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Universidade de Aveiro
Síntese Química
João Paulo de Freitas Grilo

Organomagnésio e Organolítio – reagentes e intermediários

Aveiro, 20 de novembro de 2015

João P. F. Grilo, 81623


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SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO .............................................................................................................. 3

2. PREPARAÇÃO E PROPRIEDADES DOS COMPOSTOS ORGANOMAGNÉSIO ... 4

Adição oxidativa direta de magnésio para haletos orgânicos ............................................. 4

Reações de Metalação com Amidas de Magnésio .............................................................. 5

3. PREPARAÇÃO E PROPRIEDADES DOS COMPOSTOS ORGANOLÍTIO .............. 7

Preparação usando lítio metálico ........................................................................................ 7

Preparação por litiação ........................................................................................................ 8

Preparação por troca halogênio-metal .............................................................................. 11

Preparação por troca metal-metal ..................................................................................... 12

4. REAÇÕES DE COMPOSTOS ORGANOMAGNÉSIO E ORGANOLÍTIO .............. 13

Reações com agente alquilantes ....................................................................................... 13

Reações com compostos carbonilas .................................................................................. 15

Reações de reagentes de Grignard ................................................................................ 15

Reação de compostos organolítio .................................................................................. 17

5. REFERÊNCIAS ............................................................................................................ 21

João P. F. Grilo, 81623


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1. INTRODUÇÃO 1–6

A formação da ligação carbono-carbono é a base para a constituição da estrutura molecular


de moléculas orgânicas por síntese química. A introdução de um novo grupo funcional
compatível com o grupo principal para obter esse tipo de ligação tem sido objeto de estudo
em larga escala entre os cientistas. Para haver a possibilidade de síntese e/ou modificação
estrutural é preciso que haja algumas ferramentas que facilitem esse processo. As principais
reações que permitem a ligação carbono-carbono são classificadas em quatro tipos:
nucleofílicias, eletrofílicas, pericíclicas e reações de radicais. Entre os principais métodos
disponíveis, a utilização de compostos organometálicos é uma dos métodos centrais na
química orgânica. Em compostos organometálicos o carbono ligado ao centro metálico se
comporta como um nucleófilo e a natureza do íon metálico e da hibridização do carbono a
este ligado é extremamente importante para ajustar essa reatividade. Esses compostos
apresentam íons metálicos como Li, Mg, Zn, Cu, Sn, entre outros ligados ao átomo de
carbono da rede orgânica.

O uso de compostos organometálicos teve inicio no começo do século 20 quando Victor


Grignard descobriu que aquila e haletos de arila reagem como magnésio metálico
produzindo uma solução homogênea que contem compostos organomagnésio. A ligação
metal carbono geralmente apresenta caráter entre uma ligação iônica e uma ligação
covalente, devido sua polarização Mδ+- C δ-. Ou seja, o caráter iônico da ligação entre o
metal e o carbono da ligação é diretamente proporcional à diferença de eletronegatividade
entre os dois, porém sua eletronegatividade depende do seu estado de hibridização
aumentando com a extensão do caráter “s” da ligação sp3 < sp2 < sp, com possibilidade de
controlar a reatividade dessas espécies através da variação do íon metálico e dos
substituintes ligados a ele. Os metais pertencentes aos Grupos IA e IIA são os elementos
mais eletropositivos da tabela periódica, desses elementos os organometais a base de lítio e
magnésio são uns dos mais utilizados na química orgânica.

O presente trabalho tem como principal foco os compostos organometálicos organolítio e


organomagnésio (reagente de Grignard). Uma breve revisão será apresentada sobre

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preparação e propriedades, caracterização e reações orgânicas que envolvem esses


compostos.

2. PREPARAÇÃO E PROPRIEDADES DOS COMPOSTOS


1,3,4
ORGANOMAGNÉSIO

Adição oxidativa direta de magnésio para haletos orgânicos

Os reagentes organomagnésio mais conhecidos são os haletos de organomagnésio, que são


mais conhecidos como reagentes de Grignard. Sua estrutura pode ser representada por R-
Mg-X, onde R pode ser um grupamento de alquila, alquenila ou arila e X um átomo de
iodo, bromo ou cloro.

A preparação de compostos organomagnésio é beneficiada se ela ocorre em atmosferas


inertes. A reação do magnésio metálico com alquil ou haleto de arila em solventes polares e
apróticos como dietil éter ou em tetrahidrofurano (THF) é o método padrão para a síntese
de reagentes organomagnésio. Em escala industrial estes solventes são substituídos por
butil diglima (C4H9OC2H4OC4H9). A reação (1) apresenta a síntese de reagente de
Grignard por adição oxidativa.

Pós de magnésio são cobertos por pequenas quantidades de solvente com sucessiva adição
de uma solução de haleto orgânico promovendo uma reação exotérmica com necessidade
de arrefecimento depois do período de indução. A camada passivada de Mg (OH)2 formada
após exposição ao ar é a responsável pelo período de indução cujo tempo pode ser reduzido
pela adição de 1,2-dibromoetano ou pequenas quantidades de I2, ambos facilitam a geração
de sais de Mg2+ acelerando a reação e formando uma superfície de magnésio metálico
ativado.

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A ordem de reatividade dos haletos são RI>RBr>RCl. Essa reação ocorre na superfície do
metal tendo início com a transferência do elétron para o haleto e a decomposição do ion
radical, seguida com uma rápida combinação do grupo orgânico com o íon de magnésio.

Uma das questões fundamentais sobre o mecanismo é se o radical é realmente livre

O reagente de Grignard (RMgX) está em equilíbrio com R2Mg e MgX2 em solução (reação
(2) o equilíbrio de Schlenk) dependendo da temperatura, solvente e o ânion (X). Ao
adicionar uma solução de RMgX em dioxano, o equilíbrio pode ser deslocado para o lado
direito. A maioria dos reagentes de Grignard cristaliza com com Mg de coordenação 4 em
um tetraedro distorcido, podendo também ter coordenação 5 (CH3MgBr em THF) e 6
(MgBr2).

As presenças de grupos funcionais sensitivos dificultam a preparação do reagente de


Grignard, entretanto é possível prepara reagentes de Grignard funcionalizados se a adição
oxidativa direta é conduzida em baixas temperaturas com metais ativados, como o
magnésio de Rieke (Mg*). A preparação de reagentes de Grignard funcionalizados usando
magnésio Rieke (Mg*) está nas reações (3).

(3)

Reações de Metalação com Amidas de Magnésio

A metalação direta de substratos orgânicos com haletos de alquila-magnésio requer uma


grande acidez cinética para ligações C-H do que para o ácido conjugado do reagente de
Grignard. Solventes como triamida hexametilfosfórica (HMPT) de forte coordenação,
ajudam a promover essas reações. Uma das maiores aplicações é a metalação de acetileno

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derivativos, como a monometalação de acetileno pelo nBuMgCl para formar cloreto de


etinilmagnésio. O uso de magnésio bis(2,2,6,6-tetrametilpiperamido),TMP2Mg, como um
reagente seletivo de metalação, reação (4).

(4)

Reações de ortho-magnesiação podem ser facilmente realizadas na presença de uma função


éster, o que é normalmente suscetível ao ataque nucleofílico usando reagentes a base de Li.
Esta metodologia foi aplicada a desprotonação de ciclopropilamidas bem como a uma vasta
gama de heterocíclicos (reações (5) apresentam a orto-magnesiação de heterocíclicos 1, 3 e
4).

(5)

Etil tiofeno-2-carboxilato 1 é seletivamente metalado na posição 5 usando iPr2NMgCl


obtido do nBuMgCl e iPr2NH, e depois reage com benzaldeido fornecendo 2 com 60 % de
rendimento (reações 5). Nitrogênio heterocíclicos, como indol 3 e pirrol 4 também
experimenta uma reação de metalação, conduzindo a intermediários magnesiados, os quais
podem reagir com uma variedade de eletrófilos, conduzindo para os heterocíclicos
funcionalizados 5 e 6 em 80 e 52% de rendimento respectivamente. No caso do N-

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fenilsulfonilpirrol acontece que uma quantidade catalítica de Pr2NH é suficiente para


acelerar a reação de desprotonação.

3. PREPARAÇÃO E PROPRIEDADES DOS COMPOSTOS ORGANOLÍTIO


1,3,4,6

Os compostos organolítio foram descobertos em 1917 por schlenk e Holtz, são


caracterizados por possuírem ligações altamente polarizadas do tipo Li-C. Na realidade,
estes compostos estes compostos existem como agregados, diméricos, tetraméricos,
hexaméricos e outros. A natureza do substituinte orgânico, do solvente e da presença de
outros ligantes são responsáveis pelas características da estrutura.

Preparação usando lítio metálico

Os mais simples reagentes organolítio pode se preparado por uma reação de um haleto com
lítio metálico. Pode ser aplicado em reagente de lítio alquilas, aril e alcenilo (reação 6).

(6)

Usualmente há uma queda de integridade estereoquímica no lugar da reação durante o a


preparação de compostos alquila-lítio.

Pequenas partículas de lítio e um hidrocarboneto aromático como o naftaleno ou 4,4’-di-t-


butilbifenil (DTBB) pode ser vantajoso para alguns haletos. Alguns reagentes de lítio
funcionalizados têm sido preparados por este método (reações 7)

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8

(7)

Reagentes de alquila-lítio também podem ser gerados pela redução de sulfetos. Alcenilo-
lítio e reagentes de alquila-lítio substituído podem ser preparado a partir de sulfetos e
sulfetos podem ser convertido a reagentes de lítio pelo processo de transferência catalítica
de elétrons. Esta técnica é especialmente útil para a preparação de α-lítio éteres, sulfetos e
silanos. Dimetilaminonaftaleno (LDMAN) pode ser usado como agente redutor (reações
8).

(8)

Preparação por litiação

Esta reação é o método usual para preparar reagentes alquinilo-lítio e devido a relativa
acidez da ligação de hidrogênio ao carbono sp ela ocorre de forma rápida (reações 9).

(9)

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9

A posição da litiação depende da acidez relativa dos hidrogênios disponíveis o efeito direto
dos grupos substituintes. Hidrogênio benzílico e alílico são relativamente reativos a litiação
devido a estabilização de ressonância dos ânions obtidos. Substituintes que podem
coordenar com o átomo de lítio, como alcoxila, amido, sulfóxido e sulfonil têm influencia
na posição taxa de litiação dos compostos aromáticos. O substituinte Metoximetoxilo é
particularmente eficaz entre os grupos alcoxila. Isto pode fornecer uma litiação seletiva e
sendo uma acetal é rapidamento removido po hidrólise. Em compostos heteroatômicos a
litiação ocorre adjacente ao heteroátomo.

O conjunto de reações (10) apresenta alguns exemplos de compostos organolítios


preparados por litiação. Uma variedade de grupos diretos é representada, incluindo metoxi
1, dietilaminocarbonila 2, N, N-dimetilimidazolinil 3, t-butoxicarbonilamida 4, carboxi 5, e
neopentoxicarbonila 6. No caso 6 o Di-isopropilamida de lítio (LDA) é usado como base
para evitar adição nucleofílica ao grupo carbonil. Borato de tri-i-propil serve para reter o
produto da litiação como é formado e prevenir reações com carbonil éster. Reação 7 é a
típica litiação da molécula heteroaromática, a reação 8 apresenta a litiação do metil vinil
éter que é dependente da coordenação e efeito polar do grupo metoxi e a acidez relativa da
ligação sp2 C – H. A reação 9 é uma litiação alílica promovido pelo grupo trimetilsiloxi.
Reação 10 é litiação de epóxido. O substituinte tmabem tem um efeito estabilizante.

Reações (10)

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10

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Preparação por troca halogênio-metal

Pelo uso de compostos organolítio básicos n-butil ou t-butilítio, substituintes de halogêneo


nos carbonos sp2 mais ácidos são rapidamente mudados para dar o correspondente
composto de lítio. Este método é particularmente útil para converter haletos de alcenilo e
arila em compostos de lítio (reação 11).

(11)

As reações são muito rápidas e ocorrem entre 60 – 120 ºC, fazendo possível prepara
compostos de arila-lítio contendo grupos funcionais tais quais ciano e nitro, que reagem sob
condições requeridas para a preparação de lítio metálico. A troca halogênio-metal é restrito
para haletos de alquila por reações concorrentes, mas primariamente reagentes de alquila-
lítio podem ser preparados a partir de iodetos sob condições controladas.

O conjunto de reações (12) apresenta alguns exemplos de preparação de compostos


organolítio por troca halogênio-metal. Reações 1, 2 e 3 são preparações em baixa
temperatura de reagentes alcenilo-lítio. Reação 4 envolve brometo de ciclopropila. Ambos
cis e trans isômeros reagem com retenção de configuração. Nas reações 1, 3 e 4, dois
equivalentes do t-butil-lítio são requeridos porque o haleto de t-butil formada pela mudança
consume uma equivalente. Reação 5 é um exemplo de retenção de configuração de dupla
ligação. Reações 6 e 7 apresenta brometos de arila com grupos funcionais que são reativos
para compostos organometálicos em altas temperaturas, mas que pode sofre a reação
halogênio-metal com sucesso em baixas temperaturas. Reação 8 é um exemplo de
naftaleneto para troca halogênio-metal.

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Reações (12)

Preparação por troca metal-metal

A reação entre dois compostos organometálicos procede na direção de colocar o metal mais
eletropositivo na posição do carbono mais ácido. Mudanças entre reagentes
organoestânicos e alquila-lítio são particularmente significantes a partir de um ponto de
vista sintético. Terminais de compostos alquila-lítio podem ser feito a partir de

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vinilestananos, que são disponíveis pela adição de estananos para os alcinos terminais
(reações 13).

(13)

Os derivados de α-tri-n-butilestanil necessário para os dois ultimos exemplos são


prontamento disponíveis.

(14)

A reações de do α-alcoxiestananos ocorrem com retenção de configuração na ligação


carbono-metal.

(15)

4. REAÇÕES DE COMPOSTOS ORGANOMAGNÉSIO E ORGANOLÍTIO 1,3,4

Reações com agente alquilantes

Compostos organomagnésio e organolítio são fortemente básicos e nucleofílicos. No

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entanto uma limitação em reações de alquilação é a competição do processo de


transferência de elétrons, o que pode conduzir a reações de radicais. Metil e outros iodetos
primários podem fornece melhores resultados nessas reações e o hexametilfosforamida
(HMPA) pode acelerar a reação quando há uma complicação nas transferências de elétrons
(reação 16).

(16)

Reagentes de organolítio em que o carbânion é deslocado são mais úteis do que os


reagentes de alquila-lítio em reações de alquilação. Reagentes Alilo-lítio e benzil-lítio
podem ser alquilados e com brometos de alquila secundários e um elevado grau de inversão
de configuração é observado (reação 17 – 58% de rendimento e 100 % de inversão).

(17)

Reagentes alcenilos pode ser alquilados com bons rendimentos por iodetos e brometos de
alquila (18). As reações de reagentes de arila-lítio são acelerados pela inclusão de
alcoxidos de potássio (19).

(18)

(19)

Também podem ocorrer reações de reagentes litiados com haletos de arila e vinila
promovendo uma rápida troca halogêneo-lítio, gerando o haleto de alquila (20).

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(20)

Reagentes organolítio funcionalizados podem ser preparados e alquilados. A configuração


do reagente dioxanilo 2 provou ser sujeito a um controle. O derivado de lítio trans
cineticamente favorecido é convertido no isómero cis mais estável a 20 ºC. Ambos os
isômeros foram metilados com retenção de configuração no carbono saturado (21).

(21)

Reações com compostos carbonilas

Reações de reagentes de Grignard


A solução teste do reagente de Grignard é frequentemente representada como uma matriz
cíclica contendo grupo carbonil e duas moléculas do reagente de Grignard (22).

(22)

Quando o carbono carbonílico é substituído com um potencial grupo de saída, o aduto


tetraédrico podem quebrar para regenerar uma ligação C=O podendo ocorrer uma etapa
adicional. Ésteres, por exemplo são usualmente convertidos em álcoois terciários, ao invés
de cetonas, em reações com reagentes de Grignard (23).

(22)

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Aldeidos podem ser obtidos pela reação dos reagentes de Grignard com tri-etil ortoformato.
A adição é precedida pela eliminação de um dos grupos alcoxilas para gerar um ion oxônio
eletrofílico. A eliminação é promovida pelo íon de magnésio agindo como um ácido de
lewis. Os acetais formados pela adição são estáveis as condições de reações, mas são
hidrolizados a aldeídos por ácido aquoso (23).

(23)

Algumas reações de Grignard são usadas em síntese de fármacos em escala industrial. A


síntese de tamoxifeno e droloxifeno, usados no tratamento de câncer de mama e
osteoporose, envolvem reações de adição de Grignard (24).

(23)

Reagentes de Grignard são muito restritos nos tipos de grupos funcionais que podem está
presente tanto no composto organometálico ou carbonila. Grupos como alceno, éter e acetal
não dificultam mas OH, NH, SH ou grupos carbonílicos não protegidos não podem está
presentes e grupos CN e NO2 causam problemas em muitos casos.

Uma alternativa para a preparação de reagentes organometálicos seguido pela reação com
um composto carbonílico é gerar o organometálico in situ na presença do composto
carbonílico. Este procedimento é chamado de reação de Barbier. Esta técnica não tem
vantagens sobre as convencionais, no entanto, pode ser útil quando o reagente
organometálico é muito instável. Haletos alílicos que podem dificultar o rendimento da
reação de Grignard, frequentemente tem bons resultados no procedimento de Barbier. Uma

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vez que metais sólidos são usados, um dos fatores que afetam a taxa de reação é o estado
físico do metal. Irradiações ultrassônicas foram dadas como um aspecto favorável na reação
de Barbier, presumidamente acelerando a geração de sítios reativos na superfície do metal
(24).

(23)

Reação de compostos organolítio


Compostos organolítios pode adicionar em cetonas α,β-insaturadas por adições 1,2 ou
1,4. A mais importante versão sinteticamente da adição-1,4 envolve intermediários
organocobre. No entanto adição-1,4 é observada sobre algumas condições mesmo na
falta de catalizadores de cobre. Compostos organolítio muito reativos reagem por
adição-1,2, mas a adição de pequenas de HMPA favorece adição-1,4. Isto é atribuído a
solvação do íon de lítio, o que atnua o caráter do ácido de Lewis ao oxigênio
carbonílico (24).

(24)

A síntese de cetonas a partir de ácidos carboxílicos é eficiente para reagentes de lítio. O


sucesso da reação depende da estabilidade do aduto di-lítio que é formado. Este
intermediário não quebra até a hidrólise, ponto o qual a cetona é liberada (25).

(25)

N-metil-N-metoxiamidas são usadas para a preparação de cetosas. Esta reação depende


da estabilidade do intermediário tetraédrico contra eliminação e um segundo passo
adicional. Neste caso o responsável é a quelação com o substituinte N-metoxi (26).

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(26)

O conjunto de reações (27) apresenta algumas das reações sintéticas onde compostos
organolítio agem como nucleófilos. As reações incluem alquilações tipo SN2 1 a 3,
abertura do anel epóxido 4, formação de álcool por adições a aldeídos e cetonas 5 a 10.
Em 2, a alquilação começa principalmente no carbono-γ do sistema alílico. A relação
que alquilação- γ é maior para o t-butoxi éter que para os éteres com grupos menores.
Há vários meios de preparar cetonas usando reagentes organolítio. Além da adição de
sais carboxilatos 11 a 13, acilação com os cloretos de acila 14, anidridos 15, ou podem
ser usados N-metoxi-N-metilcarboxiamidas 16.Ácidos carboxílicos pode ser feito pela
carbonação comCO2 17 e 18. Aldeidos podem ser preparados por reações com
dimetilformamida (DMF) 19. Por último a alquilação do reagente lítio alilíco em 20.

Alquilação

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19

Reações com aldeidos e cetonas para produzir álcool

Reações ccom ácidos carboxílicos, cloretos acila, ácidos anidridos e N-metoxiamida para
dar cetona.

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20

Reações com dióxido de carbono para dar ácidos carboxílicos

Outras reações

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5. REFERÊNCIAS

1 F. A. Carey and R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and


Synthesis, Springer, Fifth Edit., 2007.
2 P. Knochel, Handbook of Functionalized Organometallics, Wiley-VHC, Winheim,
2005.
3 M. B. Smith, Organic Synthesis, McGraw-Hill, New York, Second Edi., 2002.
4 F. A. Carey and R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry: Part A: Structure
and Mechanisms, Springer, Fifth Edit., 2007.
5 M. Schlosser, Organometallics in Synthesis Third Manual, Wiley, New Jersey, 2013,
vol. 1.
6 J. J. Eisch, Organometallics, 2002, 21, 5439–5463.

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