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Granulopoese

Profa Elvira Shinohara


Granulopoese = formação de neutrófilos, eosinófilos
e basófilos

Neutrófilos Eosinófilos

Meia vida de 7 horas no sangue

Basófilos
NÚMERO TOTAL DE CÉLULAS NUCLEADAS NA MEDULA
HEMATOPOIÉTICA DO ADULTO É DE 200 X 103 CÉLULAS/L

120 X 103 células/L de linhagem mielóide (60%);


40 X 103 células/L de linhagem eritróide (20%);
40 X 103 células/L de linhagem linfocitária (20%).

A contagem de megacariócitos é de  100/ L


Fonte: slide da aula Prof Ricardo
Granulopoese é regulada:
• IL3, GM-CSF

M-CSF: produção de monócitos

G-CSF: granulopoese (neutrófilos, eosinófilos e basófilos)


Fonte:
Greer e cols. Wintrobe’s
Clinical Hematology, 2004
Formação de neutrófilos

Mieloblasto Prómielócito Mielócito

Metamielócito Neutrófilo Bastonete Neutrófilo Segmentado


Formação de eosinófilos

Eosinófilo

Mielócito Metamielócito Bastonete


Forrmação de basófilos
LK Ligante kit CFC = CFU-GEMM FNT fator de necrose tumoral

Cecil Tratado de Medicina Interna


Leucopoese

 As células endoteliais e os

fibroblastos liberam quantidades

basais de GM-CSF e G-CSF em

condições normais
Maturação dos neutrófilos

Mieloblastos
Promielócitos
Mielocítos
Metamielócitos TECIDOS
Neutrófilos bastonetes
Neutrófilos segmentados

FONTE: HOFFBRAND ET AL, 2004 – FUNDAMENTOS DE HEMATOLOGIA


Maturação dos granulócitos

Color Texbook of Histology. Leslie e cols, 1997.


Granulopoese

Wintrobe’s Clinical Hematology, 2004


Precursores granulocíticos

mieloblasto promielócito mielócito

metamielócito bastonete segmentado


Granulopoese
Células da medula óssea

Mielócito eosinófilo
plasmócito Mielócito neutrófilo
promielócito

Neutrófilo bastonete
mielócito
• Com base nos estudos de cinética, são geralmente
reconhecidos quatro compartimentos celulares
contendo células mielóides:

COMPARTIMENTOS
• Mitótico medular
• Pós-mitótico medular e de armazenamento
• Vascular (circulante e marginado)
• Teciduais
Neutrófilos

COMPARTIMENTOS
• Mitótico medular
• Pós-mitótico medular ou de armazenamento
• Vascular neutrófilos marginados
neutrófilos circulantes
• Extravascular (diversos tecidos)
Neutrófilos
Constituintes dos grânulos dos neutrófilos

GRÂNULOS PRIMÁRIOS GRÂNULOS SECUNDÁRIOS


ou
ou
Grânulos Azurófilos Grânulos específicos
MPO (mieloperoxidase) Lactoferrina
Lizozimas Lizozima
Elastase Fosfatase alcalina
Colagenase Colagenase tipo IV
Catepsina G
Neutrófilos

Grânulos:
Primários ou azurófilos

Secundários ou específicos
Cinética dos neutrófilos

MEDULA ÓSSEA Pool mitótico


Quatro ou cinco
divisões

Pool mitótico (2 a 3 dias) Maturação e estoque (5 a 7 dias)


Célula tronco, mieloblastos, Metamielócitos, bastonetes e
promielócitos e mielócitos neutrófilos segmentados
Compartimentos

compartimento compartimento compartimento compartimento


mitótico de circulante extravascular
armazenamento compartimento
marginal

Fonte: Cecil Tratado de Medicina interna


• Quando as células alcançam o estágio de maturação
intermediário, conhecido como metamielócito, param
de proliferar, mas continuam a sofrer diferenciação em
bastões e neutrófilos segmentados

• Embora estas células sejam capazes de abandonar a


medula óssea, quando necessário, elas permanecem na
medula por cerca de cinco dias
(COMPARTIMENTO DE ARMAZENAMENTO)
Compartimentos

compartimento compartimento compartimento compartimento


mitótico de circulante extravascular
armazenamento compartimento
marginal

Fonte: Cecil Tratado de Medicina interna


• Compartimento circulante – células não marginadas
• Compartimento marginal – Cerca de metade dos
neutrófilos circulantes aderem as células endoteliais
Compartimentos

compartimento compartimento compartimento compartimento


mitótico de circulante extravascular
armazenamento compartimento
marginal

Fonte: Cecil Tratado de Medicina interna


Compartimento
extravascular

depois de breve permanência no sangue periférico, os neutrófilos


invadem os compartimentos extravasculares da maioria dos orgãos,
onde são utilizados como defensores quanto como sistemas de
eliminação de detritos, ou morrem dentro de um ou dois dias
Compartimentos

compartimento compartimento compartimento compartimento


mitótico de circulante extravascular
armazenamento compartimento
marginal

Fonte: Cecil Tratado de Medicina interna


Cinética dos neutrófilos
Os neutrófilos circulam no sangue periférico cerca de 6 a 10 horas

Aproximadamente a metade da quantidade de neutrófilos presentes no


sangue periférico estão marginados

Mudanças na posição de marginados para circulantes podem ocorrer em


condições de estresse, exercícios físicos ou após a administração de
adrenalina, levando a leucocitose transitória

A taxa de produção de neutrófilos é de  1,63 x 109 células/ kg de peso


corpóreo

Esta produção pode aumentar dramaticamente frente a um estímulo


inflamatório
Cinética dos neutrófilos e monócitos

Cecil Tratado de Medicina Interna


Eosinófilos
EOSINÓFILOS
Eosinófilos

• célula de 10-15µm
• granular, com afinidade por eosina
• originada a partir de cél. hematopoética CD34+
• IL3, IL5 e GM-CSF são críticas para a estimulação da
MO para a sua produção
• essas citocinas também são produzidas por linfócitos
T, CD4 e CD 8+
VALORES DE REFERÊNCIA PARA EOSINÓFILOS

Eosinófilos:
• Valores da normalidade no sangue periférico
• 50-500/µL

• Eosinofilia:
• Leve: 500-1500/µL
• Moderada: 1500-5000/µL
• Severa: > 5000/µL
Grânulos presentes nos eosinófilos
Cinética dos neutrófilos
no processo reacional
Cinética dos neutrófilos

Em condições de estresse e em processos reacionais

 O tempo de maturação pode ser diminuído

 O número de divisões podem ser abolidas

 As células podem ser liberadas no sangue periférico precocemente

EM PROCESSO INFECCIOSOS

O tempo decorrido do estágio de mielócito a neutrófilo


segmentado no sangue periférico pode ser reduzido a  48 horas.
Neutrófilos

• Os neutrófilos e seus precursores respondem a infecções


de modo altamente regulado.

As respostas dos neutrófilos à infecção são determinadas


por inúmeros fatores tais como:
 moléculas de adesão
 fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos
(CSF-GM),
 fator de estimulador de colônias de granulócitos (CSF-G)
 fator quimiotático - a interleucina 8.
Neutrófilos

Esses fatores (GM-CSF, G-CSF, IL8), juntamente com IL-1, uma citocina
que induz a expressão de muitas moléculas efetoras da inflamação,
são responsáveis por:

1- aumento imediato na produção de neutrófilos no compartimento


mitótico, uma resposta mediada por uma complexa rede de interações
reguladoras celulares e humorais;

2- liberação precoce dos neutrófilos do compartimento de


armazenamento medular para o compartimento do sangue periférico;

3- aumento na velocidade de saída dos neutrófilos do compartimento do


sangue periférico para o tecido ou tecidos invadidos;

4- aumento da atividade fagocítica e bactericida dos neutrófilos.


Citocinas

• São polipeptídeos produzidos em resposta a


microorganismos e outros antígenos, que medeiam e
regulam reações imunes e inflamatórias

Ação da citocina pode ser


• Autócrina: agem na mesma célula que a secreta
• Parácrina: agem em célula próxima
• Endócrina: entram na circulação e atua à distância do
local de produção
Imunidade inata

Células: Macrófagos, neutrófilos e células NK


Citocinas que:
 controlam infecções virais (IFN- e IFN-)
 medeiam a inflamação (TNF, IL-1 e quimiocinas)
 estimulam a proliferação e a atividade das células NK
 servem para limitar a ativação do macrófago (IL-10)

IL-6 – aumenta a produção de neutrófilos na medula óssea


e a síntese de várias proteínas envolvidas na defesa do
hospedeiro, tais como proteína-C
Leucopoese

 A liberação destes fatores é


potencializada pelas monocinas
TNF e IL-1 liberadas em
resposta à infecção
Citocinas TNF- e IL 1

 Liberadas por macrófagos ativados após contato com agente infeccioso

 Aumento de produção de neutrófilos compartimento mitótico da MO e


aceleração na liberação de células do pool de compartimento

 Efeito indireto, estimulam os fibroblastos estromais da MO e linfócitos T e


B PRODUZIREM MAIOR QUANTIDADE DE GM-CSF E G-CSF DO QUE
NÍVEIS BASAIS NORMALMENTE PRODUZIDOS

 Efeito direto, aumentar permeabilidade vascular de capilares e promover a


expressão de integrinas na membrana das células endoteliais e de
neutrófilos = aumentar diapedese
Funções das citocinas na defesa de hospedeiros

Fonte: Abbas & Lichtman – Imunologia Celular e Molecular, 2005


Eosinopenia acompanhada de neutrofilia

Quadro reacional
(por exemplo em processo infeccioso por bactérias gram positivas)

1- Liberação de cortisol pela glândula suprarenal – atua na MO


inibindo a produção e liberação de eosinófilos do compartimento
maturativo medular para o compartimento circulante

2- No processo infeccioso há ativação da resposta Th1 levando


a eosinopenia devido ausência de liberação de IL 5 no sistema

A produção de eosinófilos e sua saída para circulação


periférica é estimulada pela IL 5, a qual é produzidas por
linfócitos ativados Th2
IL 6

Atua na imunidade inata e na adaptativa

É sintetizada por fagócitos mononucleares, células do endotélio


vascular, fibroblastos e outras células, em resposta a microrganismos e
a outras citocinas (Il 1 e TNF)

Imunidade inata
- estimula a síntese de proteínas agudas
- estimula a produção de neutrófilos

Imunidade adaptativa
- estimula a proliferação de linfócitos B e sua diferenciação para
produção de anticorpos
Ações biológicas do TNF

Fonte: Abbas & Lichtman – Imunologia Celular e Molecular, 2005

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