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ALZHEIMER

A doença de Alzheimer causa degeneração cognitiva progressiva e se caracteriza por


depósitos beta-amiloides e emaranhados neurofibrilares no córtex cerebral e na
substância cinzenta subcortical.

A doença de Alzheimer, um distúrbio neurocognitivo, é a causa mais comum de


demência, sendo responsável por mais de 60 a 80% das demências em idosos. Nos
EUA, estima-se que 13% das pessoas ≥ 65 e 45% das pessoas ≥ 85 têm a doença de
Alzheimer. A doença é 2 vezes mais comum em mulheres que em homens, em parte
porque as mulheres têm maior expectativa de vida. Supõe-se que a prevalência em
países industrializados aumente com a elevação da proporção de idosos.

Etiologia

A maior parte dos casos é esporádica, tem início tardio (≥ 65 anos de idade) e etiologia
incerta. O risco de desenvolver a doença é melhor previsto pela idade. No entanto, cerca
de 5 a 15% dos casos são familiares; metade desses casos tem início precoce (< 65
anos de idade) e normalmente estão relacionados a mutações genéticas específicas.

Pelo menos cinco lócus genéticos distintos, localizados nos cromossomos 1, 12, 14, 19
e 21, influenciam o início e a progressão da doença de Alzheimer.

Mutações nos genes para as proteínas precursoras de amiloide, pré-senilina I e pré-


senilina II, podem levar a formas autossômicas dominantes da doença de Alzheimer,
tipicamente com início pré-senil. Nos pacientes afetados, o processamento da proteína
do precursor amiloide é alterado, levando à deposição e agregação fibrilar do beta-
amiloide; beta-amiloide é o principal componente das placas senis, que consistem em
axônios ou dendritos degenerados, astrócitos e células da glia ao redor de um núcleo
amiloide. Beta-amiloide também pode alterar as atividades da quinase e fosfatase de
forma que, com o tempo, levam à hiperfosforilação da tau e formação de emaranhados
neurofibrilares.

Outros determinantes genéticos incluem a apoliproteína (apo) e alelos E (ε). A apo E


influencia a deposição de beta-amiloide, a integridade do citoesqueleto e a eficiência da
reparação neuronal. O risco de doença de Alzheimer aumenta substancialmente em
pessoas com alelos 2ε4 e pode diminuir naquelas que possuem alelos ε2. Para pessoas
com dois alelos ε4 , o risco de desenvolver a doença de Alzheimer aos 75 anos é cerca
de 10 a 30 vezes maior do que para as pessoas sem o alelo.
Variantes do SORL1 também podem estar envolvidas; são mais comuns em pessoas
com doença de Alzheimer de início tardio. Essas variantes podem causar disfunção de
genes, possivelmente levando a aumento de produção de beta-amiloide.

A relação de outros fatores (p. ex., níveis baixos de hormônios, exposição a metais) com
a doença de Alzheimer está sendo estudada, mas nenhuma conexão foi estabelecida.

Fisiopatologia

As duas principais características patológicas da doença de Alzheimer são

 Depósitos extracelulares beta-amiloides (nas placas senis)

 Emaranhados neurofibrilares intracelulares (filamentos helicoidais


emparelhados)

A deposição e emaranhados neurofibrilares de beta-amiloide levam à perda de sinapses


e neurônios, o que resulta em atrofia total das áreas afetadas do cérebro, tipicamente
começando no mesial do lobo temporal.

O mecanismo pelo qual emaranhados peptídicos e neurofibrilares beta-amiloides


causam esses danos não está totalmente compreendido. Há várias teorias.

A hipótese amiloide postula que a acumulação progressiva de beta-amiloide no


cérebro desencadeia uma cascata complexa de eventos que terminam na morte
neuronal celular, perda de sinapses neuronais e défices neurotransmissores
progressivos; todos esses efeitos contribuem para os sintomas clínicos da demência.

Mecanismos priônicos foram identificados na doença de Alzheimer. Nas doenças


provocadas por príons, uma proteína na superfície celular normal do cérebro, chamada
proteína príon, causa erros de envelopamento e transforma-se em uma forma
patogênica denominada príon. O príon então faz com que outras proteínas príons ajam
de modo semelhante, resultando em um aumento acentuado das proteínas anormais, o
que leva a dano cerebral. Na doença de Alzheimer, considera-se que o beta-amiloide
nos depósitos amiloides cerebrais e tau em emaranhados neurofibrilares tem
propriedades de autorreplicação semelhantes a príons.

Sinais e sintomas

Os pacientes têm sinais e sintomas de demência.

A primeira manifestação mais comum é


 Perda de memória de curto prazo (p. ex., fazer perguntas repetitivas,
frequentemente perder objetos ou esquecer reuniões)

Outros déficits cognitivos tendem a envolver múltiplas funções, incluindo:

 Raciocínio prejudicado, dificuldade de lidar com tarefas complexas e julgamento


ruim (p. ex., não ser capaz de gerenciar a conta bancária, tomar decisões
financeiras ruins)

 Disfunção de linguagem (p. ex., dificuldade para pensar em palavras comuns,


erros ao falar e/ou escrever)

 Disfunção visual-espacial (p. ex., incapacidade de reconhecer faces ou objetos


comuns)

A doença progride de modo gradual, mas pode se estabilizar por um tempo.

Distúrbios de comportamento (p. ex., perambulação, agitação, gritos, ideação


persecutória) são comuns.

Diagnóstico

 Similar ao de outras demências

 Exame formal do estado mental

 História e exame físico

 Exames laboratoriais

 Neuroimagem

Geralmente o diagnóstico da doença de Alzheimer é semelhante ao de outras


demências ( Demência : Diagnóstico).

A avaliação inclui histórico completo e exame neurológico padrão. Os critérios clínicos


têm precisão de 85% para estabelecer o diagnóstico e diferenciar a doença de
Alzheimer de outras formas de demência, como demência vascular e demência de
corpos de Lewy.

Os critérios diagnósticos tradicionais para a doença de Alzheimer são os seguintes:

 Demência estabelecida por exame físico e documentada por exame formal do


estado mental.

 Déficits em ≥ 2 áreas cognitivas


 Início gradual (i. e., ao longo de meses a anos, em vez de dias a semanas) e
piora progressiva da memória e de outras funções cognitivas.

 Ausência de pertubações da consciência

 Início após os 40 anos, com mais frequência após os 65 anos de idade.

 Ausência de distúrbios sistêmicos ou cerebrais (p. ex., tumor, acidente vascular


cerebral) que podem ser responsáveis por déficits progressivos da memória e
da cognição.

No entanto, desvios desses critérios não excluem o diagnóstico de doença de


Alzheimer, particularmente porque os pacientes podem apresentar demências mistas.

As diretrizes de diagnóstico mais recentes do National Institute on Aging-Alzheimer


também incluem biomarcadores para o processo fisiopatológico da doença de
Alzheimer:

 Baixo nível de beta-amiloide no LCR

 Depósitos beta-amiloides no cérebro detectados por imagiologia PET usando o


marcador radioativo que liga-se especificamente a placas beta-amiloides (p. ex.,
composto B de Pittsburgh [PiB], florbetapir)

Outros biomarcadores indicam degeneração neuronal a jusante da lesão:

 Níveis elevados da proteína tau no LCR

 Diminuição do metabolismo cerebral no córtex temporoparietal medida usando


PET com deoxiglicose marcada com flúor-18 (18F) (fluorodeoxiglucose, ou FDG)

 Atrofia local nos lobos temporais mediais, basais e laterais e córtex parietal
medial, detectados por RM

Essas descobertas aumentam a probabilidade de que a demência é devido à doença


de Alzheimer. No entanto, as diretrizes não defendem o uso rotineiro desses
biomarcadores para o diagnóstico porque a padronização e disponibilidade são
atualmente limitadas. Além disso, elas não recomendam testes de rotina para o alelo
apo ε4.

Diagnóstico diferencial

É difícil distinguir a doença de Alzheimer de outras demências. Ferramentas de


avaliação (p. ex., o Escore Isquêmico de Hachinski — Escore isquêmico de Hachinski
modificado) podem ajudar a distinguir a demência vascular da doença de Alzheimer.
Flutuações na cognição, sintomas parkinsonianos, alucinações visuais bem elaboradas
e relativa preservação da memória de curto prazo sugerem demência de corpos de
Lewy, em vez de doença de Alzheimer ( Diferenças entre doença de Alzheimer e
demência de corpos de Lewy).

Pacientes com doença de Alzheimer em geral são mais asseados e elegantes que
pacientes com outras demências.

Escore isquêmico de Hachinski modificado

Característica Pontos*

Início súbito dos sintomas 2

Deterioração escalonada (p. ex., declínio-estabilidade-declínio) 1

Evolução flutuante 2

Confusão noturna 1

Preservação relativa da personalidade 1

Depressão 1

Queixas somáticas (p. ex., dores no corpo, dor no peito) 1

Labilidade emocional 1

Histórico ou presença de hipertensão 1

Histórico de AVC 2

Evidências de aterosclerose associada (p. ex., DAP, infarto do miocárdio) 1

Sintomas neurológicos focais (p. ex., hemiparesia, hemianopsia homônima,


2
afasia)

Sinais neurológicos focais (p ex., fraqueza unilateral, perda sensorial, reflexos


2
assimétricos, sinal de Babinski)

*O escore total estabelece:

 < 4 sugere demência primária (p. ex., doença de Alzheimer).

 4 a 7 = indeterminado;
Característica Pontos*

 > 7 sugere demência vascular

DAP = doença arterial periférica.

Diferenças entre doença de Alzheimer e demência de corpos de Lewy

Demência por corpos de


Item Doença de Alzheimer
Lewy

Placas senis, emaranhados


neurofibrilares e depósitos beta- Corpos de Lewy nos
Patologia
amiloides no córtex cerebral e na neurônios do córtex
substância cinzenta subcortical

Afeta duas vezes mais


Epidemiologia Afeta duas vezes mais mulheres
homens

Hereditariedade Familiar em 5 a 15% dos casos Raramente familiar

Flutuação diária Um pouco Proeminente

Menos afetada

Memória a curto Mais déficits em alerta e


Perdida precocemente na doença
prazo atenção do que na aquisição
da memória

Proeminente, evidenciados
Muito raros, ocorrendo tardiamente
Sintomas precocemente na doença
na doença
parkinsonianos Rigidez axial e marcha
Marcha normal
instável

Disfunção
Raro Comum
autonômica

Ocorrem em cerca de 20% dos Ocorrem em cerca de 80%


pacientes, em geral quando a dos pacientes, em geral no
Alucinações
doença está moderadamente início da doença;
avançada as mais comuns são visuais
Demência por corpos de
Item Doença de Alzheimer
Lewy

Comum
Comum
Efeitos adversos Pioram agudamente os

com antipsicóticos Podem piorar os sintomas de sintomas extrapiramidais e


demências podem ser graves ou levar à
morte

Prognóstico

Embora o grau de progressão seja variável, o declínio cognitivo é inevitável. A média de


sobrevida a partir do diagnóstico é de 7 anos, embora esse número seja discutível. O
tempo médio de sobrevida depois que o paciente não consegue mais andar é de cerca
de 6 meses.

Tratamento

 Geralmente, o tratamento é similar ao de outras demências.

 Possivelmente inibidores de colinesterase e memantina.

Medidas de segurança e suporte são mesmas de todas as outras demências. Por


exemplo, o ambiente deve ser claro, alegre e familiar, e deve ser projetado para reforçar
a orientação (p. ex., colocar grandes relógios e calendários no ambiente). Medidas para
garantir a segurança do paciente (p. ex., sistemas de monitoramento de sinal para
pacientes que perambulam) devem ser implementadas.

Medicamentos para tratar a doença de Alzheimer

Os inibidores da colinesterase melhoram moderadamente a função cognitiva e a


memória em alguns pacientes. Quatro deles são aprovados para o uso; em geral,
donepezila, rivastigmina e galantamina são igualmente eficazes, mas a tacrina
raramente é usada em razão de sua hepatotoxicidade. A donepezila é uma droga de
primeira linha, pois sua dosagem é única diária e é bem tolerada. A dose recomendada
é de 5 mg, 1 vez/dia, por 4 a 6 semanas, sendo aumentada em seguida para 10 mg, 1
vez/dia. Donepezila, 23 mg, 1 vez/dia. pode ser mais eficaz do que a dose tradicional
de 10 mg/dia para doença de Alzheimer moderada a grave. Se, após vários meses, a
melhora funcional for aparente, o tratamento deve continuar, senão deve ser
interrompido. Os efeitos adversos mais comuns são gastrointestinais (p. ex., náusea,
diarreia). Raramente, ocorrem tontura e arritmias cardíacas. Os efeitos adversos podem
ser minimizados aumentando-se gradualmente a dose ( Medicamentos para doença de
Alzheimer).

A memantina, um antagonista do receptor NMDA, parece melhorar a capacidade


funcional e cognitiva dos pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave. A dose
é de 5 mg, VO, 1 vez/dia e depois aumentada para 10 mg VO, 2 vezes/dia em 4
semanas. Para pacientes com insuficiência renal, a dose deve ser reduzida ou a
utilização da droga evitada. A memantina pode ser utilizada com um inibidor de
colinesterase.

A eficácia da alta dosagem de vitamina E (1.000 UI, VO, 1 ou 2 vezes/dia), selegilina,


AINE, extratos de Ginkgo biloba e estatinas é incerta. A terapia com estrógenos parece
não ser útil na prevenção ou no tratamento e pode ser prejudicial.

Medicamentos para doença de Alzheimer

Nome da
Dose inicial Dose máxima Comentários
droga

23 mg, 1 vez/dia
(para doença de Geralmente bem tolerada, mas
Donepezila 5 mg, 1 vez/dia
Alzheimer moderada pode causar náusea ou diarreia
a grave)

Possivelmente mais benéfica


4 mg, 2 vezes/dia 12 mg, 2 vezes/dia para sintomas comportamentais
que outras drogas
Liberação Liberação
Galantamina prolongada: 8 mg, prolongada: 24 mg, Modula os receptores
1 vez/dia pela 1 vez/dia pela nicotínicos e parece estimular a
manhã manhã liberação de acetilcolina e
aumentar o seu efeito

Usada em pacientes com


Memantina 5 mg, 2 vezes/dia 10 mg, 2 vezes/dia doença de Alzheimer moderada
a grave

Líquido ou
Líquido ou cápsula: Disponível em solução líquida e
Rivastigmina cápsula: 1,5 mg, 2
6 mg, 2 vezes/dia como adesivo
vezes/dia
Nome da
Dose inicial Dose máxima Comentários
droga

Adesivo: 4,6 Adesivo: 13,3 mg/24


mg/24 h h

Prevenção

De forma preliminar, as evidências observacionais sugerem que o risco de doença de


Alzheimer pode ser reduzido pelas seguintes medidas:

 Manter atividades mentais desafiantes (p. ex., aprender novas habilidades, fazer
palavras cruzadas) ao ficar mais velho

 Exercícios

 Controle de hipertensão

 Reduzir as concentrações de colesterol

 Consumir dieta rica em ácidos graxos ômega 3 e pobre em gorduras saturadas

 Ingerir álcool em quantidades moderadas

Mas não há evidências convincentes de que indivíduos que não ingerem álcool devam
começar a ingerir para evitar a doença de Alzheimer.

Pontos-chave

 Embora fatores genéticos possam estar envolvidos, a maioria dos casos da


doença de Alzheimer é esporádica, com risco melhor previsto de acordo com a
idade do paciente.

 Diferenciar doença de Alzheimer de outras causas da demência (p. ex.,


demência vascular, demência dos corpos de Lewy) pode ser difícil, mas muitas
vezes é feito mais adequadamente utilizando critérios clínicos, que têm 85% de
precisão para estabelecer o diagnóstico.

 Tratar a doença de Alzheimer de forma semelhante a outras demências.

Informações adicionais

 Alzheimer's Association: New Diagnostic Criteria and Guidelines for Alzheimer's


Disease

 Alzheimer's Association: The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease


Última revisão/alteração completa fevereiro 2016 por Juebin Huang, MD, PhD

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