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ANTIBIÓTICOS

I . INTRODUÇÃO
Nos últimos anos assistiu-se a uma revolução quer na qualidade quer
na quantidade dos antibióticos disponíveis. Desde a descoberta das
sulfonamidas até à introdução mais recente das novas quinolonas um
longo e explosivo caminho foi percorrido. Nas margens desse
caminho podem-se vislumbrar, de vez em quando, os cadáveres de
alguns antibióticos que entretanto foram perdendo a eficácia clínica.
Estão neste caso as sulfonamidas: a sua utilização não obedeceu a
qualquer princípio básico de antibioterapia, em virtude desses
princípios só muito depois terem sido definidos.

II. FISIOPATOLOGIA
1 - ESTRUTURA DA CÉLULA BACTERIANA

A célula procariótica é constituída essencialmente por:

A - CITOPLASMA:

As células procarióticas não possuem mitocôndrias nem núcleo


definido. Apresentam, no entanto, condensações de ADN, ARN e
numerosos ribossomas.

B - MEMBRANA CELULAR:

É de pequena espessura e pouco resistente. É composta de


fosfolipídeos e proteínas. Não contem colesterol. Além desta
membrana interna, algumas bactérias Gram negativas possuem uma
membrana externa.

C - PAREDE CELULAR:

É uma camada bastante espessa e rígida, constituída,


essencialmente, por um mucopeptídeo chamado mureína, que
confere elevada proteção osmótica à bactéria. A síntese da parede
celular envolve uma série de processos extremamente complexos
que se iniciam no citoplasma (síntese do ácido n-acetil-murâmico),
continuam na membrana celular (transporte através desta membrana
desses percursores) e acabam na própria parede celular
(estabelecimento de ligações transpeptidásicas).

D - CÁPSULA:

Revestindo a parede celular, existe uma camada coloidal de


polissacarídeos, polipeptídeos e proteínas que atuam como antigénios
ou haptenos. Em alguns casos, essa camada protege as bactérias da
fagocitose.

2 - MULTIPLICAÇÃO BACTERIANA

Na bactéria em crescimento, quando esta atinge determinado


tamanho, verifica-se a duplicação do material genético (e não só),
aparecendo um sulco à superfície da bactéria que se aprofunda cada
vez mais. Por fim, essas bactérias separam-se. Este tempo é bastante
curto, em condições ideais (quinze minutos para algumas bactérias).
A população bacteriana poderia assim reproduzir-se de uma forma
vertiginosa. No entanto, na clínica, isso raramente acontece.

3 - CLASSIFICAÇÃO DAS BACTÉRIAS

1. Bactérias aeróbias Gram positivas

2. Bactérias aeróbias Gram negativas

3. Bactérias anaeróbias

4. Outras: incluem-se bactérias intracelulares (Chlamydia), bactérias


que não possuem parede celular (Mycoplasma) e espiroquetas
(Treponema Pallidum).

III. DEFINIÇÕES E CONCEITOS GERAIS


A - ANTIBIÓTICO:
Originalmente referia-se a uma substância produzida por um
microrganismo que antagonizava o crescimento de outros
microrganismos. Hoje em dia, os antibióticos são quase todos de
semi-síntese ou de síntese completa.

B - EFEITO BACTERICIDA VERSUS EFEITO BACTERIOSTÁTICO:

Diz-se que um antibiótico é bactericida quando provoca a lise da


bactéria. Um antibiótico bacteriostático é aquele que inibe a
multiplicação das bactérias, encarregando-se depois as defesas
naturais do organismo de remover as bactérias remanescentes.

Existem antibióticos bactericidas (penicilinas) e outros


bacteriostáticos (tetraciclinas). Outros ainda comportam-se como
bactericidas ou bacteriostáticos conforme o tipo e inóculo
bacteriano e concentração do antibiótico (eritromicina).
C - CONCENTRAÇÃO INIBITÓRIA MÍNIMA (CIM):

É a concentração mais baixa desse antibiótico capaz de inibir o


crescimento bacteriano.

A CIM varia, por vezes, de bactéria para bactéria.

? D - CONCENTRAÇÃO ANTIBIÓTICA MÍNIMA (CAM):

É a concentração subinibitória de um antibiótico que induz alterações


morfológicas nas bactérias, alterações essas diferentes das induzidas
pela Concentração Inibitória Mínima (formação de agregados de
células bacterianas gigantes com déficit autolítico, o que leva à
diminuição do ritmo de multiplicação bacteriana e à perda de
virulência).

E - RELAÇÃO CIM/CAM:

Quanto maior for essa relação, maior será a eficácia terapêutica


desse antibiótico.

F - ESPECTRO DE AÇÃO:

É a gama de bactérias em relação às quais a CIM pode ser


atingida no local da infecção. Isto nem sempre é possível, quer
devido a causas farmacocinéticas (inativação e excreção rápidas,
acesso difícil ao local da infecção) ou causas toxicológicas.

G - CONCENTRAÇÃO SANGUÍNEA:

Como, por vezes, na prática, é impossível determinar a


concentração de um antibiótico no local da infecção, utiliza-se
a concentração sanguínea e, através dela e do conhecimento
das leis que regem a distribuição dos fármacos no organismo,
é possível fazer um cálculo aproximado.

H - EFEITO SINÉRGICO:

Diz-se que um antibiótico tem um efeito sinérgico quando


facilita a ação de outro (a benzilpenicilina altera a parede
celular, facilitando a entrada dos aminoglicosídeos nos
enterococos).

I - EFEITO PÓS-ANTIBIÓTICO:

É o efeito supressor da multiplicação bacteriana que continua


a verificar-se uma vez retirada a bactéria do contacto com o
antibiótico. É proporcional à concentração do antibiótico e à duração
da exposição.

J - MECANISMOS DE AÇÃO:

Os antibióticos atuam por mecanismos diversos (referem-se apenas


os que têm interesse clínico):

a) Inibição da síntese da parede bacteriana (penicilinas);

b) Alteração da síntese dos ácidos nucleicos (quinolonas);

c) Inibição da síntese protéica por ação sobre os ribossomos


(tetraciclinas);

d) Inibição de diversas enzimas do metabolismo citoplasmático


(combinação de sulfonamidas e trimetoprim).

L - RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS:

Pode ser:

a) Natural ou intrínseca: é a falta de sensibilidade da bactéria ao


antibiótico em causa.

b) Adquirida: é a falta de sensibilidade( adiquirida ) de uma


bactéria inicialmente sensível ao antibiótico em causa.

M - MECANISMOS DE RESISTÊNCIA:

Estão caracterizados apenas para um pequeno número de bactérias e


em relação a um pequeno número de antibióticos. Além disso,
podem coexistir para o mesmo antibiótico diferentes
processos de inativação.
Entre os mecanismos conhecidos contam-se:

1) Inativação enzimática: o Staphilococus Aureus resistente à


penicilina G produz uma beta-lactamase que hidroliza o anel do
antibiótico, inativando-o.

2) Alteração da permeabilidade: as tetraciclinas acumulam-se


nas bactérias sensíveis e não nas resistentes.

3) Alteração estrutural: as resistências cromossômicas à


estreptomicina devem-se à mudança de um único aminoácido do
ribossoma 30S, com perda de afinidade para esse antibiótico.

4) Desenvolvimento de vias metabólicas alternativas: algumas


bactérias resistentes às sulfonamidas podem utilizar ácido
fólico pré-formado, captado do exterior.

5) Formação de enzimas alteradas: algumas bactérias resistentes


às sulfonamidas desenvolvem enzimas que são menos sensíveis
ao antibiótico em causa, podendo assim (embora
deficientemente) realizar a sua função metabólica.

N - ORIGEM DA RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS:

a) Origem não genética: para a maioria dos antibióticos é


essencial que a bactéria esteja em fase de multiplicação. Se
isso não acontecer pode ser fenotipicamente resistente a esses
antibióticos.

Algumas bactérias sensíveis à Penicilina G podem perder a


sua parede celular e transformar-se em formas L. Essas
formas, como carecem de parede, tornam-se resistentes à
Penicilina G.

b) Origem genética: a maioria das bactérias resistentes aos


antibióticos resultaram de alterações genéticas e subsequente
processo de seleção:

a) Resistência cromossômica: em todas as populações bacterianas


desenvolvem-se espontaneamente mutantes que sofrem
modificações dos ácidos nucleicos do seu próprio cromossoma. A
presença do antibiótico vai favorecer a sua seleção.

b) Resistência extra-cromossómica: As bactérias podem desenvolver


resistências ao adquirirem material genético pré-formado do exterior:
os plasmídeos. Estes são constituídos por moléculas de ADN e
localizam-se no citoplasma, separados do cromossoma, podendo ser
transmitidos de bactéria para bactéria por diversos mecanismos
(transdução, conjugação, translocação e transformação).

Como combater as resistências? Temos quatro alternativas:


a) Produção de novos antibióticos ativos contra as estirpes
resistentes;

b) Limitação do uso irracional e ilimitado dos antibióticos;

c) Utilização de inibidores de enzimas responsáveis pela inativação


dos antibióticos (ácido clavulânico, por exemplo);

d) Uso de eliminadores de plasmídeos: Esses inibidores (exemplo:


cloroquina) intercalam-se no ADN, expulsando os plasmídeos. Por ora
carecem de interesse prático.

O - SELECÇÃO DE UM ANTIBIÓTICO NUMA BASE INDIVIDUAL:

Esta seleção envolve o conhecimento da microbiologia da infecção,


do espectro de ação, farmacocinética, efeitos tóxicos e laterais e
custo dos antibióticos, assim como de vários fatores relacionados com
o hospedeiro.

Antes de iniciarmos a terapêutica com antibióticos deveremos


responder previamente às seguintes questões:

a) O antibiótico tem indicação com base nos achados clínicos?

b) Obtiveram-se espécimes clínicos tendo esses sido examinados e


cultivados?

c) Qual (ou quais) as bactérias responsáveis pela infecção?

d) Se essas bactérias são sensíveis a vários antibióticos, atendendo


ao seu espectro de ação, efeito bacteriostático ou bactericida,
farmacocinética, efeitos tóxicos e laterais e custo, qual o antibiótico
de eleição?

e) É necessária alguma combinação antibiótica sinérgica?

f) Há algumas considerações específicas relacionadas com o doente?

g) Qual a melhor via de administração do antibiótico?

h) Qual a dose mais apropriada?

i) Qual a duração mais apropriada do tratamento?

1 - PENICILINAS
1.1 - PENICILINAS DE 1ª GERAÇÃO
BENZILPENICILINAS (PENICILINA G)
a. MECANISMO DE AÇÃO: Inibem a síntese da parede celular. Têm um
efeito bactericida.

b. ESPECTRO DE AÇÃO:

• a) Bactérias Aeróbias Gram Positivas: Ativas sobre


Staphilococus Aureus Não Produtores de Penicilinase,
Streptococus (Viridans, Pyogenes e Pneumoniae);

• b) Bactérias Anaeróbias Gram Negativas: Ativas sobre Neisseria


Gonorrhoeae. Atividade variável sobre Haemophilus Influenzae,
E. Coli; Klebsiella e Proteus.

• c) Anaeróbios: Activas sobre Peptostreptococus, Peptococus,


Fusobacterium e Clostridium Perfingens.

• d) Outras: Ativas sobre o Treponema Pallidum.

c. FARMACOCINÉTICA: A Penicilina G é inativada pela acidez gástrica.


É eliminada no rim, por secreção tubular (o uso do probenecid, um
bloqueador da secreção tubular, resulta em concentrações
sanguíneas duas vezes mais altas e prolongadas).

Há três formas de Penicilina G parenteral:

a) Penicilina G aquosa, na forma de sais de potássio (mais


frequentemente) para administração intramuscular ou endovenosa.
Produz níveis sanguíneos rapidamente. Não há antibiótico detectável
quatro horas depois. Quanto maiores forem os níveis séricos, maiores
serão os níveis tissulares, pelo que a Penicilina G deve ser
administrada em infusão IV durante vinte a trinta minutos. Não se
devem ultrapassar nos adultos os 18 a 24 milhões de unidades/dia.
Pode ser usada em doses intermediárias (8 a 12 milhões) para obter
um efeito sinérgico com os aminoglicosídeos contra Enterococos.

b) Penicilina G procaínica: o pico sanguíneo é atingido 2 a 4 horas


depois, permanecendo detectável por 12 a 24 horas. As doses devem
ser administradas de 12 em 12 horas, por via intramuscular. Devido à
toxicidade da procaína, a via intramuscular é a única recomendada.
Para aumentar os níveis séricos, as doses duplas devem ser
administradas em locais separados (por exemplo, na Gonorréia não
complicada, 2 400 000 UI em cada nádega).

c) Penicilina G benzatínica: Os níveis séricos são baixos, mas


permanecem por 3 a 4 semanas. Tem interesse na terapêutica da
sífilis (primária, secundária e latente), na qual são necessários níveis
prolongados para destruir os Treponemas, que se dividem muito
lentamente.

d. EFEITOS TÓXICOS E LATERAIS

a) Reações alérgicas e de hipersensibilidade;


b) Febre medicamentosa;

c) Eosinofilia;

d) Nefrite intersticial (rara);

e) Convulsões (apenas com altas doses);

PENICILINAS RESISTENTES ÀS PENICILINASES


( Cloxacilina, Dicloxacilina e Flucloxacilina)

a. MECANISMO DE AÇÃO: Semelhente ao da Penicilina G. São


bactericidas.

b. ESPECTRO DE AÇÃO: São ativas contra os Estafilococos Produtores


de Penicilinases. Neste fato reside o seu interesse (em todas as
outras situações é preferível o uso da Penicilina G). Existem já S.
Aureus resistentes a estes antibióticos (a este tipo de resistência
chama-se meticilino-resistência). Neste caso resta-nos ainda o uso da
Vancomicina.

c. FARMACOCINÉTICA: Os alimentos interferem ligeiramente com a


sua absorção. Podem ser administrados por via oral ou intravenosa,
em intervalos de 6 a 8 horas.

d. EFEITOS TÓXICOS E LATERAIS:

- Reações alérgicas e de hipersensibilidade;

- Nefrite intersticial (rara);

- Colite pseudo-membranosa;

e. SUMÁRIO: Devido à sua ação sobre Estafilococos Produtores de


Penicilinase têm indicação no tratamento das mastites e de algumas
infecções dos tecidos moles (celulite moderada, furúnculos, infecções
ligeiras da parede).
1.2 - PENICILINAS DE 2ª GERAÇÃO
São também chamadas penicilinas de largo espectro. Têm o mesmo
mecanismo de ação e efeito bactericida da Penicilina G.

AMPICILINA

a) ESPECTRO DE AÇÃO: Inclui o da penicilina G, além da atividade


sobre Enterococos e Listeria Monocitogenes, Salmonela Tiphy e
Shigella. Apresenta também uma maior atividade contra Haemophilus
Influenzae, E. Coli e Proteus Mirabilis (há estirpes resistentes).

É inactiva contra Estafilococos produtores de penicilinase,


Pseudomonas e outras Enterobacteriáceas.

b) FARMACOCINÉTICA: Embora seja absorvida por via oral (40%), a


sua absorção é inferior à da amoxicilina, necessitando que o
estômago esteja vazio. Não interessa aumentar as doses orais porque
é impossível compensar a deficiente absorção com o emprego de
doses mais altas.

A via de administração preferida é a intravenosa. Sofre excreção


renal.

Interfere com os anovulatórios orais.

c) EFEITOS TÓXICOS E LATERAIS:


- Reações alérgicas e de hipersensibilidade

- Alterações Gastro-intestinais

d) POSOLOGIA: Via oral: 500 mg de 6 em 6 horas

Intravenosa: 4 a 12 g/dia (dividida em 4 a 6 doses)

AMOXICILINA

ESPECTRO DE AÇÃO: Semelhante ao da ampicilina (esta é no entanto


mais activa contra Shigellas e a amoxicilina contra Salmonellas). Têm
as mesmas indicações.

Em relação à ampiicilina apresenta as seguintes vantagens:

a) Melhor absorção por via oral;

b) Maior intervalo entre as doses (de 8/8 horas);


CICLACILINA

Não apresenta qualquer vantagem em relação aos antibióticos


precedentes.

BACAMPICILINA

ESPECTRO DE AÇÃO : É semelhante ao da ampicilina. No entanto é


melhor absorvida por via oral. Posteriormente é hidrolisada e
transformada em ampicilina, obtendo-se assim níveis séricos mais
duradouros e elevados, o que permite o uso de doses mais baixas e
intervaladas de 12 horas.

A única vantagem que apresenta em relação à ampicilina e à


amoxiciclina é a comodidade da posologia. No entanto, o Custo Médio
Diário de Tratamento é superior.

1.3 - PENICILINAS DE 3ª GERAÇÃO

CARBENICILINA

É um antibiótico anti-pseudomonas. Em associação com os


aminoglicosídeos tem uma ação sinérgica contra Gram Negativos (é
necessário administrar os dois antibióticos em frascos separados).

É um agente de segunda linha nas infecções por Bacteroides Fragilis.

Provoca diáteses hemorrágicas.

TICARCILINA

Provoca menos diáteses hemorrágicas.

1.4 - PENICILINAS DE 4ª GERAÇÃO


PIPERACILINA

a) MECANISMO DE AÇÃO: Semelhante ao da Penicilina G. É


bactericida.

b) ESPECTRO DE AÇÃO:

- Bactérias Gram Positivas: Staphilococus Aureus, Streptococus,


Enterococos.
- Bactérias Gram Negativas: Neisseria Gonorrhoeae, Haemophilus
Influenzae, E. Coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter,
Providentia, Serratia, Pseudomonas, Shigella.

- Bactérias Anaeróbias: Bacteroides Fragilis, outros Bacteroides,


Clostridium, fusobacterium, Peptostreptococus, Veilonella.

c) FARMACOCINÉTICA: Disponível apenas para uso parenteral.


Excreção renal.

d) EFEITOS TÓXICOS E LATERAIS: Tromboflebites e reações alérgicas

e) POSOLOGIA: 3 a 4 g, 4 a 6 vezes/dia

f) SUMÁRIO: Em associação com a Gentamicina tem um efeito


sinérgico contra Pseudomonas (usar frascos separados).

Foi testada nas infecções pélvicas com um sucesso semelhante à


Cefoxitina e à Gentamicina + Clindamicina.

O principal fator limitante ao seu uso, é o custo.

1.5 COMBINAÇÕES: PENICILINA COM ÁCIDO


CLAVULÂNICO
O ácido clavulânico é um inibidor das beta-lactamases do St. Aureus,
H. Influenzae, N. Gonorrhoeae, H. Ducreyi, além de inibir as Beta-
lactamases produzidas pela E. Coli, Klebsiella, Proteus. É inativa
contra as Beta-lactamases das Pseudomonas ou do Enterobacter.

a) MECANISMO DE AÇÃO: É semelhante ao da Penicilina G.


Bactericida.

b) ESPECTRO DE AÇÃO:

Bactérias Gram Positivas: Estafilococos Não Produtores de


Penicilinase e Produtores de Penicilinase, Estreptococos (Pyogenes,
Viridans, Pneumoniae), Enterococos, Listerias;

Bactérias Gram Negativas: Neisseria Gonorrhoeae, sensível e


resistente à penicilina, Haemophilus Influenzae, E. Coli, Proteus,
Klebsiella.

Bactérias anaeróbias: Bacteroides Fragilis, Peptostreptococos,


Peptococos, Clostridium.

c) FARMACOCINÉTICA: Boa absorção por via oral. Possibilidade de


administração intravenosa.

d) EFEITOS TÓXICOS E LATERAIS: Alterações gastro-intestinais


e) SUMÁRIO: Devido à sua relativa segurança e ao seu espectro de
ação, tem um futuro promissor nas infecções bacterianas (DIP).