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Jenifer Rocha Balbino

MEDICINA 97

Genética Humana e Molecular 


 
P2 — Aulas

Aula 1 (28 de agosto)

● Apenas 2% do genoma humano é composto por genes. Os genes são as sequências que estão sendo
transcritas formando proteínas. O restante do genoma (98%) gera RNA ribossômico não apresentando uma
expressão fenotípica.
● Os genes esparsos consistem num mecanismo de defesa. Os genes apresentam grande quantidade de
espaço entre eles a fim de protegê-los, de por exemplo, serem atingidos por radiação. Há uma redução na
probabilidade de uma lesão ocorrer numa porção importante do genoma.
● A analogia da biblioteca consiste em comparar o genoma humano à uma grande biblioteca onde os genes
são livros e o restante nada mais do que digitações a esmo.
● Mesmo com o esparsamento entre os genes é possível que algum deles seja atingindo e sofra uma mutação.
O organismo apresenta, então, mecanismos reparadores que realizam o conserto dessa mutação.
Entretanto, este reparo pode ser falho e a mutação será herdada pelas células filhas.
● Se o mecanismo de reparo falhar, ainda há chances de a mutação no gene não causar danos. Dentro do
próprio gene há sequências inutilizadas. No interior do livro, algumas páginas não compõem a história e são
digitações a esmo.
● Mesmo que a mutação atinja partes úteis do gene — a própria história do livro — a redundância genética
pode limitar os danos e se apresentar assintomática ou pouco nociva ao indivíduo.

● Durante a transcrição genética, origina-se o ​transcrito primário​. O transcrito primário é uma cópia do gene
na qual as sequências inúteis são excluídas e as sequências úteis são mantidas. Esta exclusão se dá pela
formação de alças que são excisadas dando origem à uma estrutura formada apenas por sequências úteis, o
RNA mensageiro​.
● O RNA mensageiro deixa o núcleo, capta ribossomos no citoplasma e forma as proteínas se comportando
como uma espécie de molde.
● O gene é sempre lido no sentido 5' - 3'. Quando a enzima RNA polimerase age, o RNA é moldado a partir da
sequência 3' - 5'. Assim, a fita 3' - 5' é um modelo para transcrição.

● Os excisado do transcrito primário são os íntrons, aqueles que são excluídos da formação do RNA e
consequentemente, não participam da síntese proteica; eles permanecem no interior do núcleo, mesmo após
a saída do RNA para o citoplasma.
● Por sua vez, as porções que possuem sequência útil são os éxons. Aqueles que permanecem no transcrito,
formando RNA e participando da síntese proteica posteriormente. Eles saem do núcleo acompanhando o
RNA.
● A retirada dos íntrons e conexão entre éxons que ficaram é um processo de emenda e recomposição.

● A redundância genética é outro mecanismo de defesa do organismo. A terceira base do códon é sinônima.
Portanto, vários códons fazem a leitura da mesma "coisa". Uma mutação atinge o códon, mas não causa
alterações pois um códon sinônimo ao códon modificado assume a função do mesmo.
● Os aminoácidos ​metionina e triptofano​ não possuem esse mecanismo de proteção, pois são codificados
por um único códon. Desta forma, mutações nesses códons causam alterações no organismo.
● Essas alterações podem, ou não, interferir no resultado causando, ou não, uma patologia. Mutações de
sentido trocado, portanto, podem ou não serem malignas.
● Caso só haja uma variação na receita que não influencia no produto obtido, a mutação é denomina como um
polimorfismo comum, sem expressão clínica.
▪ SNP — polimorfismo de nucleotídeo único; apenas um nucleotídeo sofre troca.
● Entretanto a mutação pode ser problemática. A descoberta do problema ocorre devido a observação da
proteína produzida, se há alteração e se sim, qual a dimensão e intensidade da mesma. Neste caso, a
mutação é considerada patogênica, deletéria.
● Na mutação patogênica, a enzima é alterada a ponto do substrato não se encaixar. Com isto, há formação de
um fenótipo de doença.

❖ Por exemplo, ocorre uma mutação na produção de insulina.

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▪ Se o indivíduo que possuir esta mutação apresentar uma insulina deficiente e for diabético, é
possível identificar a mutação como patogênica.
▪ Se, apesar da mutação, o indivíduo não apresentar nenhuma alteração e for saudável, a mutação
não possui expressão clínica, logo é um polimorfismo.

➢ É importante lembrar que mutações são multifatoriais (como fatores ambientais, por exemplo) com influência
genética.

Aula 2 (04 de setembro)

A genética é guiada por Mutação, Seleção Natural, Deriva Genética e Migração.

● As mutações são variações importantes para a própria evolução. Entretanto, são descontroladas — as
mutações não são conduzidas por nós — e, por esta razão, podem tomar caminhos “errados” e causarem
patologias.
● As doenças monogênicas são exemplos de mutação, como ocorre, por exemplo, na acondroplasia. Este tipo
de nanismo é causado devido à mutação do gene FGF-3.
● A vida moderna dados aos avanços na medicina e na tecnologia permite a transmissão de mutações
deletérias, pois os indivíduos que as possuem sobrevivem e geram herdeiros. A miopia, por exemplo, é um
exemplo de mutação deletéria que sobrevive, devido à invenção dos óculos.
● Desta forma, as mutações podem ser classificados como vantajosas ou desvantajosas. As mutações
vantajosas permitem uma “melhora” do indivíduo. O fator melhorado é, então, passado aos descendentes
que após certa quantidade de gerações estarão em maior quantidade.
● Uma mesma mutação pode ser favorável e desfavorável, de acordo com o ponto de vista adotado. Um
homem muito bonito atrai muitas mulheres (favorável), porém causa ódio nos outros homens (desfavorável).
Neste caso, este homem produziria muitos descendentes, entretanto poderia ser morto, devido à inveja,
antes que deixasse descendentes.
● Um exemplo de mutação que anteriormente era vantajosa e agora é desvantajosa é a presença de um gene
relacionado ao acúmulo de gordura nos índios da América do Norte. Em épocas de escassez alimentar, este
gene garantia a sobrevivência. Atualmente, causa diabetes mellitus nos índios.
● A classificação de uma mutação pode variar de acordo com a região. A anemia falciforme é causada por uma
mutação de sentido trocado apresentando padrão recessivo. Homozigotos recessivos apresentam a doença
e heterozigotos recessivos possuem o traço falcêmico. Na África, possuir o traço falcêmico é vantajoso, pois
reduz à infecção por malária. Desta forma, os indivíduos de regiões endêmicas de malária com traço
falcêmico estão melhores adaptados ao meio. Essa mesma mutação não apresenta este padrão de
vantagem na América do Norte, por exemplo.

❖ Mesmo que algumas mutações sejam vantajosas, não é benéfico para uma sociedade que todos os
indivíduos pertencentes a possuam. Variação genética é algo positivo, pois uma população formada por
iguais é mais propensa à eliminações. Uma doença que atinja essa sociedade irá causar uma quantidade
maior de vítimas, pois todos os indivíduos são geneticamente mais próximos e mais propensos a sofrerem
com os mesmos acometimentos. Por sua vez, uma doença fatal que afete diversas pessoas irá originar uma
população formada por descendentes mais resistentes visto que estes serão a prole dos sobreviventes.

● A mutação é categorizada a partir da observação da proteína:


▪ Proteína muito defeituosa indica mutação patogênica.
▪ Proteína pouco ou nada afetada indica mutação silenciosa.

● O códon é a sequência de 3 pares de base correspondente a um anti-códon na RNA transportador que


formará aminoácidos nos ribossomos. O códon de parada é um códon que causará o interrompimento da
síntese proteica, indica o “final da receita”.
● As ​regiões promotoras ou reguladores de gene​ são sequências que permitem o reconhecimento das
sequências que devem ser transcritas. Funcionam como luzes numa pista de pousa, indicando que a leitura
deve ser iniciada a frente. As regiões promotoras do gene não participam da formação da proteína, porém
interferem na síntese da mesma. A mutação na sequência promotora pode impedir que um gene perfeito seja
lido e reconhecido impedindo a síntese proteica.

Analogamente, pode dizer que:

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★ A proteína é o bolo, resultado final da receita.


★ Os aminoácidos são os ingredientes.
★ O DNA é o livro de receita.
★ Os genes formam a receita.
★ O RNAm é uma simplificação desta receita.

Existem 4 tipos de mutação:


● Mutação Silenciosa
● Mutação de Sentido Trocado
● Mutação Sem Sentido
● Mutação IN/DEL

Mutação Sinônima
● Ocorre na terceira base do códon, que por ser sinônimo, não causa alteração no aminoácido produzido, por
isso silenciosa.

Mutação de Sentido Trocado


● Ocorrem em regiões decodificantes e causam troca de aminoácido.
● Pode ser SNP ou deletéria.

Mutação Sem Sentido


● Causam a pausa da transcrição da proteína, pois cria um códon de parada que não deveria existir.
● Pode ser patogênica ou não, irá depender do local, do tamanho e de outras características da mutação.
● Imaginar o caminho da proteína como a história de uma série. Uma mudança, como a morte de um
personagem, pode ser benéfica, maligna ou indiferente para o restante da história.

Mutação IN/DEL
● Caracterizada por inserção (IN) ou deleção (DEL) de pares de base causando alteração da proteína.
● Se a perda ou ganho não for em múltiplo de 3 bases, problemas são causados devido à perda da matriz de
leitura, uma mutação extremamente deletéria.

As mutações podem ser exemplificadas por frases na qual todas as palavras da frase devem possuir 3 letras,
quantidade que corresponde ao número de bases que formam o códon.

Exemplo das Mutações em Frases

Original: ​The cat eat the rat.

Mutação Sinônima: ​The cat eat the rat.


● A mutação é sinônima, não tendo alteração.

Mutação de Sentido Trocado: ​The cat eat the ​cat​. The cat the ​dog​.
● Há troca de um base que altera o sentido da leitura. Entretanto, pode ser apenas uma variação na receita
que chegará ao mesmo produto final (SNP) ou pode ser deletéria alterando o aminoácido produzido.

Mutação Sem Sentido: ​The cat eat _________.


● A frase é interrompida parando a transcrição proteica.

Mutação IN/DEL
IN:​ The cat eat the ​big​ rat. The cat eat the ​little​ rat.
DEL:​ The cat eat ​the​ rat. The c​at eat th​e rat.
● Há perda ou adição de palavras que podem causar ou não a perda de sentido para a frase.
● Se esta perda ocorrer em múltiplos diferentes de três, a mutação é extremamente deletéria.

Original: ​Lia diz que ama Jen.

Mutação Sinônima: ​Lia diz que ama Jen..


● A mutação é sinônima, não tendo alteração.

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Mutação de Sentido Trocado: ​Lia diz que ama ​Ren​. Lia diz que ama ​Ruy​.
● Há troca de um base que altera o sentido da leitura. Entretanto, pode ser apenas uma variação na receita
que chegará ao mesmo produto final (SNP) ou pode ser deletéria alterando o aminoácido produzido.

Mutação Sem Sentido: ​Lia diz que _________.


● A frase é interrompida parando a transcrição proteica.

Mutação IN/DEL
IN:​ Lia diz que ama Jen ​que ama Ruy​. Lia diz que ama ​muito​ Jen.
DEL:​ Lia diz que ​ama​ Jen. Lia diz q​ue ama​ Jen.
● Há perda ou adição de palavras que podem causar ou não a perda de sentido para a frase.
● Se esta perda ocorrer em múltiplos diferentes de três, a mutação é extremamente deletéria.

● A ​seleção natural ​não ocorre ao acaso, ou seja, possui uma direção favorecendo os adaptados e eliminando
os que não se adaptam. Uma mutação desvantajosa e patogênica impede que o indivíduo afetado deixe
descendentes, e mesmo se deixar, que estejam em menor quantidade.
● O acaso, por sua vez, interfere fortemente na genética. Um bebê pode apresentar uma mutação
extremamente favorável, e por motivos alheios, morrer em decorrência de uma diarreia ainda na infância.
Este acaso é denominado ​deriva genética​.

❖ Muitas vezes, o alelo é insignificante. Ou seja, a característica não afeta o indivíduo. Portanto, não é nem
vantajosa nem desvantajosa. Como é o caso da tipagem sanguínea.

● A ​migração​ pode ser exemplicada pela seguinte hipótese: uma população só possui indivíduos com tipo
sanguíneo A e O. Até que uma criança nasce tipo B. Por ser indiferente, o alelo é mantido e transferido aos
descendentes desse indivíduo que poderá originar indivíduos tipo A, B, AB e O dependendo do parceiro.
● Esta população, em dado estágio da história, migra e se divide. Um isolado populacional é responsável por
gerar as frequências gênicas características, como ocorre com os judeus que se casam apenas entre eles —
alguma doenças estão presentes exclusivamente neste povo.

O mapeamento do surgimento de características é possível utilizando a população primitiva, por exemplo.


● A África possui maior variabilidade genética (A, B, C, D, E, F, G, H).
● Ao migrar para a Eurásia, apenas indivíduos A e B colonizaram o local.
● Apenas indivíduos A migraram para a América.
● Se for observado o surgimento de um tipo I na América, é sabido que a mutação ocorreu em solo americano
APÓS a colonização.

● O rastreio é uma atividade complexa, para realizar este estudo utiliza-se o DNA mitocondrial que é herdado
sempre da mãe, pois a mitocôndria está localizada no citoplasma do óvulo.
● A variação presente na África é a prova molecular de que a humanidade se iniciou no continente africano. Há
150.000 anos, o surgimento da fêmea que gerou as variabilidades mitocondriais é determinado como Eva
Mitocondrial. A Eva Mitocondrial não era a única fêmea daquela população, mas, por alguma razão, apenas o
seu DNA mitocondrial foi passado para frente. O Adão de cromossomo Y originou-se nessa mesma época.

● O ​gargalo populacional​ é descrito como o acometimento de uma doença que quase extingue a população.

❖ A evolução é, em sua maioria, um processo aleatório, randômica, casual. A seleção natural não ocorre
sempre e não é o único mecanismo genético da evolução.

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