
pacientes com infecção por L. infantum e menor em pacientes com infecção por Viannia .A pentamidina é
amplamente utilizada no tratamento de infecções devido ao LV guyanensis, mas geralmente é uma terapia
secundária devido ao seu perfil de efeitos adversos.

Existem dois agentes antimônio pentavalente parenteral: estibogluconato de sódio e antimoniato de meglumina. Os
medicamentos antimoniais têm boa eficácia na redução do risco de progressão para doença da mucosa no CL do
Novo Mundo. Parenteral Sb V é o padrão local de tratamento de infecções devido ao subgênero Viannia adquirido na
América do Sul, especialmente na faixa mucosa, exceto por focos conhecidos de alta resistência antimonial, como o
Parque Nacional Madidi, Bolívia, Parque Nacional Manu e Puerto Maldonado, Peru. O tratamento com antimoniais
sistêmicos também é apropriado no cenário de CL complicado do Velho Mundo que não respondeu à terapia
local. Nos Estados Unidos, os medicamentos antimoniais estão disponíveis apenas através de um protocolo IND
(Centros dos Estados Unidos para Serviços de Drogas de Controle de Doenças).

O desoxicolato de anfotericina B tem a maior eficácia contra o CL (com base em séries de casos, não em ensaios
controlados), mas seu uso é um pouco limitado pela toxicidade. A anfotericina lipossômica contorna parte da
toxicidade e pode permitir uma duração mais curta do tratamento; mais estudos são necessários para avaliar
completamente seu uso no tratamento de CL, incluindo a dose e a duração apropriadas. A anfotericina lipossômica
tornou-se um agente comumente usado para o tratamento de CL em regiões onde disponíveis.

A terapia sistêmica parenteral é discutida mais adiante. (Veja 'Terapia sistêmica parenteral' abaixo).

Agentes terapêuticos específicos

Terapia local - Uma visão geral da terapia local é discutida acima. (Veja 'Terapia local' acima.)
Crioterapia - O uso da crioterapia é freqüentemente restrito à doença do Velho Mundo, uma vez que não há risco
de metástases e menor envolvimento linfocutâneo com essas espécies. A crioterapia pode ser usada para infecção
de início recente (duração inferior a três meses), doença com lesões relativamente pequenas e relativamente
pequenas (<3 cm), lesões nodulares e para indivíduos que não podem usar tratamento sistêmico. A eficácia da
crioterapia em ensaios clínicos varia de 53 a 100 por cento; a eficácia é aumentada quando a crioterapia é usada em
combinação com antimoniais pentavalentes intralesionais [ 31-34 ].

Em geral, a crioterapia com nitrogênio líquido consiste em um ciclo de congelamento, degelo e congelamento, que
causa a formação de gelo intracelular, destruindo células e levando a necrose isquêmica localizada. É importante
tratar o tecido de aparência normal ao redor das lesões. Uma série, incluindo 293 pacientes na Arábia Saudita,
descreveu um método de crioterapia envolvendo a colocação de um aplicador com ponta de algodão com nitrogênio
líquido diretamente na lesão, congelando 15 a 20 segundos (até 1 a 2 mm da pele com aparência normal
circunferencial parecer congelada), descongelando 20 a 60 segundos e congelando novamente [ 35 ]. Essa sequência
foi repetida em intervalos de três semanas, até três vezes ou até a cura.

Os efeitos adversos da crioterapia incluem eritema, edema da área perilesional, formação de bolhas ocasionais,
hipopigmentação permanente (em indivíduos de pele escura), hiperpigmentação e cicatriz.

Termoterapia - Dermatotrophic leishmaniose espécies, tais como mexicana LL , LL principal , e tropica LL , são
termossensível; sua capacidade de replicar é limitada a temperaturas mais altas [ 36 ]. O tratamento térmico da
leishmaniose cutânea pode ser realizado por vários métodos; um instrumento de radiofreqüência, ThermoMed,
recebeu a aprovação da FDA para essa finalidade. Estudos que avaliaram a eficácia da termoterapia por
radiofreqüência para o tratamento de LC devido a LL major , LL tropica , LV panamensis e LV braziliensis observaram
taxas de cura clínica de 54 a 73% em dois a três meses após o tratamento [37-40 ].

O instrumento de radiofreqüência é portátil, operado por bateria e fornece calor superficial a 50 ° C por meio de um
conjunto de pinos colocados diretamente na lesão. O tratamento é doloroso e é necessária anestesia local. As
pontas são tocadas na lesão por intervalos de calor de 30 segundos em um padrão de grade sobre a lesão, bem
como uma borda de 1 a 2 mm da pele com aparência normal. A maioria dos estudos utilizou uma única sessão de
tratamento, embora até três tratamentos tenham sido relatados. As sondas não são descartáveis e requerem
esterilização entre os pacientes.

A termoterapia pode causar queimaduras de segundo grau; são necessárias até uma semana de antibioticoterapia
tópica e um curativo. A dor local no local dura aproximadamente 24 horas e é comparável à queimadura
solar. Outros efeitos adversos incluem bolhas, exsudação e eritema. Em geral, o resultado cosmético é relativamente
bom; pouca hipopigmentação permanente ou formação de quelóide significativa foi observada após a termoterapia,
em contraste com a crioterapia.

A termoterapia sozinha não deve ser usada para lesões com potencial de disseminação linfocutânea ou mucosa. Não
deve ser usado diretamente sobre nervos superficiais, cartilagens, pálpebras, nariz ou lábios.

Antimônio pentavalente intralesional - A injeção intralesional de estibogluconato de sódio ou antimoniato de


meglumina é uma abordagem razoável para o tratamento de um pequeno número de lesões de CL do Velho Mundo
≤1 cm ( tabela 2 ). O tratamento é mais eficaz para o manejo de lesões devido a espécies de CL não associadas ao
envolvimento mucoso ou linfocutâneo. O regime de dosagem ideal é incerto; poucos ensaios clínicos randomizados
foram realizados [ 31,41-43 ]. Favoramos a injeção de 0,2 a 5 mL por sessão a cada três a sete dias (até três semanas
entre os tratamentos também é aceitável) em combinação com a crioterapia [ 4] Um total de cinco a oito sessões de
tratamento (ou até que a cura clínica seja observada) é apropriado. A eficácia depende da habilidade técnica do
profissional de tratamento e acompanhamento próximo para tratamentos continuados.

O tratamento consiste na injeção de até cinco locais por lesão com uma agulha de calibre 25 a 27, para uma dose
estimada de 0,1 mL por cm 2 . A agulha deve ser avançada enquanto injeta sob pressão a derme superior e média da
lesão e a borda circunferencialmente, até que a lesão fique pálida ( figura 1 ). O procedimento é doloroso; em
adultos, o creme de lidocaína / prilocaína pode ser usado, enquanto as crianças podem precisar ser anestesiadas. O
tratamento pode ser repetido até cinco a oito vezes ou até ser curado. Os efeitos adversos incluem reação alérgica
local, dor, edema, prurido e eritema transitório. O antimônio intralesional deve ser evitado nos dedos, nariz, ouvido,
pálpebra e lábio próximo.

Atualmente, essa via de administração antimonial não é permitida nos protocolos IND dos Estados Unidos.

Paromomicina tópica - A paromomicina tópica (também chamada aminosidina) é um aminoglicosídeo na forma de


uma pomada ou creme ( tabela 2 ). A paromomicina tópica é mais útil no tratamento de infecção ulcerativa devido
a LL maior com lesões pequenas (≤5 cm), relativamente poucas na ausência de envolvimento linfocutâneo. Uma
metanálise de 14 estudos com 1221 pacientes tratados com paromomicina tópica observou que a pomada de
paromomicina tinha atividade terapêutica contra o CL do Velho Mundo e do Novo Mundo (risco relativo [RR] para
cura clínica versus placebo 2,58 versus 1,01) [ 44] Para o tratamento da CL do Velho Mundo, a eficácia da
paromomicina tópica é comparável à dos antimoniais intralesionais. Para o tratamento da CL do Novo Mundo, a
paromomicina tópica é inferior à terapia antimonial parenteral (RR 0,67; IC 95% 0,54-0,82) [ 44 ]. No entanto, uma
revisão sistemática da Cochrane concluiu que não havia diferença nas taxas de cura da pomada de paromomicina em
comparação com o veículo para tratamento da CL do Velho Mundo [ 3 ].

As formulações de paromomicina tópica diferem em eficácia e incluem preparações com metilbenzotônio


ou gentamicina . Uma pomada que consiste em 15% de paromomicina e 12% de metilbenzetônio (Leishcutan) foi
eficaz em 87% dos 67 pacientes com CL devido a LL maior [ 45 ]. Os efeitos adversos incluíram dor localizada,
irritação da pele e edema. Esta preparação não é tão eficaz para o tratamento de CL devido a LL tropica [ 23 ]. Uma
pomada de 15% / 10% de uréia em parafina branca macia foi estudada no Irã e na Tunísia; a eficácia foi insuficiente
[ 46,47 ].

O WR279.396 é um creme tópico que consiste em 15% de paromomicina e 0,5% de gentamicina em uma base
hidrofílica [ 44,48-50 ]. O medicamento é administrado uma vez ao dia por 20 dias. Foi estudado no Panamá,
Colômbia e Tunísia ( LL major e LV panamensis principalmente) e mostrou taxas de cura de 71 a 99 por cento [ 44,48-
50 ]. Após o tratamento, a cicatriz geralmente não é retraída. Os efeitos colaterais incluem eritema e dor leve. A
formulação WR279.396 não está mais disponível.

A paromomicina tópica pode ser composta nos Estados Unidos usando cápsulas orais. Uma pomada tópica fabricada
em casa pode ser composta usando 15% de paromomicina e 12% de metilbenzetônio em parafina branca macia; no
entanto, as características de desempenho para esta formulação não são conhecidas. Além disso, o creme
WR279.396 pode ser aproximado através da composição da pomada Unibase com 15% (base livre) de sulfato de
paromomicina, 0,5% de sulfato de gentamicina , 6,75% de uréia e água purificada (42,2%) [ 1 ].

Terapia fotodinâmica - A terapia fotodinâmica (TFD) destrói o tecido, gerando espécies reativas de oxigênio, que
interferem na função celular normal. O tratamento consiste na administração de um composto fotossensibilizante
(como o ácido 5-aminolaevulínico) que se acumula seletivamente no tecido alvo, seguido de irradiação.

PDT é uma terapia relativamente nova; até agora, parece promissor, embora os dados sejam limitados. Em um
estudo, incluindo 60 pacientes com CL do Velho Mundo tratados com PDT, paromomicina ou placebo, a cura
completa após dois meses foi observada com mais frequência entre os pacientes tratados com PDT do que os outros
grupos (93, 41 e 13%, respectivamente) [ 51 ] Os resultados cosméticos da TFD foram bons, com cicatriz superficial
ou mínima.

Terapia sistêmica oral - Uma visão geral da terapia sistêmica oral é discutida acima. (Veja 'Terapia sistêmica
oral' acima.)

Os fármacos azólicos - azólicos alteram a biossíntese do ergosterol, modificando assim os componentes


da membrana do parasita Leishmania ( tabela 2 ) [ 52 ]. O uso de azóis é limitado a circunstâncias específicas,
dependendo da geografia e das espécies infectantes. A especiação de parasitas é importante para adaptar a
abordagem à terapia com azol. O cetoconazol possui eficácia clínica razoável no tratamento de CL devido a LL
mexicana , LV panamensis e LL maior, mas apresenta riscos significativos de hepatotoxicidade ou prolongamento do
intervalo QT [ 9,53,54 ]. O fluconazol é eficaz contra LL majorna Arábia Saudita, embora LL major no norte da África e
Iraque pareça ser menos responsivo ao fluconazol; doses mais altas podem melhorar a eficácia.

O cetoconazol foi mais eficaz que o estibogluconato de sódio no tratamento da infecção por LL mexicana (89 versus
57%, respectivamente) em um estudo, incluindo 120 pacientes guatemaltecos com CL [ 9 ]. No entanto, para o
tratamento da infecção por L. braziliensis , o cetoconazol foi menos eficaz que o estibogluconato de sódio (30 versus
96%, respectivamente) [ 9 ]. Em um estudo que incluiu 96 pacientes iranianos com CL (provável LL major ), as taxas
de cura clínica foram mais altas com cetoconazol do que com antimoniado intralesional com meglumina (89 versus
72%, respectivamente) [ 53 ].

O fluconazol é eficaz contra LL major na Arábia Saudita. Em um estudo que incluiu 209 pacientes
com infecção grave por LL na Arábia Saudita, a cura foi observada com mais frequência entre os pacientes que
receberam fluconazol (200 mg por dia durante seis semanas) do que o placebo (59 versus 22 por cento) [ 55 ]. No
entanto, LL major no norte da África e no Iraque parece ser menos responsivo ao fluconazol [ 56 ]. Em algumas
circunstâncias, o fluconazol pode ser mais eficaz em doses mais altas do que em doses mais baixas. Entre 120
pacientes com LL majorno Irã, o risco relativo de cicatrização foi maior entre os pacientes que receberam fluconazol
400 mg por dia do que entre os pacientes que receberam fluconazol 200 mg por dia (RR 4,57; IC 95% 1,99-10,46)
[ 57 ].

O fluconazol não é eficaz no tratamento de CL devido ao VE braziliensis . Em um estudo randomizado, incluindo 53


pacientes tratados com fluconazol (6,5 a 8 mg / kg por via oral por dia) ou Sb V (20 mg / kg por via parenteral por
dia), a cicatrização em dois meses entre os pacientes tratados com fluconazol foi observada em apenas 22% dos
pacientes. casos [ 58 ].

O posaconazol foi bem sucedido em um relato de caso de um viajante com uma única lesão nodular devido a LL
infantum [ 59 ].

Miltefosina - Miltefosina é um medicamento alquilfosfocololina oral conhecido como hexadecilfosfocololina; possui


atividade contra leishmaniose cutânea, mucosa e visceral (LV) ( tabela 2 ) [ 60 ]. A miltefosina interage com os
constituintes da membrana do parasita e pode afetar as vias de sinalização celular dependentes de lipídios, inibindo
a Akt (também conhecida como proteína quinase B) [ 61 ]. A miltefosina também interfere nas âncoras de
glicosilfosfatidil inositol [ 61 ]. Em 2014, a FDA aprovou a miltefosina para o tratamento de LM, LV por LV donovani e
CL por LV braziliensis , LV guyanensis e LV panamensispara indivíduos> 12 anos de idade.

A maioria dos dados disponíveis para uso do tratamento com endereço de miltefosina no CL do Novo Mundo. A
eficácia da miltefosina no tratamento da CL do Novo Mundo varia tanto por espécie quanto por geografia dentro de
uma espécie específica. A miltefosina parece ter utilidade clínica para o tratamento da infecção por panamensis , LV
guyanensis e LV braziliensis na Colômbia e no Brasil [ 62-65 ]. A miltefosina mostra eficácia no tratamento da VE
braziliensis na Bolívia (88%) e no Brasil (75%), mas não na Guatemala (45%) [ 62,66,67 ].

Os dados sobre o uso da miltefosina no tratamento do CL do Velho Mundo são limitados [ 68-70 ]. Entre 63
pacientes iranianos com infecção grave por LL , a eficácia do antimoniato de miltefosina e meglumina intramuscular
foi comparável (81% em três meses após o tratamento) [ 68 ].

A absorção oral da miltefosina é relativamente lenta e a meia-vida de eliminação é de 30,9 dias [ 71 ]. Em um estudo
de biópsias seriais da pele realizadas durante o tratamento com miltefosina, a taxa de declínio da carga parasitária
para LL major e LL infantum foi de cerca de um log / semana, e altos níveis de miltefosina na pele foram
demonstrados no final do tratamento [ 72 ].
Os efeitos gastrointestinais da miltefosina incluem anorexia, náusea, vômito ou diarréia; a administração de
miltefosina com alimentos gordurosos pode reduzir esses sintomas, mas o efeito na biodisponibilidade não é
conhecido. Transaminases séricas elevadas e concentração de creatinina também podem ocorrer [ 73 ]. O uso de
miltefosina é contra-indicado em mulheres grávidas [ 74 ]. Mulheres com potencial para engravidar devem usar
métodos contraceptivos durante o tratamento e por cinco meses após o tratamento com miltefosina [ 75 ].

A miltefosina oral tem eficácia razoável contra muitas espécies de CL do Novo Mundo (em comparação com
antimoniais pentavalentes); essa vantagem deve ser ponderada em relação a eventos adversos, custo e
disponibilidade. O folheto informativo cita um limite superior de dosagem de 150 mg por dia, devido à baixa
tolerabilidade gastrointestinal. Dados limitados estão disponíveis para indivíduos> 75 kg, mas uma taxa de resposta
clínica mais baixa foi observada em indivíduos que recebem menos de 2,5 mg / kg por dia.

Nos Estados Unidos, a miltefosina foi aprovada para o tratamento de CL pelo FDA em março de 2014.

Terapia sistêmica parenteral - Uma visão geral da terapia sistêmica parenteral é discutida acima. (Veja 'Terapia
sistêmica parenteral' acima.)

Antimônio pentavalente parenteral - Existem dois agentes antimônio pentavalente parenteral: estibogluconato de
sódio (gluconato de antimônio sódico, Pentostam) e antimoniato de meglumina (antimoniado N-metil glucamina,
Glucantime) ( tabela 2 ) [ 76,77 ]. Os fármacos antimoniais pentavalentes afetam a síntese de adenosina trifosfato
(ATP) e tem sido sugerido que eles inibem a glicólise, afetando a oxidação de ácidos graxos [ 78 ]. O estibogluconato
de sódio foi identificado como tendo efeitos na sinalização celular, levando ao aumento da produção de interferon
gama nos macrófagos infectados por Leishmania [ 79 ].

Os agentes antimônio pentavalente parenteral geralmente podem ser considerados clinicamente equivalentes,
embora seja importante notar que eles contêm diferentes concentrações de antimônio; o estibogluconato de
sódio contém 100 mg / mL de Sb V e o antimoniato de meglumina contém 81 mg / mL de Sb V [ 80-83] Por décadas,
esses medicamentos têm sido uma terapia padrão para CL; eles são especialmente importantes para o tratamento
da infecção com potencial para progressão da mucosa. No entanto, dados os avanços no diagnóstico das espécies e
a disponibilidade de novos agentes eficazes com menor toxicidade, outros agentes terapêuticos estão surgindo. Isso
é particularmente importante no cenário de falta de resposta clínica à terapia, que requer doses mais altas e maior
duração da terapia e pode resultar em aumento da toxicidade.

Estão disponíveis mais dados sobre o uso de antimoniais parenterais para o tratamento da CL do Novo Mundo do
que para o tratamento da CL do Velho Mundo [ 9,54,84 ]. Uma metanálise incluindo 1150 pacientes com CL do Novo
Mundo observou uma taxa de cura comparável com antimoniais pentavalentes e pentamidina (76%) [ 85 ]. Não
foram observadas diferenças na eficácia entre as espécies (embora a maioria das infecções tenha sido causada
pelo VE braziliensis ), mas houve diferenças na eficácia entre as regiões, com maior eficácia na Colômbia do que no
Brasil (91 versus 71%, respectivamente) [ 85] Foi observado que o tratamento precoce da CL do Novo Mundo (por
exemplo, tratamento de pacientes com apenas ulceração superficial e / ou menos de 30 dias de doença) com
antimoniais parenterais não previne a ulceração e está associado a altas taxas de falha do tratamento [ 8 ] .

A eficácia dos antimoniais parenterais para o tratamento da CL do Velho Mundo é de 60 a 80% [ 86 ]. Entre os 64
pacientes iranianos com provável LL major , a terapia combinada com antimonio de meglumina mais pentoxifilina foi
mais provável de estar associada a uma taxa de resposta completa do que o antimonio de meglumina mais placebo
(81 versus 52 por cento) [ 87 ].

Os medicamentos antimoniais pentavalentes são administrados por via intramuscular ou intravenosa para terapia
sistêmica. A dosagem de estibogluconato de sódio ou antimoniato de meglumina consiste em 20 mg Sb V / kg / dia
(não há limite superior em contraste com as informações contidas na bula) em uma única dose diária administrada
por infusão de 15 a 30 minutos por 20 dias. A consulta de especialistas sobre a dose deve ser realizada para o
manejo de pacientes obesos. Antimoniais pentavalentes se acumulam na insuficiência renal. A taxa de liberação de
antimônio é maior em crianças do que em adultos, o que pode explicar por que menores taxas de resposta
antimonial foram observadas entre crianças em comparação com adultos [ 88,89 ].

Os efeitos adversos incluem mialgias e artralgias (geralmente ocorrem após sete dias de terapia), elevação precoce
das enzimas pancreáticas (embora a pancreatite clínica ocorra com menos frequência), erupção cutânea, náusea,
dor abdominal, fadiga, dores de cabeça, transaminases elevadas, leucopenia leve e inespecífica. Alterações da onda
ST na eletrocardiografia [ 90-94 ]. Achados menos comuns incluem anemia, trombocitopenia, reativação dos vírus
herpes simplex e varicela-zoster e prolongamento do intervalo QT [ 95 ]. Efeitos colaterais raros, porém graves,
incluem angioedema e pancreatite grave [ 96 ]. Em geral, a maioria dos efeitos é reversível e o gerenciamento é
sintomático; medicamentos não esteróides podem ser administrados para dor musculoesquelética [ 94] No cenário
de enzimas pancreáticas elevadas, o medicamento deve ser mantido por alguns dias até que os níveis
normalizem. Em geral, o eletrocardiograma semanal e as contagens sanguíneas devem ser monitoradas durante o
tratamento, além das concentrações séricas de creatinina, amilase, lipase e transaminases. Os antimoniais
pentavalentes são contra-indicados durante a gravidez e a amamentação [ 97,98 ].

A resposta terapêutica ao tratamento da leishmaniose é influenciada por múltiplos fatores, incluindo fatores
farmacológicos, estado imunológico do hospedeiro e biologia variável das espécies de Leishmania . Esses fatores
confundem a correlação dos resultados clínicos com a suscetibilidade a medicamentos e a possibilidade de
resistência [ 99 ]. Resposta diminuída ao antimônio pentavalente foi observada entre LV braziliensis , LL tropica e LL
aethiopica , com alguma variabilidade geográfica. A falha dos medicamentos antimoniais pentavalentes tem sido
associada ao aumento da duração das lesões cutâneas, múltiplas lesões, idade do paciente, lesões grandes, espécies
de parasitas e infecção concomitante por helmintos [ 100,101 ].

Nos Estados Unidos, o estibogluconato de sódio está disponível nos Centros dos Estados Unidos para Serviços de
Controle e Prevenção de Drogas (404-639-3670) por meio de um protocolo IND. Para os beneficiários militares de
assistência médica, o estibogluconato de sódio está disponível na Agência de Desenvolvimento de Material Médico
do Exército dos EUA (USAMMDA) no 301-401-2768.

Anfotericina B - Existem duas formulações de anfotericina B usadas no tratamento de CL: desoxicolato de


anfotericina B e anfotericina lipossômica B (Ambisome) ( tabela 2 ). A anfotericina B é um antibiótico polieno; o
fármaco se liga aos precursores do ergosterol em vez de hospedar o colesterol, levando ao aumento da
permeabilidade da membrana do parasita, resultando em morte celular [ 102 ].

O uso de desoxicolato de anfotericina B é limitado pela longa duração da terapia intravenosa (horas de infusão diária
de 20 a 30 dias) e potencial nefrotoxicidade irreversível. A anfotericina B lipossômica consiste em anfotericina
incorporada nos lipossomas que tem como alvo a droga para os macrófagos, onde o parasita está concentrado; a
preparação também está associada a taxas mais baixas de nefrotoxicidade do que o desoxicolato de anfotericina
B. Os dados da série de casos sugerem que pacientes com LM podem se beneficiar do tratamento com
anfotericina lipossômica [ 103-105]; esses dados podem ser extrapolados para sugerir que pacientes com CL tratados
com anfotericina lipossômica podem ter risco reduzido de ML futura, embora sejam necessários mais
estudos. Outros agentes lipídicos anfotericina não foram estudados suficientemente para o tratamento da CL, mas
os relatórios sugerem que eles podem não ter eficácia equivalente [ 106,107 ]. (Veja 'Leishmaniose mucosa' abaixo.)

Os efeitos adversos da anfotericina B incluem nefrotoxicidade, hipocalemia, anemia, flebite de veias periféricas e
febre com rigores relacionados à infusão. O risco de nefrotoxicidade associado à anfotericina B pode ser aumentado
entre pacientes previamente tratados com antimoniais pentavalentes; a carga salina pode reduzir a nefrotoxicidade
[ 108 ]. Além disso, o prolongamento inicial do intervalo QT pode ser potencializado no cenário de hipocalemia
induzida pela anfotericina B, que pode levar à arritmia cardíaca; é necessário um período de lavagem de pelo menos
duas semanas entre os dois tratamentos (antimoniais e anfotericina) [ 109,110 ]. Efeitos colaterais adicionais
associados ao tratamento com anfotericina lipossômica no CL incluem dor no peito ou no flanco relacionada à
infusão, dispnéia, urticária e rubor [ 111]
A dosagem de desoxicolato de anfotericina B para tratamento de leishmaniose cutânea é de 0,5 a 1 mg / kg / dia ou
em dias alternados para uma dose cumulativa de 15 a 30 mg / kg; a Organização Mundial de Saúde recomenda 0,7
mg / kg / dia por 25 a 30 dias [ 4 ]. A dosagem de anfotericina lipossômica é incerta; não está claro se o regime de
dosagem para leishmaniose visceral é ideal para o tratamento de CL [ 106,107,112 ]. Foi observada alguma eficácia
com a administração de um curso relativamente curto de anfotericina lipossômica (3 mg / kg por cinco dias
consecutivos e uma sexta dose no dia 10); uma série de casos europeus mostrou uma resposta inicial de cicatrização
aos três meses de apenas 46% [ 28,30 ].

Os dados sobre a eficácia da anfotericina em relação aos antimoniais são limitados [ 28,113,114 ]. Em um estudo
controlado de anfotericina lipossomal em baixas doses (1,5 mg Sb V / kg / dia por cinco doses) versus antimonio de
meglumina (20 mg / kg / dia por via intravenosa em 20 doses) entre 35 pacientes brasileiros com leishmaniose
cutânea, as taxas de cura foram de 50 e 100%, respectivamente [ 114 ]. Em uma série de casos incluindo pacientes
com LV braziliensis CL, 34 pacientes foram tratados com anfotericina lipossômica (3 mg / kg / dia por seis doses) e 34
pacientes tratados com estibogluconato de sódio(20 mg / kg / dia por três semanas). A cura foi observada em 97 e
71% dos pacientes, respectivamente, e a anfotericina lipossômica foi mais bem tolerada do que o estibogluconato de
sódio [ 28 ]. Em séries menores, incluindo pacientes com CL do Velho Mundo, 84% responderam à anfotericina
lipossômica (3 mg / kg / dia por seis ou mais doses) [ 111,115 ].

Pentamidina - isoionionato de pentamidina é um tratamento parenteral alternativo para leishmaniose cutânea


( tabela 2 ). É um composto aromático de diamidina; acredita-se que seu mecanismo de ação seja através da
interferência na síntese do DNA, modificando a morfologia do cinetoplasto de Leishmania e causando fragmentação
das membranas mitocondriais [ 116 ]. Seus muitos efeitos adversos o relegaram a uma terapia secundária, em
grande parte reservada à infecção pelo LV guyanensis adquirida nas Guianas.

Os dados são limitados em relação ao uso de pentamidina no tratamento da CL do Velho Mundo. Em uma pequena
série de 11 pacientes europeus com infecções por LL tropica , LL major ou LL infantum , o tratamento com
pentamidina (4 mg / kg por via intramuscular todos os dias por três doses) resultou em 73% de resposta clínica
[ 117 ].

Existem mais dados sobre o uso da pentamidina no tratamento do CL do Novo Mundo do que o CL do Velho Mundo
[ 118 ]. A pentamidina parece ter maior eficácia contra a infecção por LV guyanensis adquirida na Guiana, Guiana
Francesa e Suriname; entre vários estudos com diferentes regimes e parâmetros (incluindo mais de 1.000 pacientes
cumulativamente), a eficácia variou de 73 a 95% [ 119-124 ]. Em estudos na Colômbia, doses totais mais altas (mais
doses ou mais doses) foram associadas à eficácia de 96% [ 125,126 ]. A dose apropriada para o isetionato de
pentamidina é de 7 mg / kg [ 127 ]; a via intravenosa de administração é preferida para eficácia [ 128 ].

A pentamidina tem um perfil significativo de eventos adversos, incluindo pancreatite induzida por drogas, levando a
diabetes dependente de insulina, disglicemia (especialmente hipoglicemia reversível), hipotensão, prolongamento
do intervalo QT, hipercalemia, citopenias, nefrotoxicidade e enzimas associadas ao fígado. Outros eventos adversos
relatados incluem dor no local da injeção, abscessos estéreis, disgeusia, mialgias (níveis aumentados de creatina
fosfoquinase), náusea e dor de cabeça.

Acompanhamento clínico - Os pacientes devem ser acompanhados por 6 a 12 meses para avaliar a
recidiva; pacientes em risco de LM devem ser acompanhados por pelo menos dois anos [ 1 ]. A resposta ao
tratamento é geralmente avaliada pela aparência física. Um cuidadoso exame nasal e orofaríngeo também deve ser
realizado. A amostragem de lesões para avaliação parasitológica não é necessária se a lesão parecer estar curando
clinicamente.

A cura do CL é lenta e continua após o término do tratamento; as lesões raramente são completamente curadas no
final do tratamento. O primeiro sinal de cura é geralmente o achatamento da lesão cutânea. Um aumento paradoxal
na resposta inflamatória local pode ser observado nas primeiras duas a três semanas de tratamento e pode ser difícil
diferenciar da falha terapêutica. Quatro a seis semanas após o tratamento, o tamanho da lesão deve diminuir em
mais de 50%, com melhora no edema e na inflamação. As úlceras devem ser reepitelizadas, e nenhuma nova lesão
deve aparecer [ 129 ]. As úlceras geralmente são reepitelizadas ou "clinicamente curadas" aproximadamente três
meses após o tratamento [ 2,3 ].

Relativamente pouca melhora ou piora durante a terapia (geralmente observada na borda de uma lesão cicatrizada)
sugere uma resposta inadequada e deve levar a terapia adicional (mas não necessariamente um agente ou
abordagem diferente). Terapia adicional também é necessária se houver cura incompleta em três meses após a
conclusão do tratamento. Para o manejo de pacientes que recidivam ou não respondem ao tratamento, é necessária
uma consulta com um especialista em leishmaniose.

Pacientes com sintomas como congestão nasal crônica, epistaxe ou rouquidão ou achados como perfuração septal
devem solicitar avaliação imediata da leishmaniose mucosa, incluindo encaminhamento a um especialista para
exame otorrinolaringológico endoscópico, se relevante.

Tratamento de feridas - CL ulcerativa é uma ferida crônica [ 130 ]. A infecção bacteriana secundária inibe a
cicatrização, permite um aumento maior da lesão e pode causar celulite ao redor. As lesões devem ser
cuidadosamente limpas diariamente com água e sabão neutro. Se a purulência for observada, a escara sobreposta
deve ser desbridada para uma base limpa. Uma fina camada de uma pomada à base de petróleo deve ser aplicada
após o banho. Pensos oclusivos não são necessários, mas podem ser usados se houver drenagem de ferida associada
[ 131 ]. O trauma pode interromper a cicatrização ou causar lesões em locais remotos à lesão inicial. A cirurgia
estética e / ou enxertos de pele devem ser adiados até pelo menos um ano após a cicatrização bem-sucedida [ 132 ].

LEISHMANIOSE MUCOSAL A leishmaniose mucosa (ML) ocorre com mais frequência no Novo Mundo e é
caracterizada pela destruição da mucosa. (Consulte "Leishmaniose cutânea: manifestações clínicas e diagnóstico",
seção "Leishmaniose mucosa" .)

A cura é difícil, a menos que a ML seja identificada enquanto leve; os objetivos do tratamento incluem prevenção de
morbidade (por exemplo, desfiguração) e mortalidade (por exemplo, pneumonia aspirativa ou obstrução
respiratória) [ 1 ]. Existem poucos ensaios clínicos randomizados para orientar o tratamento da LM; é necessária uma
longa duração da terapia e é necessário um acompanhamento próximo da recidiva.

Antes do início da terapia, um otorrinolaringologista deve realizar um exame completo da mucosa naso-orofaríngea
e laríngea para avaliar a extensão e a gravidade clínica da doença da mucosa. No cenário de doença laríngea /
faríngea e aumento do risco de obstrução respiratória (como indicado por sintomas, exame otorrinolaringológico e /
ou radiográfico), a monitorização hospitalar e a terapia profilática com corticosteróide são necessárias no momento
do início do tratamento; isso pode reduzir o risco de cianose, dispnéia e necessidade de traqueostomia emergente
[ 1 ].

Existem poucos ensaios clínicos randomizados para orientar o tratamento da LM; é necessária uma longa duração da
terapia e é necessário um acompanhamento próximo da recidiva. As opções terapêuticas para o tratamento do LM
incluem medicamentos antimônio pentavalentes parenterais, anfotericina B, incluindo
anfotericina lipossômica e miltefosina (usada no tratamento do LM boliviano) ( tabela 3 ) [ 4 ]:

●Em geral, o tratamento inicial da LM deve consistir em terapia parenteral. Uma opção é o antimônio pentavalente
em combinação com a pentoxifilina para atividade sinérgica [ 133 ]. A eficácia dos antimoniais pentavalentes na ML é
variável, dependendo da geografia, gravidade da infecção, espécies de parasitas e duração do tratamento [ 134-
136 ].

●O uso do desoxicolato de anfotericina B é um pouco limitado pela toxicidade, embora as séries de casos
demonstrem que ele está associado a uma melhor taxa de resposta e menor taxa de recaída do que o antimônio
pentavalente. A toxicidade da anfotericina B lipossômica é menor que o desoxicolato da anfotericina B e é
comparável à dos antimoniais, embora os dados sejam limitados quanto à dose e duração ideais da terapia; seu uso
também é limitado pelo custo.
● Amiltefosina demonstrou boa eficácia no tratamento da ML boliviana e é aprovada pela Administração de
Alimentos e Medicamentos dos EUA para uso na ML devido à LV braziliensis .

● Apentamidina raramente é usada no tratamento de ML, devido ao seu perfil de efeitos adversos durante um longo
curso de tratamento [ 137 ].

Uma revisão sistemática, incluindo 68 estudos e 271 pacientes com LM, observou uma eficácia geral do tratamento
de 67% [ 138 ]. Os medicamentos antimoniais pentavalentes foram os agentes mais usados; a eficácia entre
pacientes brasileiros, peruanos e panamenhos foi de 88, 51 e 51 por cento, respectivamente. Em uma revisão
retrospectiva de 140 pacientes brasileiros, o antimoniado de meglumina foi administrado a aproximadamente
metade dos pacientes, com uma taxa de cura de 91% e uma taxa de recorrência de 22% [ 103 ]. A resistência
primária aos antimoniais foi observada em 14% dos casos; a maior resistência estava relacionada ao uso de doses
<10 mg / kg e menor duração da terapia.

Entre 23 pacientes brasileiros com VE braziliensis , pacientes tratados com estibogluconato de sódio (20 mg / kg / dia
por 30 doses) mais pentoxifilina (400 mg por via oral três vezes ao dia por 30 dias) cicatrizaram mais rapidamente do
que aqueles tratados com estibogluconato de sódio sozinho (100 versus 40 cura percentual aos seis meses após o
tratamento) [ 133 ]. O benefício da pentoxifilina pode estar relacionado à sua capacidade de regular negativamente
a produção do fator de necrose tumoral (TNF) alfa, que é expresso em altos níveis nas lesões de ML.

O desoxicolato de anfotericina B possui atividade terapêutica para a ML. Entre pacientes brasileiros e bolivianos com
doença mucocutânea, 90 a 96% que completaram a terapia (1 mg / kg até a cura, em combinação
com hidrocortisona ) foram curados clinicamente [ 139,140 ]. A cura completa foi observada entre oito pacientes
brasileiros tratados com anfotericina lipossômica (dose total de 35 mg / kg) com dois anos de acompanhamento
[ 141 ].

A miltefosina é eficaz no tratamento de LM devido à LV braziliensis na Bolívia. Entre 72 pacientes tratados com
miltefosina (2,5 mg / dia por 28 doses com seguimento de um ano), a eficácia para doença leve e moderada foi de 83
e 58%, respectivamente [ 142 ]. Um estudo de acompanhamento que estendeu a duração da terapia para seis
semanas aumentou a taxa de cura para 75% [ 143 ].

Os dados são limitados em relação ao tratamento de LM devido a espécies do Velho Mundo, como LL aethiopica no
Sudão / Etiópia ou infecção LL infantum-chagasi [ 144,145 ].

O acompanhamento do LM após o tratamento deve incluir a visualização nasofaríngea e laríngea a cada três meses
por um ano ou mais na ausência de resolução. A evidência de resposta clínica depende da apresentação inicial; os
sinais a seguir incluem eritema, edema, infiltração, ulceração e destruição de tecidos. Perfuração septal e lesões
granulomatosas são comuns. A resposta geralmente é vista durante o tratamento, mas recidivas são comuns. A
consulta com um especialista em leishmaniose deve ser realizada na ausência de resposta ao tratamento. Em alguns
casos, a reconstrução cirúrgica pode ser necessária; se possível, os enxertos de tecidos devem ser adiados por pelo
menos um ano após tratamento eficaz.