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Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma


Joshua M. Galanter e Stephen Lazarus

Introdução Anticolinérgicos
Caso Agonistas Beta-Adrenérgicos
Fisiologia do Tônus do Músculo Liso das Vias Respiratórias e Metilxantinas
Função Imune
Agentes Antiinflamatórios
Fisiologia da Contração do Músculo Liso das Vias Respiratórias
Função Imune nas Vias Respiratórias Corticosteróides
Fisiopatologia da Asma Cromoglicatos
Asma como Doença Broncoconstritiva Agentes Modificadores da Via dos Leucotrienos
Asma como Doença Inflamatória Anticorpos Anti-IgE
Células TH2 e Origem da Asma
Liberação de Fármacos
Plasmócitos, IgE, Mastócitos e Leucotrienos
Eosinófilos Manejo Clínico da Asma
Classes e Agentes Farmacológicos Conclusão e Perspectivas Futuras
Broncodilatadores Leituras Sugeridas

INTRODUÇÃO n Caso
Ahmad, um estudante de 14 anos de idade cursando a sexta série,
A asma é uma doença crônica das vias respiratórias, caracteri- tem uma longa história de rinite alérgica. Foi diagnosticado pela
zada por exacerbações intermitentes de doença aguda (cri- primeira vez com asma aos 6 anos. Ahmad joga futebol durante
ses de asma). Os sintomas de asma consistem em dispnéia o recreio, mas freqüentemente é obrigado a abandonar a partida,
e sibilância, bem como produção de muco e tosse. A asma devido à dificuldade em respirar. Vem enfrentando problemas na
é tanto uma doença pulmonar obstrutiva quanto uma doen- escola, devido às suas freqüentes faltas motivadas pelas exacerba-
ça inflamatória; o componente obstrutivo caracteriza-se ções da asma. Quando a asma foi diagnosticada pela primeira vez,
por broncoconstrição, enquanto o componente inflamatório o médico prescreveu teofilina, um comprimido duas vezes ao dia.
Desde então Ahmad continua tomando a sua medicação. Algumas
caracteriza-se por edema das vias respiratórias, hiperplasia
vezes, ele também se auto-administra um medicamento inalado
das células caliciformes, secreção de muco e infiltração por
contendo epinefrina, embora, depois disso, tenha alguma dificulda-
uma ampla variedade de células imunes e inflamatórias, que de em se concentrar pelo fato de sentir-se “muito nervoso”.
liberam diversas citocinas associadas. Embora a obstrução Em casa, Ahmad acorda muitas vezes com tosse e sensação
das vias respiratórias seja, na maioria dos casos, reversível, de constrição no tórax. Os sintomas aparecem quando Ahmad fica
a asma, com o decorrer do tempo, pode causar remodelagem exposto a gatos ou a fumaça de cigarro. Uma noite, sofre uma grave
das vias respiratórias e deterioração permanente da função crise de asma, que ele não consegue controlar com o spray de
pulmonar. epinefrina aerossolizado. Ahmad é levado à emergência do hospital
Os medicamentos utilizados no tratamento da asma atuam local. Descreve a sensação de um grande homem estar sentado
de duas maneiras: relaxamento do músculo liso brônquico ou sobre o seu tórax, enquanto está tentando respirar por um estreito
prevenção e tratamento da inflamação. Este capítulo considera canudo. Apresenta tosse incessante, com escarro espesso e claro.
O exame do tórax é notável pela presença de sibilos expiratórios
a asma como uma doença tanto broncoconstritiva quanto infla-
bilaterais e fase expiratória prolongada. Os exames de laboratório
matória. Após discutir o controle fisiológico do tônus brônquico revelam uma contagem total de leucócitos normal (8.200 células/
e a função das vias imunes nas vias respiratórias, o capítulo ␮L), porém com excesso de eosinófilos (9%).
descreve a fisiopatologia da asma. A seguir, são discutidos os O médico que o atende dá a Ahmad salbutamol, um broncodi-
tratamentos atuais, incluindo a farmacologia dos broncodilata- latador administrado na forma de aerossol nebulizado. A sibilância
dores e dos agentes antiinflamatórios. melhora, porém Ahmad também apresenta tremor e batimentos
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rápidos do coração. A seguir, o médico administra uma infusão e que produz broncodilatação. A epinefrina exógena foi uma
intravenosa de hidrocortisona, um glicocorticóide, para tratar a das primeiras farmacoterapias para a asma e ainda encontra-se
inflamação das vias respiratórias. A cada 2 horas, Ahmad recebe disponível em uma formulação de venda livre, que foi utilizada
salbutamol por nebulizador. por Ahmad. Os agonistas adrenérgicos ␤2-seletivos mais novos,
No final da noite, Ahmad sente que ele voltou a respirar confor- como o salbutamol posteriormente prescrito para Ahmad, são
tavelmente. Ao receber alta da emergência, a sua mãe recebe uma considerados, hoje em dia, como broncodilatadores de primeira
prescrição de um medicamento esteróide inalado, a fluticasona. linha para o tratamento dos sintomas asmáticos agudos.
Ahmad é instruído a utilizar o inalador de fluticasona duas vezes O nervo vago fornece a inervação parassimpática dos pul-
ao dia, bem como um inalador de salbutamol para substituir o mões. As células musculares lisas das vias respiratórias expres-
spray de epinefrina. Com esses novos medicamentos, Ahmad tem sam receptores muscarínicos, particularmente o subtipo M3
menos crises de asma, embora continue acordando várias noites excitatório de receptores muscarínicos. Com a estimulação da
durante a semana com sintomas de asma. Ahmad utiliza o inalador acetilcolina liberada pelos neurônios pós-ganglionares paras-
de salbutamol várias vezes ao dia para aliviar a tosse e a sibilância. simpáticos, esses receptores induzem broncoconstrição. Os
Constata que o spray de esteróide irrita sua garganta, e ele não está neurônios parassimpáticos atuam de modo predominante para
levando o uso da medicação tão a sério como deveria. manter o tônus muscular liso, e os agentes anticolinérgicos
Naquele mesmo ano, durante um checkup, o novo médico de podem causar broncorrelaxamento. Esses agentes são utilizados
Ahmad recomenda a interrupção dos comprimidos de teofilina e primariamente no tratamento da doença pulmonar obstrutiva
prescreve, em seu lugar, um inalador de combinação contendo crônica (ver Boxe 46.1), mas também podem ser prescritos para
fluticasona e salmeterol, um broncodilatador de ação longa. Acon- as crises agudas de asma, ou quando os agonistas adrenérgicos
selha também Ahmad a utilizar o inalador de salbutamol quando ␤2-seletivos estão contra-indicados.
necessário. Com esse novo esquema, Ahmad finalmente percebe As fibras NANC estão primariamente sob controle parassim-
que a asma está sob controle e que ele consegue jogar futebol e pático, mas não liberam norepinefrina nem acetilcolina. Além
ter um melhor desempenho na escola. disso, as fibras NANC podem ser estimuladoras (causando
broncoconstrição) ou inibidoras (provocando broncodilatação).
QUESTÕES As fibras NANC liberam neuropeptídios, incluindo neurocini-
na A, peptídio relacionado com o gene da calcitonina, subs-
n 1. Por que Ahmad desenvolveu asma? tância P, bradicinina, taquicinina e neuropeptídio Y, que
n 2. Por que a epinefrina causou ansiedade? Por que o salbuta- são, todos eles, broncoconstritores, bem como óxido nítrico
mol produziu menos efeitos adversos? (NO) e polipeptídio intestinal vasoativo (VIP), que causam
n 3. Como a teofilina atua, e por que o novo médico de Ahmad broncorrelaxamento. Embora ainda não se tenha desenvolvi-
interrompeu o seu uso? do nenhum agente farmacológico capaz de utilizar o sistema
n 4. Por que a fluticasona causou irritação local da garganta, e o NANC, o óxido nítrico constitui um marcador da intensidade
que Ahmad poderia fazer para evitar esse efeito indesejá- da inflamação das vias respiratórias, e a determinação do NO
vel? tem sido utilizada para avaliar a gravidade da asma e, conse-
n 5. Por que os medicamentos para asma são, em sua maioria, qüentemente, titular o tratamento.
administrados por via pulmonar, e não na forma de compri-
midos?
FUNÇÃO IMUNE NAS VIAS RESPIRATÓRIAS
Conforme descrito no Cap. 40, os linfócitos T desempenham
FISIOLOGIA DO TÔNUS DO MÚSCULO LISO DAS um papel essencial no controle da resposta imune. Os linfócitos
T são divididos em células TC (citotóxicas) CD8+, que atuam
VIAS RESPIRATÓRIAS E FUNÇÃO IMUNE como mediadores da imunidade adaptativa celular, e em célu-
las TH (auxiliares) CD4+, que regulam as respostas imunes
Como a asma envolve uma disfunção nas vias respiratórias que adaptativas. As células TH são ainda subdivididas em células
regulam tanto o tônus do músculo liso quanto a função imune TH1 e TH2, com base nas citocinas que produzem. As células
nas vias respiratórias, é importante rever a fisiologia normal TH1, que produzem interferona-␥, IL-2 e TNF-␣, orientam a
desses sistemas antes de considerar a fisiopatologia da asma. resposta imune para uma resposta celular envolvendo as células
TH e TC. As células TH2, que produzem IL-4, IL-5, IL-6, IL-9
FISIOLOGIA DA CONTRAÇÃO DO MÚSCULO LISO e IL-13, orientam a resposta imune para uma resposta humoral,
baseada na produção de anticorpos pelas células B. Como as
DAS VIAS RESPIRATÓRIAS citocinas produzidas pelas células TH1 e pelas células TH2 são
Conforme discutido no Cap. 7, as respostas involuntárias do mutuamente inibitórias, qualquer estímulo imune irá induzir
músculo liso são reguladas pelo sistema nervoso autônomo. predominantemente uma das respostas (Fig. 46.1).
Nas vias respiratórias, o tônus simpático (adrenérgico) produz Todos os indivíduos inalam constantemente alérgenos do
broncodilatação, enquanto o tônus parassimpático (colinérgi- ambiente, como pêlos de gato, pólen, ácaros da poeira e inúme-
co) causa broncoconstrição. O tônus do músculo liso brônquico ros outros antígenos. Esses alérgenos são fagocitados por células
também é regulado por fibras não-adrenérgicas não-colinér- apresentadoras de antígeno que revestem as vias respiratórias.
gicas (NANC), que inervam a árvore respiratória. Em geral, os antígenos são ignorados pelas células TH e induzem
Os receptores adrenérgicos medeiam a inervação simpática apenas um baixo nível de anticorpos IgG e uma resposta modera-
dos pulmões. As células musculares lisas das vias respiratórias da das células TH1 mediada pela interferona-␥. Em contrapartida,
expressam receptores ␤2-adrenérgicos (e, em menor grau, uma resposta exagerada das células TH2 freqüentemente predo-
receptores ␤1-adrenérgicos). Os receptores ␤2-adrenérgicos são mina na asma, gerando a inflamação característica e a hiper-res-
ativados pela epinefrina, que é secretada pela medula supra-renal ponsividade brônquica típica da doença (Fig. 46.1).
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BOXE 46.1 Farmacologia da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) descreve um disso, a atividade da histona desacetilase encontra-se afetada na
espectro de distúrbios que resulta em doença pulmonar obstrutiva. DPOC, de modo que a inibição dos fatores de transcrição pró-
Ao contrário da asma, a DPOC geralmente não é reversível. A inflamatórios é limitada. Diversos estudos examinaram os efeitos
DPOC é causada por uma resposta inflamatória anormal a uma dos corticosteróides inalados sobre a função pulmonar da DPOC,
agressão ambiental inalada. Em 90% dos casos, essa agressão porém nenhum deles observou um benefício estatisticamente
para os pulmões consiste na fumaça de tabaco. Do ponto de vista significativo. Entretanto, foi constatado que os corticosteróides
clínico, a DPOC é dividida em duas doenças que freqüentemente inalados reduzem tanto a freqüência quanto a gravidade das
se superpõem: o enfisema e a bronquite crônica. O enfisema exacerbações agudas da DPOC. Por conseguinte, apesar de os
pulmonar refere-se a um aumento alveolar causado pela destruição
corticosteróides não serem rotineiramente recomendados para o
das paredes alveolares, enquanto a bronquite crônica é um
tratamento da DPOC, podem estar indicados para pacientes que
diagnóstico clínico estabelecido com base na ocorrência de tosse
apresentam exacerbações graves e freqüentes.
crônica durante 3 meses ou mais, por 2 anos consecutivos, que não
pode ser atribuída a outra causa. Como os cisteinil leucotrienos, os mastócitos e a IgE não
A DPOC é causada por uma resposta anormal à inalação de desempenham nenhum papel na fisiopatologia da DPOC, os
fumaça de tabaco ou outros agentes tóxicos. Ao contrário da tratamentos específicos direcionados para essas vias na asma não
asma, em que os linfócitos T CD4+, os linfócitos B, os mastócitos são úteis na DPOC. É interessante assinalar que o leucotrieno
e os eosinófilos representam as principais células inflamatórias, B4 é um potente fator quimiotático dos neutrófilos; embora se
a resposta inflamatória à fumaça de tabaco é primariamente pudesse esperar logicamente que o tratamento direcionado para esse
neutrofílica e monocítica. A fumaça de tabaco estimula os mediador iria desempenhar um papel na DPOC, os estudos clínicos
macrófagos alveolares residentes a produzir quimiocinas que atraem conduzidos sobre o antagonismo do LTB4 não demonstraram
os neutrófilos. Esses neutrófilos e macrófagos residentes liberam nenhum benefício até o momento.
proteinases, particularmente metaloproteinases da matriz. As Os broncodilatadores produzem apenas uma melhora modesta
proteinases degradam a elastina, responsável pela retração elástica do fluxo aéreo em pacientes com DPOC. Todavia, até mesmo uma
dos alvéolos, bem como outras proteínas que compõem a matriz pequena melhora do fluxo aéreo pode melhorar significativamente
que sustenta o parênquima pulmonar. Em conseqüência, ocorre os sintomas em pacientes com DPOC, particularmente naqueles
morte celular, devido ao comprometimento da fixação à matriz cujos pulmões se tornaram hiperinflados. A asma caracteriza-
degradada e às ações tóxicas das células inflamatórias. O resultado se por crises agudas, enquanto a maioria dos pacientes com
consiste em degradação dos alvéolos que coalescem, formando o
DPOC apresenta dispnéia crônica, que se agrava aos esforços.
aumento característico dos espaços aéreos típico do enfisema.
Por conseguinte, os agentes “de alívio” de ação curta são menos
Ocorrem também aumentos na produção de muco e fibrose, embora
benéficos do que os fármacos de ação longa na DPOC. Tanto os
os mecanismos subjacentes desses fenômenos patológicos não
tenham sido bem caracterizados. agonistas ␤-adrenérgicos quanto os agentes anticolinérgicos inalados
Embora seja tentador supor que a inflamação na DPOC poderia provocam broncodilatação na DPOC. Entretanto, muitos pacientes
ser controlada pelo uso de corticosteróides inalados, os esteróides com DPOC apresentam coronariopatia concomitante, de modo que
são, infelizmente, de benefício limitado nessa doença. A falta os agentes anticolinérgicos podem ser preferidos nesse subgrupo de
de eficácia dos esteróides provavelmente resulta do fato de que pacientes. Há evidências de que os efeitos broncodilatadores dos
as células inflamatórias responsáveis pela DPOC consistem em agonistas ␤ e agentes anticolinérgicos (e teofilina) são aditivos; por
macrófagos e neutrófilos, que são menos responsivos do que conseguinte, os pacientes com DPOC grave podem beneficiar-se da
os linfócitos e eosinófilos às ações dos corticosteróides. Além terapia de combinação, como salbutamol e ipratrópio.

ASMA COMO DOENÇA BRONCOCONSTRITIVA


FISIOPATOLOGIA DA ASMA
A propensão das vias aéreas asmáticas a sofrer constrição em
A asma é doença complexa, caracterizada pela inflamação das resposta a uma ampla variedade de estímulos, incluindo alér-
vias respiratórias, levando a uma hiper-responsividade das genos, irritantes ambientais, exercício, ar frio e infecções, é
denominada hiper-responsividade. Dois aspectos da hiper-
vias respiratórias, que provoca broncoconstrição sintomática.
responsividade das vias respiratórias separam a resposta asmáti-
A manifestação clínica mais proeminente da asma consiste
ca a estímulos da resposta não-asmática: a hipersensibilidade
em broncoconstrição, e uma abordagem mais fácil para com- e a hiper-reatividade. A hipersensibilidade descreve uma res-
preender a doença destaca a contração do músculo liso das posta normal a níveis anormalmente baixos de estímulos, isto
vias respiratórias. Entretanto, em seu nível mais fundamen- é, as vias respiratórias dos asmáticos sofrem contração com
tal, a asma é uma doença inflamatória das vias respiratórias. demasiada rapidez. A hiper-reatividade descreve uma resposta
Conforme descrito detalhadamente adiante, o tratamento da exagerada a níveis normais ou altos de estímulos, isto é, as vias
asma emprega tanto broncodilatadores quanto agentes antiin- respiratórias respondem muito vigorosamente. Na Fig. 46.2,
flamatórios. a hipersensibilidade descreve um deslocamento da curva de
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Via respiratória Alérgeno

Epitélio da via respiratória

Célula caliciforme
Célula T virgem
Célula apresentadora de antígeno

CD4

IL-10, IL-4 IL-12

Linfócito TH2 Linfócito


ativado CD4 CD4 TH1 ativado

Citocinas TH2 IFN-γ

Mecanismos Baixo nível de resposta


independentes das da IgG
Eosinófilo (MBP, Plasmócito células inflamatórias (resposta fisiológica)
ECP, leucotrienos, Mastócito (IgE)
citocinas) (histamina,
leucotrienos,
citocinas)

Vasos sangüíneos

Glândula
Hiperplasia das
submucosa
células caliciformes
Edema da
via respiratória Epitélio
Fibrose
subepitelial
Cartilagem

Músculo liso
Hiper-responsividade
do músculo liso
Asma Via respiratória normal
(sem asma)

Fig. 46.1 Origem da resposta imune asmática. Nos indivíduos não-atópicos, os antígenos derivados de alérgenos são apresentados pelas células dendríticas
apresentadoras de antígeno para desencadear uma resposta das células TH1, que só produz um baixo nível de resposta fisiológica com predomínio da IgG.
Essa resposta não provoca inflamação nem broncoconstrição das vias respiratórias (à direita). A interferona-␥, produzida pelos linfócitos TH1, inibe a resposta
TH2. Nos indivíduos suscetíveis à asma, os antígenos derivados de alérgenos que são apresentados às células T CD4+ imaturas induzem a diferenciação dessas
células em linfócitos TH2 ativados. A seguir, os linfócitos TH2 liberam citocinas, que recrutam outras células inflamatórias para as vias respiratórias, incluindo
eosinófilos, mastócitos e células B produtoras de IgE, que desencadeiam uma resposta inflamatória. As células T também induzem diretamente uma resposta
asmática. O resultado final — hiper-responsividade das vias respiratórias, produção de muco pelas células caliciformes, edema das vias respiratórias, fibrose
subepitelial e broncoconstrição — constitui a resposta asmática (à esquerda).
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estímulo-resposta para a esquerda, enquanto a hiper-reatividade fócitos TH2 contribuem para a asma através de três mecanismos.
descreve um deslocamento para cima. Em primeiro lugar, em pacientes com predisposição hereditária
As causas da hiper-responsividade das vias respiratórias à atopia (do grego, que significa “fora do lugar”), um alérgeno
na asma ainda não foram totalmente elucidadas. A resposta pode desencadear uma resposta de hipersensibilidade de tipo
hiper-reativa pode ser explicada pela hiperplasia e hipertrofia I. Nos indivíduos normais (não-atópicos), o alérgeno é fagoci-
do músculo liso das vias respiratórias, que surgem como parte tado por células apresentadoras de antígeno, estimulando uma
da resposta inflamatória. A resposta de hipersensibilidade pode resposta TH1 de baixo nível, que inclui a produção de quanti-
estar relacionada com a observação de que a quantidade e a dades apropriadas de anticorpos IgG dirigidos contra o alérgeno.
atividade da cinase da miosina de cadeia leve encontram- Todavia, nos indivíduos atópicos, o mesmo alérgeno induz uma
se aumentadas no músculo liso brônquico de pacientes com forte resposta das células TH2, que inclui a produção de IL-4,
asma. que induz as células B a produzir quantidades exageradas de
anticorpos IgE dirigidos contra o alérgeno (Fig. 46.1). Os anti-
corpos IgE ligam-se a receptores de IgE de alta afinidade nos
ASMA COMO DOENÇA INFLAMATÓRIA mastócitos, e a ligação cruzada dos receptores de IgE após reex-
Embora os sintomas primários da maioria dos pacientes asmáti- posição ao alérgeno provoca desgranulação dos mastócitos (Fig.
cos sejam devidos à broncoconstrição, a causa subjacente da 46.2, ver adiante). No segundo mecanismo, as células TH2 podem
asma consiste em inflamação alérgica das vias respiratórias. induzir diretamente uma reação de hipersensibilidade de tipo
O processo inflamatório é visível histologicamente na forma IV através da produção de IL-13 (e, em menor grau, de IL-4).
de edema das vias respiratórias, hiperplasia das células cali- Nas vias respiratórias, a IL-13 provoca hiperplasia das células
ciformes, fibrose subepitelial, aumento da secreção de muco caliciformes, aumento da produção de muco e hiper-responsivi-
e infiltração por uma variedade de células inflamatórias, dade do músculo liso (Fig. 46.1). No terceiro mecanismo, os
linfócitos TH2 recrutam eosinófilos através da produção de IL-5,
incluindo linfócitos TH2, células apresentadoras de antígeno,
bem como GM-CSF e IL-4. Essas citocinas induzem a prolifera-
plasmócitos, mastócitos, neutrófilos e eosinófilos (Fig. 46.1).
ção e a liberação de eosinófilos da medula óssea e promovem
Numerosos mediadores inflamatórios e citocinas governam a
a sua sobrevida na circulação e nos tecidos. Como ocorre em
influência mútua entre essas células inflamatórias. Os agentes
muitos pacientes com asma, Ahmad apresentou níveis circulantes
antiinflamatórios, particularmente os corticosteróides, cons-
elevados de eosinófilos.
tituem a base do tratamento farmacológico da asma. Com a
O que provoca o desequilíbrio entre os linfócitos TH1 e TH2
elucidação mais detalhada da complexa fisiopatologia da asma, nos pacientes com asma? As razões exatas permanecem desco-
serão desenvolvidos tratamentos mais específicos. nhecidas, mas provavelmente envolvem efeitos ambientais nos
indivíduos geneticamente suscetíveis. Com base em estudos
Células TH2 e Origem da Asma epidemiológicos, sabe-se que as exposições à tuberculose, a
Uma das teorias formuladas sugere que a asma (bem como outras vírus como o do sarampo e da hepatite A, aos irmãos mais
doenças alérgicas) é causada por um desequilíbrio celular, que velhos e a outras crianças que freqüentam creches, particular-
favorece os linfócitos TH2 em relação dos linfócitos TH1, e por mente nos primeiros 6 meses de vida, estão associadas a uma
uma resposta humoral envolvendo reações intensas mediadas incidência diminuída de asma. Uma importante teoria sugere
pela IgE, em lugar de respostas da IgG de baixo nível. Os lin- que “o estilo de vida ocidental”, incluindo exposição diminuí-
da no início da vida a micróbios que desencadeiam respostas
dos linfócitos TH1, contribui para o desenvolvimento de asma
e outras doenças alérgicas em indivíduos suscetíveis. Embora
essa “hipótese de higiene” seja provavelmente demasiado sim-
plista para explicar a origem de uma doença complexa como a
Resistência das vias respiratórias

Resposta asmática asma, ela proporciona um modelo útil para analisar a doença,
(hiper-responsividade) bem como uma possível explicação para a acentuada elevação
da incidência da asma no hemisfério ocidental. É impossível
Hiper-reatividade saber exatamente o que provocou a asma de Ahmad; entretanto,
o fato de que ele tinha rinite alérgica sugere que apresentava
uma predisposição atópica deflagrada por pêlos de gato e, pos-
sivelmente, outros antígenos.
Hipersensibilidade
Plasmócitos, IgE, Mastócitos e Leucotrienos
Resposta normal Conforme assinalado anteriormente, as respostas de hipersensi-
bilidade de tipo I mediadas pela IgE representam um mecanismo
Estímulo (por exemplo, metacolina) pelo qual os alérgenos causam as manifestações patológicas e
clínicas da asma (Fig. 46.3). A resposta alérgica é desencadeada
Fig. 46.2 Hiper-responsividade das vias respiratórias na asma. Os quando uma célula dendrítica fagocita um alérgeno inalado. A
indivíduos não-asmáticos apresentam uma resposta de baixo nível a um célula dendrítica apresenta o alérgeno processado às células TH2
estímulo, que produz broncoconstrição leve ou nenhuma broncoconstrição em e as ativa. As células TH2 ativadas ligam-se às células B através
doses normais a elevadas (resposta normal). O paciente asmático apresenta de CD40 na sua superfície, ativando-as. As células TH2 ativadas
vias respiratórias hiper-reativas, que exibem broncoconstrição exagerada com
também geram IL-4 e IL-13, que induzem a transformação das
baixas doses de estímulo (hiper-responsividade). Os dois componentes da
hiper-responsividade são a hipersensibilidade (uma resposta normal a doses células B em plasmócitos produtores de IgE.
anormalmente baixas de um estímulo) e a hiper-reatividade (uma resposta A IgE circula por um breve período na corrente sangüínea
exagerada a doses normais a elevadas de um estímulo). antes de ligar-se a receptores de IgE de alta afinidade (Fc⑀RI)
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Via respiratória

Epitélio da via respiratória

Alérgeno
Molécula MHC
da classe II
Ligação cruzada
Célula da IgE pelo alérgeno
apresentadora
TH2 de antígeno
Receptor IgE ligada à membrana
da célula T

Neutrofinas
Omalizumab Mastócito
IgE
Fator de liberação da IL-4
histamina, neuropeptídios IL-4
IL-5
IL-5

Plasmócito
IL-4

Neurônio
ECP Histamina,
leucotrienos,
fator de ativação
Mastócito Eosinófilo das plaquetas
IL-5

Neuropeptídios Histamina, MBP, ECP,


leucotrienos, leucotrienos, citocinas
citocinas

Reação asmática crônica Reação asmática aguda


Broncoconstrição
Broncoconstrição
Edema vasogênico
Hipersecreção de muco Edema das vias respiratórias
Inflamação crônica
Produção de muco
Remodelagem das
vias respiratórias

Fig. 46.3 A resposta alérgica na asma. A asma produz respostas inflamatórias agudas e crônicas nas vias respiratórias. As células apresentadoras de antígeno
fagocitam e processam alérgenos, apresentando os antígenos a células T CD4+. Essas células diferenciam-se em linfócitos TH2 produtores de citocinas. As
células TH2 liberam IL-4 e IL-5, que recrutam células B e eosinófilos, respectivamente. As células B diferenciam-se em plasmócitos produtores de IgE, e a IgE
liga-se aos receptores Fc⑀RI presentes nos mastócitos e em células apresentadoras de antígeno. Após reexposição ao alérgeno, ocorre ligação cruzada da IgE
ligada ao Fc⑀RI, induzindo a desgranulação do mastócito e a liberação de mediadores inflamatórios pré-formados e recém-produzidos — incluindo histamina,
cisteinil leucotrienos, fator de ativação das plaquetas e outras citocinas —, que provocam a reação asmática aguda. Cronicamente, as células TH2 e os mastócitos
produzem IL-5 circulante, que recruta os eosinófilos, e as células TH2 também liberam produtos que estimulam mastócitos e neurônios locais. Em seu conjunto,
os mediadores inflamatórios e as enzimas catabólicas produzidos pelos eosinófilos, mastócitos e neurônios provocam uma reação asmática crônica, caracterizada
por broncoconstrição, edema das vias respiratórias, hipersecreção de muco, inflamação crônica e remodelagem das vias respiratórias.
O omalizumab é um anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra o domínio de ligação do Fc⑀RI na IgE. Ao impedir a ligação da IgE ao receptor de IgE
(Fc⑀RI) nos mastócitos, o omalizumab inibe a desgranulação dos mastócitos após reexposição ao alérgeno e, por conseguinte, modula a resposta alérgica aguda. O
omalizumab também infra-regula o Fc⑀RI sobre as células apresentadoras de antígeno, diminuindo o processamento do antígeno e a sua apresentação aos linfócitos
CD4+. Como o alérgeno induz a diferenciação de um menor número de células T imaturas em linfócitos TH2, a reação asmática crônica também é atenuada.

sobre os mastócitos. Após reexposição, o alérgeno liga-se à IgE dônico de sua membrana plasmática e produz leucotrienos e
fixada aos mastócitos e estabelece ligações cruzadas entre os prostaglandinas D2 (Fig. 46.4).
receptores Fc⑀RI, ativando, assim, o mastócito. O mastócito ati- Agudamente, a desgranulação dos mastócitos provoca bron-
vado sofre desgranulação, liberando mediadores inflamatórios coconstrição e inflamação das vias respiratórias. A histamina,
pré-formados. Essas moléculas incluem a histamina, enzimas que é liberada pelos mastócitos, promove extravasamento capi-
proteolíticas e certas citocinas (como o fator de ativação das lar, resultando em edema das vias respiratórias. Os mastócitos
plaquetas). O mastócito ativado também libera ácido araqui- também liberam leucotrieno C4 (LTC4), que é subseqüentemen-
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Núcleo Citosol Mastócito ou eosinófilo no início, é mais poderoso e duradouro que o dos mediadores
Prostaglandinas pré-formados. Os leucotrienos eram denominados substância
Aspirina
de reação lenta da anafilaxia (SRS-A) antes da identificação
Ciclo-oxigenase de suas verdadeiras estruturas.
PLA2
Ácido araquidônico Os mastócitos recrutam outras células inflamatórias através
Proteína de ativação da da liberação de quimiocinas e citocinas. Isso produz uma reação
5-lipoxigenase (FLAP) tardia, que se desenvolve dentro de 4 a 6 horas após a exposição
5-Lipoxigenase
a um alérgeno (Fig. 46.3). Os mastócitos também liberam trip-
Zileuton tase, uma protease que ativa os receptores presentes nas células
epiteliais e endoteliais, induzindo a expressão de moléculas de
Leucotrieno A4 adesão que atraem os eosinófilos e basófilos. A triptase também
é um mitógeno do músculo liso que provoca hiperplasia das
Leucotrieno C4 células musculares lisas das vias respiratórias e que contribui
Leucotrieno C4
sintase
para a hiper-responsividade das vias respiratórias. A produção
Epóxido
de IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, interferona-␥ e TNF-␣
Transportador pelos mastócitos contribui para a inflamação crônica e a reação
hidrolase
asmática crônica. Por fim, os mastócitos liberam proteases e
Leucotrieno B4 Espaço proteoglicanos, que atuam sobre as estruturas de sustentação
extracelular das vias respiratórias, produzindo alterações crônicas nas vias
Leucotrieno C4 respiratórias (um processo também denominado remodelagem
das vias respiratórias). Ao contrário do componente reversível
Leucotrieno D4 da broncoconstrição, que caracteriza a reação asmática aguda,
a remodelagem das vias respiratórias induzida pela inflamação
Leucotrieno E4 crônica pode ser irreversível.

BLT1 CysLT1 Eosinófilos


O principal papel fisiológico dos eosinófilos consiste em
Montelucaste
Zafirlucaste defender o organismo contra infecções parasitárias. Os eosinó-
filos, que se originam na medula óssea, são estimulados pela
IL-3, IL-5 e pelo GM-CSF produzidos pelos linfócitos TH2 e
Leucócito Vias respiratórias
mastócitos. Os eosinófilos que circulam na corrente sangüínea
Quimiotaxia
migram para as vias respiratórias, ligando-se a moléculas de
Constrição do músculo liso
Migração dos eosinófilos adesão específicas, particularmente VCAM-1, e seguindo um
Edema trajeto ao longo de gradientes de quimiocinas para os locais
de inflamação. Uma vez recrutados nas vias respiratórias, os
eosinófilos desempenham um complexo papel multifuncional
Fig. 46.4 A via dos leucotrienos na asma. Os leucotrienos são alguns na asma. Os eosinófilos ativados secretam grânulos citotóxicos,
dos broncoconstritores mais potentes conhecidos e constituem mediadores que provocam lesão tecidual local e que induzem a remodela-
importantes da inflamação nas vias respiratórias. Os fármacos que inibem a gem das vias respiratórias. Os eosinófilos também liberam cito-
produção de leucotrienos ou a sua ligação a receptores desempenham um cinas e quimiocinas, que recrutam outras células inflamatórias.
papel no tratamento da asma. Ocorre formação de leucotrienos quando o
ácido araquidônico é liberado do folheto interno da membrana plasmática Por fim, essas células liberam mediadores lipídicos e neuro-
pela ação da fosfolipase A2 (PLA2) e convertido em leucotrieno A4 pela ação moduladores que afetam o tônus das vias respiratórias.
da 5-lipoxigenase, após ativação desta última enzima pela proteína de ativação Os grânulos tóxicos dos eosinófilos contêm diversas pro-
da 5-lipoxigenase (FLAP). O leucotrieno A4 é convertido em leucotrieno teínas catiônicas — incluindo a proteína básica principal
C4 pela ação da leucotrieno C4 sintase, e o leucotrieno C4 é transportado
para fora da célula. O leucotrieno C4 é convertido em leucotrieno D4 e, a (MBP), a proteína catiônica eosinofílica (ECP), a peroxidase
seguir, em leucotrieno E4; todos esses três cisteinil leucotrienos ligam-se a dos eosinófilos e a neurotoxina derivada dos eosinófilos —
receptores CysLT1 expressos nas células musculares lisas das vias respiratórias, que provocam lesão direta do epitélio brônquico. Por exemplo,
resultando em broncoconstrição e edema das vias respiratórias. O leucotrieno a ECP pode romper a integridade das membranas das células-
A4 é convertido em leucotrieno B4 pela epóxido hidrolase nos mastócitos e
nos eosinófilos. O leucotrieno B4 é transportado para fora da célula e liga-
alvo, formando poros seletivos de íons e insensíveis à voltagem,
se a receptores BLT1 expressos nos leucócitos, resultando em quimiotaxia enquanto a peroxidase dos eosinófilos catalisa a produção de
e recrutamento dos leucócitos. A via dos leucotrienos pode ser inibida pelo espécies de oxigênio altamente reativas, que oxidam proteínas
inibidor da 5-lipoxigenase, o zileuton, ou pelos antagonistas do receptor CysLT1, das células-alvo e induzem apoptose. Os eosinófilos também
o montelucaste e o zafirlucaste. produzem metaloproteinases da matriz, que contribuem para
a remodelagem das vias respiratórias.
Os eosinófilos contribuem tanto direta quanto indiretamen-
te convertido em LTD4 e LTE4 (ver Cap. 41). Esses três leuco- te na hiper-responsividade das vias respiratórias. A MBP e a
trienos, denominados cisteinil leucotrienos, são fundamentais ECP afetam o tônus do músculo liso e induzem hiper-respon-
na fisiopatologia da asma, visto que induzem broncoconstrição sividade. Essas proteínas também causam lesão dos receptores
acentuada. O leucotrieno D4 é 1.000 vezes mais potente do que muscarínicos M2 inibitórios, aumentando o tônus vagal. Os
a histamina na produção de broncoconstrição. Os leucotrie- cisteinil leucotrienos derivados dos eosinófilos e os neuropep-
nos também provocam hipersecreção de muco, extravasamento tídios (como a substância P) aumentam a vasodilatação, a per-
capilar e edema vasogênico e recrutam células inflamatórias meabilidade vascular, a hipersecreção de muco e a contração
adicionais. O efeito dos leucotrienos, apesar de ser mais lento do músculo liso das vias respiratórias.
778 | Capítulo Quarenta e Seis

Por fim, os eosinófilos são células imunomoduladoras capa- adversos sistêmicos são minimizados. Entretanto, o ipratrópio
zes de amplificar a resposta imune na asma. Os eosinófilos inalado pode causar boca seca e desconforto gastrintestinal atra-
supra-regulam as moléculas de adesão endoteliais e, portanto, vés de sua deposição na boca e absorção oral inadvertida.
recrutam outras células inflamatórias. Os eosinófilos também O tiotrópio, um agente anticolinérgico de ação longa, foi
são células apresentadoras de antígeno capazes de ativar os recentemente aprovado pela U. S. Food and Drug Administra-
linfócitos T. tion (FDA) para o tratamento da doença pulmonar obstruti-
va crônica (DPOC; Boxe 46.1). A exemplo do ipratrópio, o
tiotrópio é um sal de amônio quaternário que produz poucos
efeitos sistêmicos, visto que não sofre absorção sistêmica com
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS a sua inalação.
A atropina, o ipratrópio e o tiotrópio são antagonistas compe-
Os agentes farmacológicos utilizados no tratamento da asma titivos nos receptores muscarínicos de acetilcolina. Dos quatro
são divididos em duas grandes categorias: agentes de alívio e subtipos de receptores muscarínicos expressos nos pulmões
agentes de controle (também denominados agentes de pre- (M1, M2, M3 e M4), o receptor M3 excitatório é o mais impor-
venção). Essa distinção enfatiza os usos clínicos desses fárma- tante no processo de mediar a contração do músculo liso e a
cos e ajuda os pacientes a compreender e a aderir ao esquema secreção glandular de muco nas vias respiratórias. O ipratrópio
prescrito. Esse esquema de classificação também se relaciona e o tiotrópio antagonizam o efeito da acetilcolina endógena nos
com os mecanismos de ação dos fármacos antiasmáticos. Em receptores M3, resultando em broncorrelaxamento e diminuição
geral, os broncodilatadores, que aliviam a broncoconstrição do da secreção de muco. O tiotrópio possui duração de ação longa,
músculo liso, são utilizados como agentes de alívio, enquanto em grande parte devido à sua dissociação lenta dos receptores
os medicamentos antiinflamatórios, que diminuem a inflama- M1 e M3.
ção das vias respiratórias, são utilizados como agentes de O ipratrópio e o tiotrópio são utilizados principalmente no
controle. Há também evidências de que alguns medicamentos tratamento da DPOC, em que o principal componente bronco-
— por exemplo, as metilxantinas — exercem efeitos tanto constritivo reversível é mediado pelo tônus neural colinérgico.
broncodilatadores quanto antiinflamatórios. No caso apresen- Na asma crônica, a estimulação colinérgica desempenha apenas
tado na introdução, Ahmad recebeu uma combinação de um um papel secundário na produção de broncoconstrição, embora
agente antiinflamatório (fluticasona) e um broncodilatador de o aumento da estimulação vagal à noite possa representar um
ação longa (salmeterol, um agonista ␤2 de ação longa) como importante fator contribuinte para os sintomas noturnos. O ipra-
agentes de controle, com salbutamol (um agonista ␤2 de ação trópio não está formalmente aprovado pela FDA para a asma;
curta) como agente de alívio. entretanto, os estudos realizados sugerem o seu uso terapêutico
no tratamento das exacerbações da asma aguda e como terapia
BRONCODILATADORES de recuperação no subgrupo de pacientes que não conseguem
tolerar agonistas ␤-adrenérgicos.
Os broncodilatadores afetam o tônus do músculo liso das vias
respiratórias através de sua ação sobre receptores do sistema
nervoso autônomo e sinalização de vias. A ativação simpática
Agonistas ␤-Adrenérgicos
(mediada primariamente por receptores ␤2-adrenérgicos) resul- Como a estimulação ␤2-adrenérgica do músculo liso das vias
ta em broncodilatação, enquanto a estimulação parassimpática respiratórias leva ao relaxamento, pode-se deduzir que a admi-
(mediada por receptores muscarínicos de acetilcolina) resulta nistração sistêmica ou aerossolizada de agentes que estimulam
em broncoconstrição. Como os simpaticomiméticos provocam os receptores ␤2-adrenérgicos deve ser efetiva no tratamento
rápido relaxamento do músculo liso das vias respiratórias, os da asma. Um dos primeiros tratamentos para a asma envolveu
agonistas ␤2-adrenérgicos mostram-se particularmente efetivos a administração subcutânea de adrenalina (epinefrina). Em
no tratamento das exacerbações da asma aguda. meados do século 20, a epinefrina foi apresentada em formu-
lação inalada, que continua sendo disponível até hoje. A medi-
cina tradicional chinesa vem utilizando, há séculos, o agonista
Anticolinérgicos adrenérgico não-seletivo efedrina (Ma-Huang) como remédio
Os agentes anticolinérgicos foram as primeiras medicações para a asma.
utilizadas no tratamento da asma pela medicina ocidental. Já A epinefrina é um agonista adrenérgico não-seletivo que
em 1896, o Stedmanʼs Twentieth Century Practice of Modern se liga aos receptores ␣-, ␤1- e ␤2-adrenérgicos (ver Cap. 9).
Medical Science sugeria que as crises de asma podiam ser trata- A epinefrina produz estimulação cardíaca através dos recep-
das pelo fumo de “cigarros contra asma” contendo estramônio tores ␤1, resultando em taquicardia, palpitações e, potencial-
extraído da planta Datura stramonium. Os ingredientes ativos mente, arritmias, bem como vasoconstrição periférica através
no estramônio eram os alcalóides da beladona anticolinérgicos. dos receptores ␣, levando ao desenvolvimento de hipertensão.
Até hoje, as exacerbações da asma que não respondem a agoni- Esses efeitos sistêmicos explicam o nervosismo e a dificuldade
stas ␤2-adrenérgicos inalados ou os casos em que os agonistas de concentração de Ahmad após o uso de epinefrina inalada.
␤ inalados estão contra-indicados (como pacientes apresentan- Posteriormente, o isoproterenol, um agonista ␤-adrenérgico
do isquemia ou arritmias cardíacas) podem ser tratados com seletivo, foi desenvolvido como agente alternativo da epine-
brometo de ipratrópio inalado. frina. O isoproterenol estimula os receptores tanto ␤1 quanto
O brometo de ipratrópio é um sal de amônio quaternário ␤2 e, por conseguinte, provoca broncodilatação e estimulação
derivado da atropina. Como a atropina inalada é altamente cardíaca. O isoproterenol tem sido utilizado na forma inalada
absorvida pelo epitélio respiratório, produz muitos efeitos anti- para o tratamento da asma, embora a absorção sistêmica do fár-
colinérgicos sistêmicos, incluindo taquicardia, náusea, boca maco possa resultar em taquicardia e arritmias. Uma epidemia
seca, obstipação e retenção urinária. Ao contrário da atropina, de mortes por asma na Grã-Bretanha, em meados da década
o ipratrópio não é absorvido significativamente, e esses efeitos de 1950, foi associada ao uso de altas doses de isoproterenol,
Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | 779

levando à pesquisa de fármacos mais seletivos para os recep- adenosina cíclico (cAMP). Nos pulmões, o cAMP provoca uma
tores ␤2. redução na concentração intracelular de cálcio e, através da
Os primeiros agentes a exibir seletividade ␤2 relativa foram ativação da proteinocinase A, inativa a cinase da cadeia leve
a isoetarina e o metaproterenol, embora ambos os fármacos de miosina e ativa a fosforilase da cadeia leve de miosina (Fig.
tivessem efeitos ␤1 moderados. Os fármacos mais recentes, a 46.5). Além disso, os agonistas ␤2 abrem os canais de potássio
terbutalina, o salbutamol, o pirbuterol e o bitolterol (por de grande condutância ativados pelo cálcio (KCa) e, portanto,
ordem de sua descoberta), ligam-se aos receptores ␤2-adrenérgi- tendem a hiperpolarizar as células musculares lisas das vias
cos com intensidade 200 a 400 vezes maior do que aos recepto- respiratórias. A combinação de redução do cálcio intracelular,
res ␤1 e produzem efeitos cardíacos significativamente menores aumento da condutância de potássio da membrana e diminui-
do que os agonistas adrenérgicos menos seletivos. O salbutamol ção da atividade da cinase da cadeia leve de miosina leva ao
foi o primeiro desses agentes fortemente ␤2-seletivos a tornar-se relaxamento do músculo liso e broncodilatação.
disponível na forma inalada, reduzindo ainda mais os efeitos Parece haver uma variabilidade da resposta clínica entre
sistêmicos. Os modernos agonistas ␤2-seletivos inalados foram pacientes em uso de agonistas ␤2. Pesquisadores que estudaram
os primeiros fármacos a proporcionar um tratamento regular o efeito de polimorfismos de um único nucleotídio (SNP) no
da asma, com um perfil aceitável de efeitos adversos. Todavia, gene do receptor ␤2 compararam pacientes homozigóticos para
quando administrados em altas doses, especialmente quando o genótipo mais comum com pacientes homozigóticos para o
tomados por via oral, até mesmo esses fármacos podem causar segundo genótipo mais comum. Embora a maioria dos estudos
estimulação cardíaca. Além disso, como os receptores ␤2-adre- tenha constatado que a magnitude da resposta broncodilatadora
nérgicos são expressos no músculo esquelético periférico, a não difere entre pacientes com os dois genótipos, a função
ativação desses receptores pode resultar em tremor. pulmonar parece deteriorar mais rapidamente com o decorrer
O salbutamol é uma mistura racêmica de dois estereoisô- do tempo entre os pacientes que apresentam o genótipo menos
meros, o R-salbutamol (ou levalbuterol) e o S-salbutamol. O comum.
levalbuterol, que atualmente está disponível como enantiôme- Os agonistas ␤2-adrenérgicos apresentam, em sua maioria,
ro puro, liga-se mais firmemente aos receptores ␤2 e é mais um rápido início de ação (15 a 30 minutos), efeito máximo
␤2-seletivo, enquanto o S-salbutamol é mais ativo nos recepto- aos 30 a 60 minutos e duração de ação de aproximadamente
res ␤1. O isômero S também induz uma hiper-responsividade 4 a 6 horas. Essa duração da ação do fármaco torna os ago-
das vias respiratórias, pelo menos em modelos animais, embora nistas ␤2 bons candidatos para uso como agentes de alívio da
isso não tenha sido significativo na prática clínica. Entretanto, asma (ou inaladores de recuperação) durante crises agudas.
parece existir um subgrupo de pacientes mais sensíveis aos Todavia, esse perfil também faz com que os agonistas ␤2 não
efeitos ␤1 do S-salbutamol e que relatam uma redução da taqui- sejam candidatos apropriados para o controle da asma noturna
cardia e das palpitações quando fazem uso do levalbuterol. e para a prevenção das crises, a não ser que sejam utilizados de
Os receptores ␤-adrenérgicos estão acoplados à proteína modo profilático antes de um fator desencadeante conhecido,
G estimuladora, Gs (ver Cap. 9). A subunidade ␣ da Gs ativa como exercício físico. Dois agentes mais novos, o formoterol
a adenilil ciclase, que catalisa a produção de monofosfato de e o salmeterol, são conhecidos como agonistas beta de ação
longa (LABA). Os LABA foram desenvolvidos com cadeias
laterais lipofílicas que resistem à degradação. Conseqüente-
mente, esses agentes apresentam uma duração de ação de 12
a 24 horas, tornando-os bons candidatos para a prevenção da
broncoconstrição. Embora o formoterol e o salmeterol sejam
Agonista ␤2 agentes de controle razoáveis para a asma, esses fármacos não
tratam a inflamação subjacente e, portanto, podem ser perigo-
Receptor ␤2 Adenilil ciclase sos se forem utilizados como monoterapia. Como o salmeterol
apresenta um início de ação mais lento do que o salbutamol,
não deve ser utilizado para exacerbações da asma aguda. O
formoterol apresenta rápido início de ação e pode ser utilizado
como inalador de recuperação, embora ainda não tenha sido
β αs Fostodiesterase aprovado para essa indicação nos Estados Unidos. É preciso
γ
GTP
assinalar que os estudos clínicos demonstraram taxas de morta-
lidade mais altas entre pacientes asmáticos que fizeram uso de
ATP cAMP AMP agonistas beta de ação longa. Ainda não se sabe se a associação
Teofilina pode ser atribuída aos LABA, porém a controvérsia levou a
PKA uma cautela no uso desses fármacos.

Broncodilatação Metilxantinas
Fig. 46.5 Mecanismo dos agonistas ␤2 e da teofilina. Nas células musculares Duas metilxantinas, a teofilina e a aminofilina, são utilizadas
lisas das vias respiratórias, a ativação da proteinocinase A pelo cAMP leva à no tratamento da asma. O mecanismo de ação desses fármacos é
fosforilação de várias proteínas intracelulares e, portanto, ao relaxamento do complexo, porém o seu efeito broncodilatador principal parece
músculo liso e broncodilatação. Pode-se esperar que qualquer tratamento que ser devido à inibição inespecífica das isoenzimas da fosfodies-
aumente os níveis intracelulares de cAMP possa resultar em broncodilatação. terase. A inibição da fosfodiesterase dos tipos III e IV impede
Na prática, isso pode ocorrer de duas maneiras: através do aumento da
produção de cAMP ou através da inibição de sua degradação. A produção de
a degradação do cAMP nas células musculares lisas das vias
cAMP é estimulada pela ativação mediada por agonistas ␤2 dos receptores respiratórias, resultando em relaxamento do músculo liso pelos
␤2-adrenérgicos, que são receptores acoplados à proteína G. A degradação do mecanismos celulares e moleculares descritos anteriormente
cAMP é inibida pela inibição da fosfodiesterase mediada pela teofilina. (isto é, diminuição do cálcio intracelular, aumento da condutân-
780 | Capítulo Quarenta e Seis

cia de potássio da membrana e redução da atividade da cinase róides vêm sendo, há muito tempo, a base do tratamento da
da cadeia leve de miosina). Conforme ilustrado na Fig. 46.5, o asma, embora os efeitos adversos acentuados dos corticoste-
efeito broncodilatador das metilxantinas resulta da alteração da róides administrados por via sistêmica tenham permanecido
mesma via iniciada pelos agonistas ␤, embora as metilxantinas problemáticos até o desenvolvimento de formulações inala-
atuem distalmente à estimulação dos receptores ␤. das. Três outras classes de fármacos com mecanismos de ação
As metilxantinas também inibem as isoenzimas da fosfodies- inflamatória incluem os cromoglicatos, os modificadores da via
terase nas células inflamatórias. A inibição da fosfodiesterase dos leucotrienos e um anticorpo anti-IgE monoclonal human-
de tipo IV nos linfócitos T e nos eosinófilos possui um efeito izado.
imunomodulador e antiinflamatório. Através desse mecanismo,
a teofilina pode controlar a asma crônica mais efetivamente do
Corticosteróides
que o esperado baseando-se apenas no seu efeito broncodilata-
dor. Alguns dos efeitos adversos das metilxantinas, incluindo Os corticosteróides inalados constituem o principal tratamento
arritmias cardíacas, náusea e vômitos, também são mediados preventivo para pacientes com todas as formas de asma, exceto
pela inibição da fosfodiesterase, embora as isoenzimas respon- a forma mais leve. Os corticosteróides vêm sendo utilizados no
sáveis ainda não tenham sido elucidadas. tratamento da asma desde a década de 1950; entretanto, os efei-
A teofilina é uma substância de estrutura semelhante à da tos adversos dos corticosteróides sistêmicos impediram a sua
cafeína, da qual difere apenas por um único grupo metila; a cafeí- ampla adoção, exceto para pacientes com doença mais grave.
na é um antagonista do receptor de adenosina. Os receptores de Como os corticosteróides inalados produzem concentrações
adenosina são expressos nas células musculares lisas das vias locais mais altas do fármaco nas vias respiratórias do que uma
respiratórias e nos mastócitos, e é possível que o antagonismo dose equivalente dos corticosteróides de administração sistêmi-
desses receptores possa desempenhar um papel na prevenção da ca, pode-se administrar uma dose total mais baixa, reduzindo,
broncoconstrição e da inflamação. Com efeito, o café tem sido assim, a probabilidade de efeitos sistêmicos significativos.
utilizado como medicação para a asma. Entretanto, experimen- Os corticosteróides alteram a transcrição de muitos genes.
tos com antagonistas específicos dos receptores de adenosina Em geral, os corticosteróides aumentam a transcrição de genes
que não inibem a fosfodiesterase demonstraram pouca bronco- que codificam o receptor ␤2-adrenérgico e diversas proteínas
dilatação, sugerindo que a inibição da fosfodiesterase constitui antiinflamatórias, como IL-10, IL-12 e o antagonista do receptor
o principal mecanismo de ação das metilxantinas. Entretanto, de IL-1 (IL-1ra). Os corticosteróides diminuem a transcrição de
o antagonismo dos receptores de adenosina é responsável por genes que codificam numerosas proteínas pró-inflamatórias (e
muitos dos efeitos secundários da teofilina, incluindo aumento outras proteínas); os exemplos incluem IL-2, IL-3, IL-4, IL-5,
da ventilação durante a hipoxia, maior resistência dos músculos IL-6, IL-11, IL-13, IL-15, TNF-␣, GM-CSF, SCF, moléculas de
diafragmáticos e diminuição da liberação de mediadores dos adesão endotelial, quimiocinas, óxido nítrico sintase induzível
mastócitos estimulada pela adenosina. Além disso, alguns dos (iNOS), ciclo-oxigenase (COX), fosfolipase A2, endotelina-1 e
efeitos adversos da teofilina são mediados através do antagonis- receptor NK1-2. A IL-4 é importante na indução da produção de
mo dos receptores de adenosina, incluindo taquicardia, agitação IgE pelas células B, enquanto a IL-5 constitui um importante
psicomotora, secreção gástrica de ácido e diurese. fator no recrutamento de eosinófilos (Fig. 46.3). Por conse-
Como as metilxantinas não são seletivas e possuem múlti- guinte, a inibição da IL-4 e da IL-5 diminui acentuadamente a
plos mecanismos de ação, produzem numerosos efeitos adver- resposta inflamatória na asma. Além disso, os corticosteróides
sos e apresentam um índice terapêutico relativamente estreito. induzem apoptose em diversas células inflamatórias, particu-
Além disso, existe uma variação interpessoal significativa no larmente os eosinófilos e os linfócitos TH2. Os corticosteróides
metabolismo da teofilina pela isoenzima CYP3A do citocromo não afetam diretamente os mastócitos, talvez pelo fato de que os
P450, e o seu uso está sujeito a interações medicamentosas mediadores dos mastócitos são, em sua maioria, pré-formados.
com inibidores do citocromo P450, como a cimetidina e os Todavia, os mastócitos são indiretamente inibidos com o decor-
antifúngicos azólicos. Em níveis supraterapêuticos, a teofili- rer do tempo, quando toda a resposta inflamatória é contida.
na produz náusea, diarréia, vômitos, cefaléia, irritabilidade e Os corticosteróides diminuem o número de células inflama-
insônia. Em doses ainda mais altas, podem ocorrer convulsões, tórias bem como a lesão do epitélio nas vias respiratórias. A
encefalopatia tóxica, hipertermia, lesão cerebral, hiperglicemia, permeabilidade vascular também é reduzida, com conseqüente
hipocalemia, hipotensão, arritmias cardíacas e morte. Por esse resolução do edema. Além disso, apesar de os esteróides não
motivo, houve uma redução no papel exercido pela teofilina no afetarem diretamente a função contrátil do músculo liso das
tratamento da asma crônica. A teofilina é ainda utilizada em vias respiratórias, nelas a redução da inflamação leva, com o
certas ocasiões com monitoração de rotina dos níveis plasmá- decorrer do tempo, a uma diminuição na hiper-responsividade.
ticos, quando os agonistas ␤-adrenérgicos e os corticosteróides O resultado final consiste na reversão de muitas das caracterís-
são ineficazes ou estão contra-indicados. No caso de Ahmad, a ticas da asma pelos corticosteróides. Infelizmente, os esteróides
teofilina foi prescrita quando era pequeno; todavia, mais tarde, são apenas supressores e não curam a asma. Além disso, esses
foi substituída pela combinação de fluticasona/salmeterol, visto fármacos são incapazes de reverter a remodelagem das vias
que esses fármacos têm menos efeitos adversos e são mais respiratórias causada pela asma de longa duração e mal con-
efetivos do que a teofilina. trolada. Todavia, como os efeitos desses agentes são de longo
alcance, os corticosteróides inalados constituem a classe mais
importante de fármacos na maioria dos casos de asma.
AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOS Os efeitos sistêmicos podem ser, em sua maior parte, miti-
Conforme descrito anteriormente, a inflamação alérgica cons- gados, ou até mesmo eliminados, quando os corticosteróides
titui a base fisiopatológica da asma. Para controlar a asma per- são liberados diretamente nas vias respiratórias, isto é, quando
sistente e evitar a ocorrência de exacerbações da asma aguda, administrados por inalação. Embora todos os corticosteróides
o tratamento geralmente deve incluir agentes antiinflamatórios, sejam ativos na asma quando administrados por via sistêmica,
conhecidos como agentes de controle da asma. Os corticoste- a substituição na posição 17␣ aumenta a sua absorção tópica e
Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | 781

propicia a sua atividade quando administrados por via inalatória profilaxia de pacientes com asma alérgica associada a fatores
(ver Fig. 27.7). Esses esteróides incluem a beclometasona, a desencadeantes específicos. O cromoglicato também tem sido
triancinolona, a fluticasona, a budesonida, a flunisolida, a útil para pacientes com asma induzida pelo exercício, podendo
mometasona e a ciclesonida. Embora apenas 10 a 20% da ser tomado imediatamente antes da atividade física. A experi-
dose administrada sejam liberados nas vias respiratórias por ência clínica mostrou que o cromoglicato é mais efetivo em
inalação (o restante deposita-se na orofaringe e é deglutido, a crianças e adultos jovens do que em pacientes de mais idade.
não ser que a boca seja lavada após o uso do inalador), isso O cromoglicato possui um melhor perfil de segurança do que
produz uma concentração muito mais elevada do fármaco nas qualquer outra medicação para a asma, devido, em grande parte,
vias respiratórias do que a obtida com uma dose semelhante à sua baixa absorção sistêmica. O cromoglicato é administrado
administrada por via sistêmica. A via inalatória permite a admi- por inalação; menos de 10% do fármaco que alcança as vias
nistração de uma dose na faixa de centenas de microgramas, em respiratórias inferiores sofrem absorção sistêmica, e menos de
comparação com a dose da ordem de dezenas de miligramas 1% do fármaco que alcança o trato gastrintestinal é absorvido.
que precisa ser administrada por via sistêmica para obter um Em geral, o cromoglicato é menos efetivo do que os corticos-
efeito antiinflamatório semelhante. Além disso, os esteróides teróides inalados, particularmente nos casos de asma moderada
mais recentes (todos, à exceção da beclometasona e da trian- a grave. Além disso, deve ser tomado quatro vezes ao dia.
cinolona) estão sujeitos ao metabolismo de primeira passagem
no fígado, de modo que grande parte da dose inadvertidamente Agentes Modificadores da Via dos Leucotrienos
deglutida não alcança a circulação sistêmica.
A combinação de uma dose mais baixa e do metabolismo O papel central desempenhado pelos leucotrienos na patogenia
de primeira passagem no fígado limita a incidência dos efei- da asma sugere que uma estratégia terapêutica pode consis-
tos adversos dos corticosteróides inalados. Entretanto, quando tir em inibir etapas na via dos leucotrienos. Até o momento,
administrados em doses suficientemente altas, ocorre absorção essa estratégia foi utilizada de duas maneiras, e uma terceira
de uma quantidade suficiente do fármaco através do trato gas- maneira encontra-se em fase de desenvolvimento. A via dos
trintestinal e do epitélio pulmonar para produzir efeitos sistêmi- leucotrienos começa quando o ácido araquidônico é convertido
cos com uso prolongado, incluindo osteopenia ou osteoporose em leucotrieno A4 pela enzima 5-lipoxigenase. A inibição da
em adultos e atraso do crescimento em crianças (embora ocorra 5-lipoxigenase pelo fármaco zileuton diminui a biossíntese de
finalmente recuperação dessas crianças). Além disso, os este- LTA4 e seus derivados ativos, os cisteinil leucotrienos (Fig.
róides inalados podem causar efeitos adversos locais, incluindo 46.4). Uma segunda estratégia envolve a inibição do receptor
candidíase orofaríngea devido ao depósito na orofaringe e rou- de cisteinil leucotrienos, CysLT1, que é estimulado endogena-
quidão, devido à deposição na laringe. É possível evitar esses mente pelo LTC4, LTD4 e LTE4. O montelucaste, o zafirlucaste
efeitos com uso de um espaçador de grande volume, que retém e o pranlucaste (este último aprovado no Japão) são antago-
as grandes gotículas de esteróide que se depositariam na orofa- nistas do receptor CysLT1 (Fig. 46.4). Uma terceira estratégia
ringe e ao lavar a boca após o uso do fármaco. No caso descrito envolvendo a inibição da proteína que ativa a 5-lipoxigenase
na introdução, os efeitos adversos locais da fluticasona foram (proteína de ativação da 5-lipoxigenase ou FLAP) está sendo
incômodos para Ahmad até receber orientações para minimizar ativamente explorada, embora nenhum agente aprovado até o
esses efeitos, utilizando um espaçador e lavando a boca. momento atue através desse mecanismo.
Os inibidores da via dos leucotrienos possuem dois efeitos
clínicos principais. Em pacientes com asma moderada ou gra-
Cromoglicatos ve, que apresentam comprometimento da função pulmonar em
Roger Altounyan era um médico que apresentava uma resposta condições basais, o zileuton, o montelucaste e o zafirlucaste
asmática previsível ao pêlo da cobaia. Na década de 1960, o Dr. produzem uma melhora imediata, ainda que pequena, da função
Altounyan testou uma série de compostos sintéticos, baseados pulmonar. Esse efeito deve-se, provavelmente, ao antagonis-
em um tradicional remédio popular egípcio, pela sua capaci- mo da constrição anormal do tônus brônquico, que se acredita
dade de diminuir a resposta a extratos de pêlos de cobaia. Esses resulte da estimulação dos receptores CysLT1 pelos cisteinil
testes levaram à descoberta de uma nova classe de compostos, leucotrienos em condições basais. Com administração crônica,
entre os quais dois — o cromoglicato (também conhecido os agentes modificadores dos leucotrienos reduzem a freqüên-
como cromoglicato dissódico) e o nedocromil — passaram, cia das exacerbações e melhoram o controle da asma — con-
desde então, a ser utilizados na prática clínica. forme evidenciado por um menor número de sintomas e pelo
Os estudos realizados mostraram que o cromoglicato inibe a uso menos freqüente de agonistas ␤ inalados — até mesmo em
resposta alérgica imediata a um estímulo antigênico, porém não pacientes que apresentam asma leve e apenas sintomas episódi-
alivia resposta alérgica uma vez desencadeada. Estudos adicio- cos. Todavia, quando comparado com o efeito dos corticosterói-
nais constataram que o cromoglicato diminui a atividade dos des inalados, o efeito dos modificadores da via dos leucotrienos
mastócitos, impedindo a liberação de seus mediadores inflama- sobre a função pulmonar e o controle dos sintomas é limitado.
tórios após estímulo antigênico. Por esse motivo, o cromogli- Como a via dos leucotrienos constitui apenas um dos vários
cato é comumente considerado como “agente estabilizador dos processos responsáveis pela resposta inflamatória na asma, não
mastócitos”. Todavia, esse conceito é um tanto simplista, visto é surpreendente que os modificadores da via dos leucotrienos
que a liberação de mediadores inflamatórios dos eosinófilos, sejam menos efetivos do que os corticosteróides inalados, cujos
neutrófilos, monócitos, macrófagos e linfócitos também é ini- efeitos antiinflamatórios são muito mais amplos.
bida. O mecanismo molecular subjacente de ação ainda não foi Ao contrário da maioria dos outros fármacos utilizados no
elucidado, mas pode envolver a inibição do transporte de íons tratamento da asma, os agentes modificadores dos leucotrienos
cloreto, que, por sua vez, afeta a regulação do cálcio, impedindo são todos disponíveis em comprimidos orais, mais do que em
a liberação de mediadores dos grânulos intracelulares. formulações inaladas. Uma das vantagens da dosagem oral é
Como impede a ocorrência de reação alérgica aguda em que muitos pacientes, particularmente as crianças, têm mais
pacientes suscetíveis, o cromoglicato desempenha um papel na facilidade em tomar um comprimido do que em utilizar um ina-
782 | Capítulo Quarenta e Seis

lador, de modo que a aderência ao tratamento é freqüentemente fármaco nas vias respiratórias. Existem três sistemas prin-
melhor. Além disso, como os inaladores são freqüentemente cipais de liberação dos fármacos inalados: os inaladores
empregados de modo incorreto, existe uma maior probabilidade dosimetrados, os inaladores de pó seco e os nebulizadores.
de fornecimento da dose necessária com o uso de comprimi- No inalador dosimetrado, um gás comprimido, como o Freon®
dos. Além disso, como os fármacos administrados por via oral ou um hidroalcano mais conveniente em termos ambientais,
sofrem absorção sistêmica, podem ser utilizados no tratamento propele uma dose fixa do fármaco fora do dispositivo com
de outras doenças alérgicas coexistentes, como a rinite alérgi- a ativação do aplicador. Embora o uso dos aplicadores seja
ca. Por outro lado, existe também uma maior probabilidade de fácil, eles exigem uma coordenação entre a inalação e o acio-
efeitos adversos sistêmicos. namento do dispositivo. Isso não ocorre com o inalador de
Todos os três agentes modificadores dos leucotrienos são bem pó seco, em que o ato da inspiração cria um fluxo turbulento
tolerados e exercem poucos efeitos extrapulmonares, particu- dentro do dispositivo, que aerossoliza e dispersa o pó seco.
larmente quando comparados com os corticosteróides orais. O Alguns pacientes têm mais facilidade em utilizar inaladores
zileuton tem uma incidência de 4% de hepatotoxicidade, tornando de pó seco do que inaladores dosimetrados, enquanto outros
necessária a realização periódica de provas de função hepática. Os consideram o pó irritante ou verificam que não conseguem
antagonistas dos receptores dos leucotrienos são geralmente consi- gerar uma força inspiratória suficiente para ativar o dispositi-
derados seguros, porém têm sido associados à síndrome de Churg-
vo. Os nebulizadores fazem passar um gás comprimido, como
Strauss em raras ocasiões. A síndrome de Churg-Strauss é uma
o oxigênio, através de uma formulação líquida da medicação,
vasculite granulomatosa grave que acomete as pequenas artérias
convertendo-a em uma névoa, que é então inalada. Embora
e veias dos pulmões, coração, rins, pâncreas, baço e pele. Como
os nebulizadores não sejam tão portáteis quanto os outros
a síndrome de Churg-Strauss está independentemente associada à
asma e à eosinofilia, não se sabe ao certo se as reações relatadas dispositivos de liberação de fármacos, podem ser utilizados
representam um efeito distinto do fármaco ou uma manifestação da no hospital ou no próprio lar para tratamento das exacerbações
síndrome preexistente devido à redução do uso de corticosteróides asmáticas agudas.
em decorrência da adição de um antagonista dos receptores de
leucotrienos ao esquema terapêutico. MANEJO CLÍNICO DA ASMA
O tratamento da asma deve basear-se na gravidade da doença.
Anticorpos Anti-IgE De acordo com as diretrizes gerais, deve-se utilizar a menor
Em vista da proeminência das respostas alérgicas mediadas pela dose de medicação necessária para obter um controle adequa-
IgE na asma, pode-se deduzir que a remoção dos anticorpos IgE do dos sintomas. Na prática, isso significa ajustar a dose do
da circulação pode mitigar a resposta aguda a um alérgeno inala- medicamento para obter um controle adequado e, a seguir,
do. O omalizumab é um anticorpo monoclonal murino huma- reduzi-la para a menor dose efetiva. Foi recomendada uma
nizado que se liga ao domínio de ligação de alta afinidade ao abordagem de cuidados por etapas para facilitar o tratamento
receptor de IgE (Fc⑀RI) na IgE humana. O omalizumab diminui ambulatorial da asma. Essa abordagem classifica os pacientes
a quantidade de IgE circulante e impede a ligação da IgE rema- em quatro categorias clínicas (Quadro 46.1). Por exemplo, nos
nescente ao Fc⑀RI dos mastócitos (Fig. 46.3). Como não efetua pacientes com asma intermitente leve, sem comprometimento
uma ligação cruzada da IgE ligada ao Fc⑀RI, o omalizumab tipi- da função pulmonar, que apresentam sintomas não mais do
camente não induz anafilaxia. Além disso, o omalizumab afeta que duas vezes por semana e que acordam à noite não mais
as respostas asmáticas tanto da fase inicial quanto da fase tardia
do que duas vezes por mês devido à asma, a doença pode ser
ao estímulo de um alérgeno inalado. Em resposta aos níveis cir-
controlada com agonistas ␤ inalados, quando necessário, antes
culantes mais baixos de IgE, ocorre infra-regulação do receptor
da exposição a fatores desencadeantes, bem como para alívio
Fc⑀RI nos mastócitos, nos basófilos e nas células dendríticas. A
infra-regulação dos receptores reduz a estimulação dos linfócitos dos sintomas após o seu aparecimento. Os pacientes com sin-
TH2 e diminui a resposta asmática de fase tardia além do nível tomas mais freqüentes ou graves ou que apresentam com-
esperado com a simples remoção da IgE circulante. prometimento da função pulmonar devem ser tratados com
Como se trata de um anticorpo, o omalizumab deve ser terapia preventiva regular, como corticosteróides inalados, em
administrado por via parenteral. Na prática, é administrado doses escalonadas, dependendo da gravidade dos sintomas.
por via subcutânea, a cada 2 a 4 semanas. Apesar de seu ele- Outros fármacos, como agonistas ␤ de ação longa ou agentes
vado custo e da inconveniência da administração parenteral, modificadores dos leucotrienos, podem ser adicionados para
que limitou o seu uso aos casos graves de asma, o omalizumab facilitar um melhor controle. Os agentes de combinação, que
também permite reduzir a dose de esteróides necessária para incluem um corticosteróide inalado e um agonista ␤ inalado
controlar a doença, bem como o número de exacerbações na de ação longa (como a formulação de fluticasona/salme-
asma moderada. Apesar do fato de ser um anticorpo humaniza- terol finalmente administrada a Ahmad e a combinação de
do, em que 95% da seqüência original de aminoácidos murinos budesonida/formoterol aprovada pela FDA e programada para
foram substituídos pela seqüência humana correspondente, o se tornar disponível em 2007), podem melhorar a aderência
omalizumab é reconhecido, em raras ocasiões, como antígeno, do paciente ao tratamento ao reduzir o número de inalações
desencadeando uma resposta imune. necessárias.
Como no caso de Ahmad, o manejo da asma também envolve
evitar exposições ambientais que comprovadamente provocam
LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS inflamação das vias respiratórias. Por exemplo, foi constatado
Muitos dos efeitos adversos dos fármacos utilizados no que a eliminação da fumaça de tabaco no ambiente reduz os
tratamento da asma, especialmente os corticosteróides e os sintomas e a freqüência das crises de asma em crianças cujos
agonistas ␤, podem ser minimizados pela liberação direta do pais ou cuidadores são fumantes.
Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | 783

QUADRO 46.1 Manejo Clínico da Asma


GRAVIDADE DA ASMA CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ALÍVIO A CURTO PRAZO CONTROLE A LONGO PRAZO
Intermitente leve Sintomas ⱕ2 vezes/semana Agonista ␤ de ação curta, Nenhuma medicação necessária
(Etapa 1) Despertares noturnos ⱕ2 vezes/mês quando necessário, para
Exacerbações de curta duração os sintomas ou antes de
Função pulmonar normal entre as exposição esperada
exacerbações
Variabilidade limitada do fluxo
máximo
Persistente leve Sintomas >2 vezes/semana Agonista ␤ de ação curta, Preferido: corticosteróide inalado
(Etapa 2) Despertares noturnos >2 vezes/mês quando necessário, para os em baixa dose
Exacerbações de curta duração, sintomas Alternativa: modificador da via
passíveis de afetar a atividade dos leucotrienos, estabilizador dos
Função pulmonar normal quando mastócitos ou teofilina
assintomática
Diminuição do fluxo máximo em 20-
30% quando sintomática
Persistente moderada Sintomas diários Agonista ␤ de ação curta, Preferido: esteróide inalado em dose
(Etapa 3) Despertares noturnos >1 vez/semana quando necessário, para os baixa a intermediária e agonista ␤
Exacerbações freqüentes que duram sintomas inalado de ação longa
vários dias, afetando a atividade Alternativas:
Função pulmonar 60-80% do Esteróide inalado em dose
previsto intermediária apenas;
Variabilidade do fluxo máximo ou esteróide inalado em dose baixa
>30% a intermediária, mais teofilina de
liberação prolongada;
ou esteróide inalado em dose
baixa a intermediária, mais um
modificador da via dos leucotrienos
Persistente grave Sintomas contínuos Agonista ␤ de ação curta, Preferido: corticosteróide inalado
(Etapa 4) Atividade limitada quando necessário, para os em altas doses e agonista ␤ inalado
Despertares noturnos freqüentes sintomas de ação longa
Exacerbações graves e freqüentes Corticosteróides orais, se necessário
Função pulmonar <60% do previsto A adição de mais agentes de
Variabilidade do fluxo máximo controle não foi adequadamente
>30% estudada

n Conclusão e Perspectivas Futuras respiratórias, reduzindo a absorção sistêmica do fármaco ati-


vo. Existe também uma pesquisa em andamento à procura de
Embora a incidência crescente da asma esteja associada a uma
moduladores dos receptores de glicocorticóides que mantêm a
carga significativa de incapacidade, custo econômico e morte,
sua atividade antiinflamatória, porém com redução do risco de
as pesquisas descobriram características essenciais da fisiopa-
tologia da asma que são úteis para o manejo farmacológico efeitos adversos ao mínimo.
da doença. Na sua essência, a asma é uma doença causada Diversos inibidores das citocinas inflamatórias encontram-se
por uma resposta inflamatória aberrante nas vias respiratórias, em fase de desenvolvimento como novos tratamentos potenciais.
levando aí a uma hiper-responsividade e broncoconstrição. Não Entretanto, a natureza complexa da asma significa que a inibição
existe cura para a asma; entretanto, uma abordagem terapêutica de uma única via pode não afetar significativamente a doença.
para tratar ambos os aspectos da asma através do uso de agen- Por exemplo, um anticorpo anti-IL-5 fracassou em estudos clí-
tes antiinflamatórios e broncodilatadores, evitando, ao mesmo nicos, apesar de reduzir com sucesso o número de eosinófilos
tempo, os fatores desencadeantes conhecidos, pode ter sucesso circulantes e nas vias respiratórias. Entretanto, existem estudos
em obter um controle clínico a longo prazo e um manejo bem- em andamento com inibidores da IL-13 e IL-9 e com a citocina
sucedido da doença na maioria dos pacientes. inibitória IL-10. Estudos também estão sendo conduzidos com
Com o aprimoramento de nossa compreensão da fisiopato- inibidores da adesão celular e inibidores das quimiocinas, que
logia da asma, foram identificados novos alvos para interven- podem ser capazes de impedir o recrutamento e o trânsito das
ção terapêutica. Em geral, a pesquisa tem-se concentrado em células inflamatórias para as vias respiratórias.
três áreas: melhora dos tratamentos já existentes, com modi- Dois inibidores da fosfodiesterase do tipo IV (PDE IV), o
ficação da relação benefício-efeitos adversos, planejamento roflumilaste e o cilomilaste, são objeto de estudos clínicos de
de novos tratamentos específicos e tentativa de prevenir ou fase avançada para a asma. A fosfodiesterase do tipo IV hidro-
reverter a remodelagem permanente das vias respiratórias na lisa o cAMP nas células musculares lisas das vias respiratórias,
asma de longa duração. Um exemplo da primeira abordagem e espera-se que o desenvolvimento de um composto capaz de
é o desenvolvimento de novos corticosteróides inalados com inibir a PDE IV levará a um relaxamento do músculo liso das
efeitos sistêmicos reduzidos. Por exemplo, um corticosteróide vias respiratórias e alívio da broncoconstrição. Ambos os com-
novo é um éster inativo que é ativado no epitélio das vias postos estão sendo avaliados para o tratamento da DPOC.
784 | Capítulo Quarenta e Seis

n Leituras Sugeridas Peachell P. Targeting the mast cell in asthma. Curr Opin Pharmacol
2005;5:251–256. (Discussão do papel dos mastócitos na patogê-
Barnes PJ. New drugs for asthma. Nat Rev Drug Discov 2004;3:831–
nese da asma e avaliação dos tratamentos existentes para a asma
844. (Discussão das novas abordagens terapêuticas para a asma
que são direcionados para os mastócitos, assim como os alvos de
e os futuros alvos dos novos medicamentos.)
futuras intervenções.)
Chu EK, Drazen JM. Asthma: one hundred years of treatment and
onward. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:1203–1208. (Visão Rhen T, Cidlowski JA. Anti-inflammatory action of glucocorticoids—
histórica da evolução do tratamento da asma nos últimos 100 new mechanisms for old drugs. N Engl J Med 2005;353:1711–1723.
anos.) (Discussão dos mecanismos moleculares de ação dos glicocorti-
Drazen JM. Treatment of asthma with drugs modifying the leuko- cóides e os esforços para desenvolver novos glicocorticóides com
triene pathway. N Engl J Med 1999;340:197–206. (Discussão do perfis melhores de efeitos colaterais.)
mecanismo de ação dos agentes modificadores da via dos leuco- Strunk RC, Bloomberg GR. Omalizumab for asthma. N Engl J Med
trienos.) 2006;354:2689–2695. (Discussão do uso do omalizumab para a
http://www.nyc.gov/html/doh/html/asthma/asthma.shtml. (Contém um asma, inclusive seu mecanismo, estudos clínicos, uso clínico e
resumo da abordagem de um departamento de saúde pública para efeitos adversos potenciais, juntamente com as recomendações
reduzir a morbidade da asma em crianças.) para seu uso.)
Resumo Farmacológico Capítulo 46 Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma
Efeitos Adversos
Fármaco Aplicações Clínicas Graves e Comuns Contra-Indicações Considerações Terapêuticas
ANTICOLINÉRGICOS
Mecanismo — Antagonistas nos receptores muscarínicos do músculo liso e das glândulas das vias respiratórias, resultando em diminuição da broncoconstrição e secreção de muco
Ipratrópio Asma Íleo paralítico, angioedema, Hipersensibilidade ao ipratrópio ou tiotrópio O tiotrópio apresenta longa duração de ação, devido à cinética
Tiotrópio DPOC broncoespasmo Hipersensibilidade à lecitina de soja ou de dissociação lenta dos receptores M1 e M3
Rinite Paladar anormal, boca seca, produtos alimentares relacionados (aerossol
muco nasal seco, obstipação, para inalação)
taquicardia, retenção urinária
AGONISTAS BETA-ADRENÉRGICOS
Mecanismo — Agonistas nos receptores beta-adrenérgicos do músculo liso das vias respiratórias; atuam através de uma proteína G estimuladora (Gs), produzindo relaxamento do músculo liso e broncodilatação
Epinefrina Asma Arritmias cardíacas, Glaucoma de ângulo estreito (forma A epinefrina é um agonista adrenérgico não-seletivo, que se liga
Anafilaxia crise hipertensiva, edema oftálmica) aos receptores ␣, ␤1 e ␤2-adrenérgicos
Parada cardíaca pulmonar Dentro de 2 semanas após o uso de IMAO Produz estimulação cardíaca através dos receptores ␤1 e
Glaucoma de ângulo aberto Taquicardia, palpitações, (forma inalatória) hipertensão através dos receptores ␣
sudorese, náusea, vômitos,
tremor, nervosismo, dispnéia
Isoproterenol Asma Taquiarritmia, palpitações, Taquiarritmias Estimula os receptores tanto ␤1 quanto ␤2 e, por conseguinte,
Parada cardíaca tontura, cefaléia, tremor, Angina de peito produz broncodilatação e estimulação cardíaca
Diminuição do fluxo vascular inquietação Taquicardia ou bloqueio cardíaco induzidos
Bloqueio cardíaco por digitálicos
Choque
Síndrome de Stokes-Adams
Isoetarina Asma Semelhantes aos do Hipersensibilidade à isoetarina, ao Esses agentes são agonistas seletivos nos receptores ␤2
Metaproterenol DPOC isoproterenol, exceto por um metaproterenol, terbutalina, salbutamol, Os agentes mais novos — terbutalina, salbutamol, pirbuterol
Terbutalina número significativamente levalbuterol, pirbuterol ou bitolterol e bitolterol — ligam-se aos receptores ␤2-adrenérgicos com
Salbutamol menor de efeitos cardíacos, intensidade 200 a 400 vezes maior do que aos receptores
Levalbuterol devido à seletividade pelos ␤1 e provocam menos efeitos cardíacos do que os agonistas
Pirbuterol receptores ␤2 adrenérgicos menos seletivos
Bitolterol O levalbuterol possui maior afinidade de ligação ao receptor ␤2
e é mais ␤2 seletivo do que o salbutamol racêmico
Formoterol Asma Semelhantes aos do Hipersensibilidade ao formoterol ou Em virtude de suas cadeias laterais lipofílicas que resistem à
Salmeterol DPOC isoproterenol, exceto por um salmeterol degradação, o formoterol e o salmeterol são agonistas ␤2 de
número significativamente ação longa (LABA) com duração de ação de 12 a 24 horas
menor de efeitos cardíacos, O salmeterol não deve ser utilizado para crises de asma aguda,
devido à seletividade pelos em virtude de seu início de ação lento
receptores ␤2
(Continua)
Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma
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785
Resumo Farmacológico Capítulo 46 Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma (Continuação)
786

Efeitos Adversos
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Fármaco Aplicações Clínicas Graves e Comuns Contra-Indicações Considerações Terapêuticas


METILXANTINAS
Mecanismo — Inibidores não-seletivos da fosfodiesterase, que impedem a degradação do cAMP; atuam também como antagonistas dos receptores de adenosina. O efeito combinado consiste em relaxamento do músculo
liso e broncodilatação
Teofilina Asma Arritmias ventriculares, Hipersensibilidade à teofilina ou à Inibidores inespecíficos das fosfodiesterases, que inibem a
Aminofilina DPOC convulsões aminofilina enzima tanto no músculo liso das vias respiratórias quanto nas
Taquiarritmias, vômitos, células inflamatórias
insônia, tremor, inquietação Enquanto a inibição da fosfodiesterase do tipo III e IV
no músculo liso resulta em broncodilatação, a inibição da
fosfodiesterase tipo IV nas células T e nos eosinófilos produz
um efeito imunomodulador e antiinflamatório
Capítulo Quarenta e Seis

Os níveis plasmáticos devem ser monitorados para evitar níveis


tóxicos desses agentes
Evitar a co-administração com fluvoxamina, enoxacina,
mexiletina, propranolol e troleandomicina, devido a um risco
aumentado de toxicidade da teofilina
Evitar a co-administração com zafirlucaste, visto que a teofilina
pode diminuir a concentração plasmática de zafirlucaste
CORTICOSTERÓIDES INALADOS
Mecanismo — Inibem a ação da COX-2 e a biossíntese de prostaglandinas ao induzir as lipocortinas, ativar vias antiinflamatórias endógenas e outros mecanismos
Beclometasona Ver Resumo Farmacológico: Cap. 27
Triancinolona
Fluticasona
Budesonida
Flunisolida
Mometasona
Ciclesonida
CROMOGLICANOS
Mecanismo — Inibem o transporte de ions cloreto, o que, por sua vez, afeta a regulação do cálcio para evitar a liberação dos grânulos, diminuindo possivelmente a resposta dos mastócios a estímulos inflamatórios
Cromoglicato Asma Gosto anormal, sensação de Hipersensibilidade ao cromoglicato ou ao Utilizados primariamente como terapia profilática para
Nedocromil Rinite alérgica queimação nos olhos, tosse, nedocromil pacientes com asma alérgica associada a fatores desencadeantes
Ceratite irritação da garganta específicos
Ceratoconjuntivite Úteis para pacientes com asma induzida por exercício; podem
Distúrbio dos mastócitos ser tomados imediatamente antes da atividade física
Conjuntivite vernal Mais efetivos em crianças e adultos jovens do que em pacientes
de mais idade
Perfil de segurança excelente, porém menos eficazes do que
outras medicações para a asma
AGENTES MODIFICADORES DA VIA DOS LEUCOTRIENOS
Mecanismo — O zileuton inibe a 5-lipoxigenase, diminuindo, assim, a síntese de leucotrienos; o montelucaste e o zafirlucaste são antagonistas dos receptores de leucotrienos
Zileuton Ver Resumo Farmacológico: Cap. 41
Montelucaste
Zafirlucaste
ANTIIMUNOGLOBULINA E ANTICORPOS
Mecanismo — Anticorpo monoclonal murino humanizado contra o domínio de ligação ao receptor de IgE (Fc⑀RI) de alta afinidade na IgE humana. Impede a ligação da IgE ao Fc⑀RI nos mastócitos e nas células
apresentadoras de antígeno; além disso, diminui a quantidade de IgE circulante. O efeito combinado consiste em diminuição da resposta alérgica na asma.
Omalizumab Asma Reações anafiláticas Hipersensibilidade ao omalizumab Afeta as respostas asmáticas das fases tanto precoce quanto
extremamente raras tardia a estímulo por um alérgeno inalado
Reação no local de injeção, Administrado por via subcutânea, a cada 2-4 semanas
exantema, cefaléia O elevado custo limita o seu uso aos casos graves de asma