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JÔNIO VIEIRA FERREIRA – AD2020 – ANOTAÇÕES DAS AULAS DE NEOPLASIAS

AULA 1

Antes de falar sobre o conceito de neoplasia, vamos falar sobre displasia pois é uma lesão pré-
maligna. Displasia é uma alteração de toda a arquitetura do tecido (principalmente epitélios). Ocorre no
epitélio do esôfago, do colo do útero, e também próstata, vulva, vagina, e brônquio. A displasia mantém a
membrana basal intacta, não existe invasão, a alteração ocorre só no epitélio. Quando a displasia
compromete 1/3 da espessura do tecido ela é de baixo grau e denominada NIC 1 (NIC=neoplasia
intraepitelial escamosa); quando compromete 2/3 da espessura é NIC 2 e quando compromete toda a
espessura é NIC 3.
Além da Neoplasia, outra alteração pré-maligna é a hiperplasia do endométrio, que se não tratada
pode evoluir para um adenocarcinoma de endométrio.
Lesões polipóides no intestino. Os pólipos hiperplásicos não evoluem para câncer. Mas os
adenomas polipóides do intestino contêm displasia na mucosa e são lesões pré-malignas.
A hiperplasia regenerativa do fígado, que acontece na cirrose, também é uma condição pré-
maligna que pode evoluir para carcinoma hepatocelular.
Existem ainda os defeitos genéticos. Polipose adenomatosa familiar. Nessa condição, o indivíduo
apresenta um defeito genético levando ao desenvolvimento de numerosos pólipos no intestino, com
elevado risco de desenvolver adenocarcinoma de intestino antes dos 30 anos. O tratamento é a retirada de
todo o intestino, deixando só o canal anal que é epitélio plano e não glandular.
A gastrite crônica atrófica também é uma condição pré-maligna.
Conceito geral de neoplasias. Neoplasia significa um crescimento novo. Um clone de células vai
se desenvolver e formar uma massa anormal de tecido (o câncer). É um crescimento descontrolado,
irregular, com alta velocidade, com autonomia e surgimento de uma massa volumosa. Existem as
neoplasias benignas e as neoplasias malignas.
As neoplasias benignas apresentam crescimento expansivo com um crescimento bem delimitado
ou nodular, na maioria das vezes é delimitada por uma cápsula. Ela não é dura como a neoplasia maligna.
A neoplasia benigna tem 2 características importantes: não tende a invadir estruturas vizinhas, e não dá
metástase. Além disso, não tem hemorragia e necrose. Não ulcera. Não dá síndromes paraneoplásicas
(quando algumas neoplasias produzem hormônios provocando sintomas similares a outras condições).
As neoplasias malignas são mais agressivas, elas crescem de qualquer jeito, podem formar uma
massa espiculada, ela compromete estruturas vizinhas, por ex. uma neoplasia pulmonar pode invadir a
pleura e o tecido ósseo das costelas. A neoplasia maligna dá metástase. Pode produzir muito colágeno
(desmoplasia, que é a deposição de colágeno dando uma consistência firme e um aspecto cirroso, cirroso
porque o fígado com cirrose é duro, e uma neoplasia maligna é dura). A neoplasia maligna dá necrose e a
benigna não. A necrose é consequência do crescimento muito rápido e a angiogênese não acompanha.
Geralmente não tem cápsula. Outra característica é a recidiva. Microscopicamente é caracterizada por ter
muita mitose e hipercromasia (núcleo escuro).
O estroma confere sustentação é formado por tecido conjuntivo, vasos, e o parênquima é onde se
formam as células neoplásicas. A célula do parênquima vai dar o nome do tumor, se a célula principal for
glandular, vamos chamar de adenocarcinoma. Se for uma célula escamosa, vamos chamar de carcinoma
epidermoide.
Existe uma neoplasia que é benigna mas pode recidivar (nascer de novo), que é o adenoma
pleomórfico da glândula salivar (adenoma pleomórfico da parótida é o mais comum). Ele tem 2
componentes, o epitelial e o cartilaginoso (é bifásico). O paciente fica com um abaulamento. O
patologista deve dizer para o cirurgião se a lesão foi totalmente excisada, senão pode voltar e crescer no
mesmo lugar. Dai perguntam como recidivou se era benigna, mas alguma coisa dela ficou ali.
Às vezes um cisto de ovário se rompe e aquelas células vão parar no peritônio. Elas são benignas
mas acaba ocorrendo disseminação que não é metástase, e sim o ovário que rompeu.
Existem algumas neoplasias benignas que tem potencial maligno, que são aquelas que secretam
hormônios, por exemplo um adenoma do córtex da suprarenal.
Uma complicação das neoplasias benignas é a compressão por crescimento expansivo, por ex.
lesões benignas no cérebro, como um angioma, pode ter um comportamento maligno (por causa da
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compressão) embora seja benigno.


TIPOS MACROSCÓPICOS (é o que a gente vê quando examina uma peça). Pode ser NODULAR
(redondinho). Pode ser uma lesão VEGETANTE (com aspecto de couve-flor). INFILTRANTE: causa
espessamento. No intestino a neoplasia infiltrante pode compromenter toda a circunferência (todas as
camadas da parede) do intestino e provocar o fechamento da luz, fazendo uma estenose, e a porção
proximal dilata e o paciente tem uma obstrução intestinal. Isso é uma lesão anular. As neoplasias malignas
têm uma tendência de infiltrar nervos (infiltração perineural) provocando dor. Em câncer de próstata e de
mama, sempre procuramos verificar se ocorreu infiltração perineural, isso é uma condição para
prognóstico. A neoplasia maligna costuma infiltrar em nervos (por isso a dor em alguns cânceres), vasos
sanguíneos e linfáticos.
NOMENCLATURA. Para as neoplasias benignas, usa-se o sufixo -oma. Dependendo de onde se
origina (tecido mesenquimal, ósseo, do epitélio glandular). Se originou-se no tecido adiposo (nos
adipócitos), a gente chama de lipoma. Se originou-se no tecido fibroso, fibroma. Angioma, em vasos.
Osteoma no osso. Os leiomioma são neoplasias mesenquimais com origem músculo liso e aparecem no
útero. Quando se origina da glândula, a gente chama de adenoma (por ex. adenoma da tireóide, adenoma
do córtex da supra-renal e o adenoma pleomórfico da glândula salivar). Cistoadenomas se usa mais para
ovários (neoplasias benignas derivadas do epitélio do ovário), pois forma grandes cistos. Papilomas
também se originam do epitélio, formam dedos de luva visíveis na microscopia, são mais comum no
esôfago (papiloma escamoso) ou na úvula. Condroma tem origem na cartilagem. Fibroadenoma da mama:
é bifásico, pois afeta tecido glandular (adeno) e também o estroma (fibro). No intestino, projeções acima
da mucosa são chamadas de lesões polipóides (pólipos) e todos devem ser retirados para verificar se há
displasia (adenoma polipóide) e o grau da mesma. O adenoma folicular da tireoide é uma lesão benigna.
Teratoma é uma neoplasia que se origina de células totipotenciais. O teratoma é um cisto e dentro dele
podemos encontrar cabelos, material sebáceo, gordura, dentes. O teratoma benigno do ovário a gente
chama de teratoma maduro. O teratoma imaturo é uma neoplasia maligna. Hamartoma não é uma
neoplasia, é uma malformação dos tecidos, uma massa desorganizada. É comum nos pulmões, se
caracteriza por ter cartilagem (um nódulo de cartilagem). Coristoma também não é uma neoplasia, é um
resto ectópico, por ex. mucosa gástrica ectópica (quando encontrada no duodeno). A nomenclatura das
neoplasias malignas é baseada na aparência. Se tem origem na glândula, vai ser adenocarcinoma. Se tem
origem em célula epitelial, será carcinoma. Carcinoma epidermóide: neoplasia maligna com origem em
epitélio escamoso (laringe, esôfago, colo uterino, cavidade oral). Se tem origem em tecido mesenquimal,
sarcoma (por ex. o liposarcoma originado no tecido adiposo, o ostiosarcoma, o leiomiosarcoma).
Tumor misto deriva de um clone e tem 2 tipos celulares (bifásico), por ex. o adenoma pleomórfico
de glândula salivar e o fibroadenoma da mama.
Na junção do esôfago com o estômago é difícil distinguir macroscopicamente se é um carcinoma
ou adenocarcinoma. Microscopicamente conseguimos ver. Se for um adenocarcinoma, então se originou
do estômago. Se for um carcinoma, a origem é no esôfago. Mas existe uma condição que pode dar
adenocarcinoma no esôfago: esôfago de Barret, quando a metaplasia evolui para um adenocarcinoma no
esôfago.

AULA 2

ALTERAÇÕES HISTOLÓGICAS EM NEOPLASIAS. 1-PLEOMORFISMO é a variação do


tamanho e da forma da célula e do núcleo. 2-MORFOLOGIA NUCLEAR ANORMAL. O núcleo fica
escuro (hipercromático), muitas vezes ele fica maior e não se consegue enxergar o citoplasma (alteração
da relação núcleo-citoplasma), com nucléolos proeminentes. 3-MITOSES ABUNDANTES OU
ATÍPICAS: muita mitose ou com mitoses atípicas (mitose tripolar=sinal da Mercedes Benz). O número
de mitoses / índice de proliferação celular (medido através do marcador Ki 67 que pinta as células que
estão em mitose) é um fator importante para prognóstico de neoplasias. 4-PERDA DE POLARIDADE:
Desarranjo estrutural (uma célula para cima outra para baixo). 5-NECROSE ISQUÊMICA: a angiogênese
não consegue acompanhar. 6-DISPLASIA: muitas vezes está junto, a gente encontra uma área displásica
e depois uma área neoplásica. Por exemplo na pele a gente pode encontrar uma ceratose actínica (que é
uma displasia) e daí a gente acha em outra área um carcinoma epidermóide e a gente então vê bem a
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origem dele (daquela ceratose actínica porque pegou muito sol). A maioria dos tumores surge na seguinte
sequência: metaplasia, desenvolvimento de uma displasia, carcinoma in situ e invasão. Alguns tumores
não seguem essa sequência (por ex. tumor cerebral).
CARACTERÍSTICAS DAS NEOPLASIAS BENIGNAS E MALIGNAS.
1-DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA. A neoplasia tem 2 componentes: o estromal e o celular. O
componente celular é o mais importante porque ele vai dar o comportamento biológico e o nome do
tumor. O estroma dá sustentação e nutrição. A diferenciação e a neoplasia referem-se mais ao componente
celular do que ao estroma. Diferenciação é o quanto sou parecida com a minha mãe, ou seja, o quanto a
célula é parecida com a célula normal. Se é um carcinoma epidermóide, com células escamosas que ainda
produzem queratina e o tumor possui poucas atipias (alterações morfológicas celulares), então a gente diz
que é um tumor bem diferenciado. O extremo é um tumor pouco diferenciado que não produz queratina.
O tumor moderadamente diferenciado é intermediário. A grande maioria dos tumores de intestino é
moderadamente diferenciado. Grau 1 é bem diferenciado e mais perto da mamãe, grau 2 (moderadamente
diferenciado) já tem atipias (pleomorfismos), grau 3 (pouco diferenciado) tem mais atipias, muito mitose,
mais diferente da sua mãe e é muito agressivo. O grau 4 anaplásico significa que o tumor é totalmente
indiferenciado, eu olho uma lâmina e eu não sei que tipo de tumor é (se é epitelial, se é mesenquimal, se é
linfoma). Daí boto no laudo: neoplasia maligna indiferenciada, e mando para a imuno, que tem
marcadores para epitelial, para sarcoma, etc. O tumor bem diferenciado é o mais parecido com a célula de
origem, e por ser bem diferenciado, ele ainda mantém um pouco das atividades da célula de origem (se a
célula de origem secretava alguma coisa, a célula tumoral também vai secretar um pouquinho). Quanto
mais indiferenciado for o tumor, menos atividade especializada ele vai ter e mais chance de metástase.
Então diferenciação é quanto mais parecida é com a célula normal, e mais diferente quando for pouco
diferenciada. Em termos de prognóstico é melhor quando o tumor é bem diferenciado.
2- TAXA DE CRESCIMENTO: a neoplasia maligna vai crescer muito mais rápido que a benigna.
Hormônios podem provocar uma variação no tamanho do tumor. A elevação dos níveis hormonais durante
a gestação pode aumentar o tamanho do tumor (de tumores malignos e também de tumores benignos por
ex. o leiomioma do útero e o fibroadenoma de mama aumentam de tamanho durante a gravidez). O
tamanho da neoplasia é importante para o prognóstico (se tiver menos de 1 centímetro é melhor). Num
tumor a apoptose deixa de ocorrer.
3-ADESIVIDADE E MOTILIDADE: Adesividade: nas neoplasias malignas as células tumorais
não se fixam pois há diminuição da fibronectina (que liga a célula ao interstício) e das caderinas
(moléculas de adesão) e ocorrem modificações na membrana. A falta de adesividade entre as células
tumorais possibilita o crescimento. As células tumorais benignas tem adesividade e vão crescendo juntas
por expansão, já as malignas não. Como as malignas tem menos adesividade, elas também tem mais
motilidade, por isso conseguem se disseminar mais rápido que as benignas.
3-INVASÃO LOCAL. Como o tumor benigno tem a cápsula, ele não invade, mas ele pode
comprimir, como por ex. a compressão do cérebro por um angioma. Já o tumor maligno é infiltrativo. Por
exemplo, um tumor de pulmão que vai crescendo ele pode acabar invadindo pleura visceral, pleura
parietal e às vezes costelas. Existem tumores malignos que não dão metástases. Por exemplo, os 2 tipos
de Câncer de pele não-melanoma (que não se origina em melanócitos) – o carcinoma basocelular e o
carcinoma epidermóide (ou de células escamosas) – eles não costumam dar metástase. Mas a invasividade
local deles é grande. Os cânceres crescem por infiltração progressiva, invasão, destruição e penetração
dos tecidos circundantes.
4-METÁSTASES. Metástase é uma característica de neoplasias malignas, benignas não dão
metástase. É definida como o desenvolvimento de implantes secundários separados do tumor primário em
tecidos distantes. Existem 3 formas de disseminação: 1-IMPLANTE EM CAVIDADES E SUPERFÍCIES
CORPORAIS: ocorre dispersão para dentro dos espaços peritonais, pleurais, pericárdicos, subaracnóides
ou articulares. Geralmente ocorre em tumores de ovário que podem se implantar no peritônio. Quando
mulher tem ascite deve-se pensar em câncer de ovário que se espalhou para o peritônio. Outro exemplo:
pode se implantar na pleura (por ex. do pulmão para a pleura). 2-DISSEMINAÇÃO LINFÁTICA, que se
dá pelos linfonodos. A localização mais frequente do câncer de mama é o quadrante súpero-externo (ou
súpero-lateral) que drena para a cadeia axiliar de linfonodos. O linfonodo sentinela é o primeiro da cadeia
linfática, significa que se esse linfonodo tiver tumor, a chance dos próximos linfonodos também terem é
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grande. 3-DISSEMINAÇÃO HEMATOGÊNICA: a veia é mais invadida do que a artéria, e tipicamente


essa invasão vascular ocorre por um sarcoma. Os carcinomas tendem mais a fazer uma invasão linfática,
mas isso não significa que os sarcomas não façam invasão linfática e os sarcomas não façam invasão
hematogênica. Sempre que dá sarcoma a gente pensa primeiro em disseminação hematogênica, por ex. o
osteosarcoma que dá em crianças e pessoas jovens, muitas vezes quando se descobre já deu metástase
vascular. Invasão vascular nem sempre está relacionada com metástase, por ex. o câncer de rim pode
invadir a veia renal ou a veia cava, mas isso não é metástase, é invasão de veia, uma característica de
câncer de rim. O carcinoma hepato-celular também invade veias (porta e hepática). Os principais locais
de metástase hematogênica são o fígado, o pulmão (metástases em geral, além do fígado e pulmão,
também a vértebra/ossos). Carcinoma pulmonar costuma dar metástase para adrenal, câncer de mama
para ossos, e neuroblastoma para fígado e ossos. Metástase saltatória é quando a disseminação atinge o
mesmo órgão de origem, por ex. osteosarcoma, que pode dar metástase para o mesmo osso.
CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS. As células malignas conseguem sustentar o seu
crescimento rápido pela outra via de respiração celular, a via anaeróbica (em vez da fosforilação oxidativa
na mitocôndria, as células cancerígenas preferem obter energia pela glicólise no citosol que produz 2 ATP
a partir da conversão da glicose em piruvato – efeito Warburg).
Alguns tumores se originam de uma célula-tronco tumoral. Por ex. o câncer de mama, o
glioblastoma multiforme (apesar do sufixo -oma, não é uma neoplasia benigna e sim maligna, é o pior
tumor do cérebro, quem tem isso morre) e a leucemia mielóide aguda.
Há 4 características fundamentais pelas quais se podem distinguir tumores benignos e malignos: 1-
diferenciação e anaplasia, 2-velocidade de crescimento, 3-invasão local e 4-metástase.
EPIDEMIOLOGIA. Fatores ambientais e geográficos. Atualmente, para os homens, o câncer de
maior incidência é o de próstata (é o 2o que mais mata, o de pulmão mata mais), seguido dos cânceres de
pulmão e de cólon Em mulheres os tipos mais frequêntes são: mama, pulmão e cólon. Em crianças
existem algumas neoplasias mais frequentes: leucemia, linfoma, tumores de sistema nervoso, sarcomas.
Mas carcinoma epidermóide não existe em crianças. A região sul é onde há mais casos de câncer de
próstata. A região norte é a que apresenta menor incidência desse tipo de câncer. Mas se uma pessoa se
muda da região norte para o sul, ela vai passar a ficar sujeita aos índices maiores pois começa a comer o
que todo mundo come no sul – isso é a questão geográfica. Idade: o câncer aparece mais em pessoas com
idade mais avançada, pois tem mais mutações somáticas.
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS refere-se ao surgimento de sintomas não relacionados ao
tecido de origem do tumor e nem à metástase, por ex. quando as células tumorais passam a produzir
hormônios que normalmente não são sintetizados no local de origem do tumor. Neoplasias benignas não
dão síndromes paraneoplásicas.
HEREDITARIEDADE. 1-SÍNDROMES AUTOSSÔMICAS DOMINANTES: causadas por
mutação pontual que é transmitida, por ex. inativação de um alelo de um gene supressor tumoral,
bastando que a pessoa que herdou tenha inativação do segundo alelo (por ex. por deleção). A
predisposição ao desenvolvimento do tumor é transmitida como uma característica autossômica
dominante. A herança de um só alelo mutante aumenta muito o risco de desenvolver a doença. Exemplos:
Retinoblastoma (câncer no olho) em crianças (mutação no gene retinoblastoma que é um gene supressor
de tumor) e polipose adenomatosa familiar. 2-SÍNDROMES AUTOSSÔMICAS RECESSIVAS DE
REPARO DE DNA DEFEITUOSO, por ex. xeroderma pigmentoso. 3-CÂNCERES FAMILIARES:
agregação familiar de formas específicas de câncer; o padrão de transmissão é incerto, por ex. alguns
cânceres de mama, de ovário e de pâncreas. SÍNDROMES DE REPARO DEFICIENTE DO DNA:
incapacidade de reparar o DNA que foi replicado de maneira inadequada, permitindo a manutenção do
DNA alterado. Por ex. o xeroderma pigmentoso (autossômica recessiva, desenvolvimento de carcinomas
cutâneos), ataxia-telangiectsia (autossômica recessiva, ocorrem distúrbios motores), síndrome de Bloom
(autossômica recessiva, ocorrem distúrbios de desenvolvimento) e Anemia de Fanconi (autossômica
recessiva). HNPCC: Síndrome do carcinoma de cólon hereditário sem polipose (autossômica dominante)
CONDIÇÕES PREDISPONENTES AO CÂNCER (CONDIÇÕES PRÉ-MALIGNAS). 1-
HIPERPLASIA (por exemplo, hiperplasia do endométrio e hiperplasia regenerativa do fígado cirrótico),
2-DISPLASIA (alteração na arquitetura do tecido, se não for tratada evolui para câncer), por ex.
adenomas colo-retais (adenomas polipóides que são uma lesões polipóides do colo em que existe
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displasia glandular). A alteração displásica ainda pode ser revertida, se for tratada. 3-METAPLASIA:
esôfago de Barret que pode evoluir para um adenocarcinoma de esôfago. 4-inflamação crônica (pois
citocinas e radicais livres provocam instabilidade genômica), por ex. a retocolite crônica ulcerativa
inespecífica e a a gastrite crônica atrófica 5-Leucoplasia (é uma displasia que dá na cavidade oral, no
pênis e na vulva). 5- Oncogenes; 6-ceratose actínica (lesão pelo sol).

AULA 3

CARCINOGÊNESE. Existem 4 classes de genes associados à carcinogênese: 1- os proto-


oncogenes (que são genes promotores de crescimento, por ex. RAS, MYC, BCL2, HER2, ABL, BRAF),
2- os genes supressores de tumor (que inibem o crescimento, como por ex. P53, Retinoblastoma/RB), 3-
os genes que regulam a morte celular programada (BAK, BAX, P53) e 4- os genes de reparo do DNA (as
mutações em 2 genes, BRCA1 e BRCA2, representam 50% dos casos de câncer de mama
familiar/hereditário). Os oncogenes são os proto-oncogenes mutados (são proto-oncogenes do mal).
Uma importante diferença entre oncogenes e genes supressores de tumor é que oncogenes
resultam da ativação de proto-oncogenes, enquanto genes supressores de tumor provocam câncer quando
eles forem inativados. Outra diferença é que ambas as cópias (alelos) dos genes supressores de tumores
devem sofrer mutação (two-hit hypothesis) para desenvolver o tumor, mas basta mutação em uma cópia
(um alelo) de um proto-oncogene para induzir câncer.
A perda de uma cópia (mutação em um alelo) de genes de apoptose e de reparo também leva ao
câncer.
Deleções em genes são mais comuns em tumores sólidos.
Um protooncogene é ativado a oncogene por uma translocação, por ex. no Linfoma de Burkitt em
que ocorre uma translocação entre os cromossomos 8 e 14, provocando uma superexpressão do gene
MYC. Isso é importante para o diagnóstico, prognóstico e tratamento. Outro exemplo são os Linfomas de
células B foliculares, causados pela translocação entre os cromossomos 14 e 18 o que provoca a
superexpressão do gene antiapoptótico BCL2 no cromossomo 18. Na Leucemia mielóide crônica, em
virtude de uma translocação entre os cromossomos 9 e 22, aparece um cromossomo 22 encurtado,
chamado de cromossomo Filadélfia (Ph), e o gene ABL, quando incorporado nesse cromossomo
Filadélfia, passa a agir como um oncogene.
As Leucemias mielóides agudas e sarcomas também resultam de translocações. O sarcoma de
Edwing, que também ocorre em decorrência de uma translocação, é uma neoplasia muito agressiva que
afeta com frequência crianças e adolescentes, e expressa um marcador imunohistoquímico chamado Fli-
1. (“para a prova não precisa saber as translocações, somente que o MYC está relacionado ao Linfoma de
Burkitt, o BCL2 ao Linfoma de células B, o cromossomo Filadélfia à Leucemia mielóide crônica, e o Fli-
1 no Sarcoma de Edwing ”).
Amplificação de genes, levando à superexpressão de proteínas. Por exemplo, o gene NMYC
amplificado aparece em neuroblastomas (que é uma neoplasia que afeta frequentemente crianças) e a
amplificação do gene HER2 que está associado a cânceres de mama.
Aneuploidia (número de cromossomos que não é um múltiplo do estado haplóide). Muitas vezes, a
aneuploidia resulta de erros do ponto de controle mitótico, levando ao desenvolvimento de carcinomas.
Micro-RNAs e Câncer. Os micro-RNAs são RNAs de uma só fita, não codificadores, são
reguladores negativos de genes que inibem a tradução do RNAm ou clivam o RNAm. Os micro-RNAs
podem levar ao desenvolvimento de cânceres quando aumentam a expressão de oncogenes ou diminuem
a expressão de genes supressores de tumor.
Epigenética. São alterações genéticas que ocorrem sem mutação, e sim metilação do DNA,
silenciando uma região do genoma. Essas alterações são herdadas e podem ser reversíveis.
CARACTERÍSTICAS DO CÂNCER. 1-Autossuficiência dos sinais de crescimento. 2-
Insensibilidade aos sinais de inibidores de crescimento. 3-Evasão à apoptose. 4-Potencial replicativo
ilimitado. 5-Angiogênese sustentada. 6- Capacidade de invadir e metastizar.
1-AUTOSSUFICIÊNCIA DE SINAIS DE CRESCIMENTO: isso é possível por meio de vários
mecanismos. 1-O próprio tumor sintetiza fatores de crescimento. Por ex. glioblastomas secretam o Fator
de crescimento derivado de plaquetas (PDGF). Sarcomas produzem o Fator de Transformação de
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crescimento α (TGF-α). 2-Pela superexpressão de receptores do fator de crescimento, que podem tornar
as células cancerosas hiper-responsivas, induzindo a sua proliferação em níveis de fator de crescimento
que normalmente não teriam efeito. Por ex. o receptor de EGF (receptor do fator de crescimento
epidérmico) está superexpresso em muitos carcinomas epidermóides do pulmão, em glioblastomas e em
tumores epiteliais de cabeça e pescoço. Outro receptor é o HER2 que está amplificado em cânceres de
mama Esses receptores de fator de crescimento são proteínas que transmitem sinais para fazer a mitose.
3- Pela ativação de proteínas transdutoras de sinais, causada pela mutação de proto-oncogenes que
passam a funcionar como oncogenes, levando à contínua ativação dessas proteínas transdutoras de sinal
que transmitem para o núcleo sinais para proliferação celular. RAS é a principal dessas proteínas
transdutoras de sinal e o gene RAS foi o primeiro proto-onconene descoberto, encontrado pela 1 a vez em
cânceres de bexiga. Outra proteína transdutora de sinal é a BRAF, associado a melanomas e codificada
pelo proto-oncogene BRAF. ABL também é uma proteína transdutora de sinal, relacionada à leucemia
mielóide crônica (o proto-oncogene ABL, que pertence ao cromossomo 9, através da tranlocação é
transferido para os cromossomos 22 e esse cromossomo 22 encurtado passa a se chamar cromossomo
Filadélfia, e o gene ABL quando incorporado nesse cromossomo Filadélfia passa a funcionar como um
oncogene). Então as proteínas transdutoras de sinais associadas ao desenvolvimento de cânceres são o
RAS, a BRAF e a ABL (e seus genes denominados proto-oncogenes, e quando mutados, oncogenes). 4-
Pela superexpressão de genes de Fatores de transcrição nuclear que, quando ativados, induzem a
expressão dos genes promotores de crescimento. O principal exemplo de Fator de Crescimento é a
proteína MYC, associada ao Linfoma de Burkitt. Essa proteína é superexpressa quando o seu gene MYC
muda de cromossomo após uma translocação entre os cromossos 8 e 14. 5-Pelo aumento da expressão
dos genes das ciclinas. As ciclinas são proteínas reguladoras do avanço do ciclo celular. Para isso, elas se
associam a enzimas CDKs formando um complexo denominado CDK-Ciclina. Mutações nos genes das
ciclinas, causando a superexpressão dessa proteína, ou mutações que diminuam a expressão dos genes das
proteínas inibidoras de CDKs, levam ao desenvolvimento de melanomas (apesar do sufixo -oma, não é
uma neoplasia benigna, pelo contrário, é um câncer maligno e altamente agressivo), carcinomas de
pulmão e pâncreas, e tumores do cérebro (glioblastoma é a neoplasia maligna mais comum do cérebro,
altamente agressiva. Apesar do sufixo -oma, não é benigna).
2-INSENSIBILIDADE AOS SINAIS INIBIDORES DE CRESCIMENTO. As proteínas
codificadas pelos genes supressores de tumores freiam o crescimento celular. A inativação desses genes
faz com que a célula passe a não responder aos sinais inibidores de crescimento, resultando em
proliferação celular de forma semelhante ao efeitos promotores de crescimento dos oncogenes. Os
principais genes supressores de tumores são: 1-Gene do Retinoblastoma (Rb), também denominado gene
governante do ciclo celular, foi descoberto em cânceres de olho. Controla o ciclo celular, inibindo a
passagem da fase G1 para S. Sua inativação leva ao crescimento celular descontrolado e finalmente à
neoplasia. Em pacientes com a forma hereditária do Retinoblastoma (forma familiar), todas as suas
células somáticas carregam uma cópia (um alelo) mutada do gene RB (é um exemplo de Síndrome de
Câncer Autossômica Dominante). Nesses indivíduos, para o câncer se desenvolver, basta ocorrer uma
segunda mutação resultando na inativação de ambos os alelos (two-hit hypothesis). 2- Gene P53, também
denominado gene guardião do genoma. Dano ao DNA ativa o gene P53 que provoca a parada do ciclo
celular em G1 e induz a expressão de genes de reparo do DNA. Se a célula não conseguir reparar o DNA,
a proteína P53 induz a senescência ou apoptose. Na maioria dos casos o câncer é resultado de 2 mutações
inativadoras que afetam ambos os alelos do gene P53 em células somáticas. Com menos frequência,
alguns pacientes herdam um alelo P53 mutante e desenvolvem tumores após ocorrer mutação no segundo
alelo (esses pacientes possuem a síndrome de Li-Fraumeni, outro exemplo de Síndrome de Câncer
Autossômica Dominante). 3-A citocina TGF-ß tem função supressora de tumor, mas mutações em genes
que codificam receptores para TGF-ß podem levar ao desenvolvimento de diversos tipos de câncer. 4-A
mutação de outro gene supressor de tumor, o APC, leva ao desenvolvimento de câncer de cólon (polipose
adenomatosa familiar, outro exemplo de Síndrome de Câncer Autossômica Dominante).
3-EVASÃO DA MORTE CELULAR (APOPTOSE). Não tem mais apoptose que iria tirar as
células ruins. As proteínas BAK e BAX promovem a apoptose. Além delas, a proteína P53 induz apoptose
em células incapazes de reparar o dano do DNA. A proteína BCL2 tem ação anti-apoptótica inibindo as
proteínas BAK e BAX. Os Linfomas de células B foliculares são causados pela superexpressão do gene
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anti-apoptótico BCL2 que após passar do cromossomo 14 para o 18 por translocação, torna-se ativado.
4-POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO. A replicação de células somáticas, que não
expressam telomerase, leva ao encurtamento dos telômeros até um ponto em que a célula é dirigida para a
senescência. Células tumorais expressam a enzima telomerase que preserva o comprimento dos telômeros
apesar da contínua divisão celular, escapando da senescência e alcançando a imortalidade.
5-DESENVOLVIMENTO DE ANGIOGÊNESE SUSTENTADA. Em condições de hipóxia, como
em um tumor que atingiu um tamanho crítico, as células tumorais produzem um fator de transcrição
denominado HIF-1α (Fator 1α Induzido por Hipóxia) que ativa a transcrição do gene do Fator de
Crescimento Endotelial Vascular (VEGF), estimulando a angiogênese.
6-CAPACIDADE DE INVADIR E METASTIZAR. A capacidade de invadir tecidos, uma
característica da neoplasia maligna, ocorre em 4 etapas: 1-afrouxamento do contato de célula com célula,
2-degradação da membrana basal, 3-fixação aos componentes da matriz extracelular, e 4-migração das
células tumorais para a circulação. Essas células vão migrar para um novo tecido onde vão fazer a casa
nova delas. O contato célula-célula é perdido porque ocorre nas células tumorais inativação das E-
caderinas que promoviam esse contato. As células tumorais secretam uma enzima proteolítica
denominada metaloproteinases de matriz (MMP-9) que rompem a membrana basal. A disseminação
metastática por via hematogênica ocorre nas seguintes etapas: 1-Expansão clonal, crescimento,
diversificação, angiogênese; 2-Subclone metastático; 3-Adesão e invasão da membrana basal; 4-
Passagem através da matriz extracelular; 5- Intravasamento; 6- Interação com células linfóides
hospedeiras; 7- Êmbolo de células tumorais; 8-Adesão à membrana basal; 9- Extravasamento; 10-
Depósito metastático; 11-Angiogênese; 12-Crescimento. Ou, mais resumidamente: 1-Acesso à parede do
vaso, 2-Agregação e adesão endotelial, 3-Passagem através do vaso; 4-Deposição no tecido; 5-
Proliferação; 6-Angiogênese e 7-Crescimento.
AGENTES CARCINOGÊNICOS. Químicos de ação direta: não precisam ser convertidos para
provocar câncer. Químicos de ação indireta, que só se tornam carcinogênicos após passar por vias
metabólicas endógenas. Radiação: quebra de cromossomo, translocação e mutação. Os raios UV dão
origem tanto aos carcinomas epidermóides quanto aos melanomas (que são neoplasias malignas com
origem nos melanócitos, embora tenha sufixo -oma). Oncogênese Viral e Microbiana. O vírus HTLV-1
está associado à leucemia de células T. O HPV produz oncoproteínas que se ligam aos genes supressores
de tumor (Retinoblastoma e P53), inibindo a expressão desses genes. A proteína E6 se liga ao gene
supressor de tumor P53 e a proteína E7 ao gene do Retinoblastoma. O Vírus Epstein-Barr (EBV): esse
bichinho está associado ao Linfoma de Burkitt e ao carcinoma de nasofaringe, principalmente em
indivíduos imunossuprimidos. Vírus da hepatite B e C (HBV e HCV): esses vírus provocam hepatite, que
pode evoluir para uma cirrose, e a cirrose para um carcinoma hepatocelular. A bactéria Helicobacter
pylori está associada tanto ao adenocarcinoma gástrico quanto ao linfoma gástrico (denominado linfoma
MALT). Pessoas com uma condição denominada xeroderma pigmentoso têm um defeito genético levando
a uma maior predisposição aos cânceres de pele.

AULA 4

IMUNIDADE TUMORAL. ANTÍGENOS TUMORAIS. Existe o reconhecimento de antígenos


tumorais, e existem antígenos associados tanto com o tumor, quanto com células normais. Existem
antígenos oncofetais, por ex. o antígeno carcinoembriônico (CEA) e a alfafetoproteína, que normalmente
são expressos apenas durante a embriogênese e não em tecidos adultos normais. Se esses antígenos
aparecerem num exame de sangue, pode ser câncer de cólon ou de fígado. Glicoproteínas de superfície
celular aumentadas em tumores: por ex. as mucinas MUC-1 (em carcinomas de mama), CA-125 (em
carcinomas de ovário, se a paciente está com ascite então existe suspeita de câncer de ovário, e daí faz
exame de sangue para ver se o CA-125 está muito elevado) e CA 19-9 (em câncer de pâncreas).
Antígenos de diferenciação: por ex. CD20 está associado com linfomas de células B. MECANISMOS
EFETORES ANTITUMORAIS. São os mecanismos de defesa do sistema imune, por meio dos Linfócitos
T Citotóxicos, Células Natural Killers, Macrófagos, mas o câncer consegue se evadir desses mecanismos
de defesa. Indivíduos com HIV são mais propensos a desenvolver linfomas e tumores do sistema nervoso.
ASPECTOS CLÍNICOS. A localização do tumor, benigno ou maligno, é importante, porque se ele
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estiver comprimindo alguma estrutura importante, vai ser ruim. Existem tumores que secretam hormônios
(síndromes paraneoplásicas), que geram sintomas de infarto, de caquexia, além de sangramentos.
CAQUEXIA. A caquexia é uma perda de gordura e massa magra, e o indivíduo tem fraqueza, anorexia e
anemia. Ocorre não por desnutrição, mas por ação de citocinas produzidas pelo tumor, por ex. TNF que
suprime o apetite. Além disso, em pacientes com câncer, a taxa metabólica basal está aumentada e o gasto
calórico alto. SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS. Muitas vezes, a pessoa não sabe que tem um tumor e
a primeira manifestação são sintomas denominados de síndromes paraneoplásicas. Em algumas situações
essas síndromes paraneoplásicas podem simular uma metástase, que não ocorreu. As mais importantes
síndromes paraneoplásicas são: hipercalcemia (em carcinoma epidermóide de pulmão), síndrome de
Cushing (em carcinomas de células pequenas, no pulmão) e endocardite trombótica não-bacteriana (que
aparece em cânceres avançados). As neoplasias que mais manifestam síndromes paraneoplásicas são as de
pulmão, mama e hematológicas. Baqueteamento digital é característico de neoplasias pulmonares.
GRADUAÇÃO. A graduação vai indicar a agressividade do tumor, geralmente vai de I a IV. O
tumor de Grau I tem pouca atipia (alterações morfológicas celulares), pouca mitose, e é muito parecido
com o tecido de origem. O grau II é intermediário: já começa a ter mais atipias, mais mitoses, deixa de ser
tão parecido com a sua mãe. O grau III é o pouco diferenciado: está muito diferente do tecido de origem,
e o grau IV (anaplasia) é quando está totalmente indiferenciado (mais agressivo).
ESTADIAMENTO: é uma avaliação do tumor baseada em TNM (Tamanho, Número de
linfonodos positivos, Metástase).Por ex. no intestino, quando já rompeu a serosa, ou seja, o tumor já está
quase chegando nas outras vísceras, ele passa de T3 para T4. Neoplasias maiores, ou com mais mitoses,
as pouco diferenciadas, e alguns tipos histológicos (por ex. carcinoma ductal de mama, é uma neoplasia
de prognóstico ruim) são mais propensas à metástase.