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Aula shirley Antimicrobianos

Nessa aula será falado sobre o uso racional de antimicrobianos. O que se tem
de mais complexo na literatura médica dentro desta área para tentar racionalizar
mesmo o seu uso. Devido aos inúmeros congressos, sempre há coisas novas
saindo na área, mas é sempre importante se manter atualizado. Serão
apresentadas as novas drogas que estão sendo apresentadas no mercado e o
que as mesmas fazem. Vou falar sobre o histórico dos antimicrobianos. Porque
é necessário estudar o assunto e porque todos os médicos, independentemente
da sua área de atuação deve entender de antimicrobianos. UM pouco de
resistência e também estratégias para o controle de resistência nos pacientes.
Também será abordado sobre perfil de sensibilidade.

A história dos antimicrobianos é bem recente, existiu um cara bem famoso, seu
nome era Alexander Fleming e ele trabalhava em um hospital em Londres. E ele
trabalhava com culturas de staphylococcus aureus. E ele se ausentou do seu
laboratório no hospital durante um período (estava de férias ou algo do tipo, não
tenho certeza), e deixou algumas placas de petri (discos de vidro que tem uma
gelatina dentro, que são o meio de cultura para que os microrganismos crescam)
e quando ele voltou de viagem, por um acaso, essas placas de petri que ele tinha
deixado em seu laboratório tinham sido contaminadas com fungos. E aonde tinha
crescido os fungos, aconteceu a inibição do crescimento das bactérias
staphylococcus. A partir desta observação, alexander Fleming inferiu que este
fungo produzia alguma substância que era capaz de inibir ou diminuir o efeito
antimicrobiano. Então assim foi descoberto o primeiro agente antimicrobiano.
Mais adiante ele conseguiu fazer o isolamento do fungo (que era o fungo do
gênero penicilium). O artigo foi publicado no British Journal of experimental
pathologhy. O fungo, visto ao microscópio, lembra um pincel e pincel em latim é
penicilius, o fungo foi batizado como penicilium. Essa descoberta ocorreu em
1929, mas até esse composto ser transformado em um medicamento onde
pudesse trazer algum benefício aos seres humanos demorou um bocado, e
apenas em 1940 que conseguiram identificar a estrutura química da penicilina.
E só em 1941 que conseguiram produzir em quantidades suficiente para
começar a testar a drogas em humanos. E essa foi a descoberta que mudou o
prognóstico das doenças infecciosas no mundo. Mas em 1940 ainda era muito
caro, mas durante a segunda guerra mundial e todos os investimentos feitos
durante o período com os soldados e feridos de guerra e tudo mais houve uma
produção realmente muito maior da penicilina e consequentemente houve uma
queda do preço. E ai, a partir de 1969 já havia um preço bem baixo da penicilina.
E ai ela se popularizou muito. Até o descobrimento da penicilina até as pessoas
mais ricas e com acesso aos melhores médicos do mundo morriam de doenças
infecciosas, como sífilis, tuberculose, pneumonia. Tirando a tuberculose, todas
essas doenças foram tratadas com sucesso a partir do descobrimento da
penicilina.

Isso realmente aumentou muito a expectativa de vida das pessoas. E estava


iniciada a época dos antimicrobianos, que até hoje mudou o prognósticos dessas
doenças nos seres humanos e a partir da descoberta da estrutura química da
penicilina começaram a procurar outros meios ou substâncias da natureza que
pudessem trazer outros antibióticos. Até que descobriram a cefalosporina,
eritromicina, streptomicina, as prociclinas, que são antimicrobianos naturais, que
são obtidos através de fungos e até bactérias. O que foi que mudou de lá para
cá? Até aquela época a expectativa de vida das pessoas era de
aproximadamente 35 anos e de 1940 para cá a expectativa de vida é de 70 a 80
anos dependendo de onde a pessoa mora.

O que houve de mudanças daquela época para cá? Os antibióticos, mas não
apenas isso, como também a vacinação em massa e também o aumento do
saneamento básico. E isso tudo é muito recente, aconteceu de 100 anos para
cá. Mas apesar do aumento da expectativa de vida, isso traz novas doenças
relacionadas a idade avançada, que são doenças novas. E com isso surgem
especialidades médicas novas também. E porque estudamos antibióticos? Pois
eles são um bem finito, e os mesmos acabam. Independente da área medica
estudada, em algum momento o médico precisará transcrever um antibiótico, por
isso é de extrema importância ter conhecimento sobre o tema. O antibiótico não
apenas mata as bactérias que estão infectando o paciente, mas ele também
altera o ambiente dentro do paciente e afeta a flora microbiana do paciente. E
isso é algo notório na área da saúde. Mas isso será abordado mais para frente.

Em relação a cepas resistentes e efeitos adversos, isso gera muitos custos ao


hospital e gera contaminantes. Então umas das metas para o século 21 é o uso
racional de antimicrobianos. Um estudo já antigo (2011 ou 2012) está mostrando
que aproximadamente 50% das prescrições médicas de antimicrobianos são
inadequadas. E ainda por cima existem outras coisas, como os antibióticos que
são dispensados pelo auxiliar de farmácia, pelo rapaz da lanchonete e do
terminal de ônibus. Questão de prova: diferenciar o que é uma infecção de uma
colonização. Guardem isso porque é questão de prova. É muito comum as
pessoas terem infecções virais e acharem que os antibióticos que resolvem, mas
não é assim e o que resolve é tratar os sintomas e aumentar a ingestão hídrica,
e outras coisas.

Bacteriúria assintomática é importantíssimo. O que é que dá diagnostico de


infecção no trato urinário? Disúria, polaciúria, febre, dor supra púbica,
leucocitose, sintomas sistêmicos. Agora aquela história que a família chega e
conta: olha, a minha mãe faz xixi na fralda e de manhã o quarto está com um
cheiro horrível, só pode ser uma infecção no trato urinário. Mas se for feita a
anamnese e a paciente não se queixar destes sintomas acima ela não está com
infecção no trato urinário e não deve ser tratada como infecção urinaria com o
uso de antibióticos. Esse tipo de situação é muito comum em consultórios
ginecológicos e os ginecologistas costumam receitar antibiótico e tratar a
infecção urinaria, apesar da mesma ser inexistente.

Só chega para o infecto quando já animou, quando não tem mais medicação
oral. Não há necessidade de internar uma senhora sem sintoma nenhum, que
ninguém esteriliza urina, porque é urina colonizada que eu so vou tratar quando
tiver sintomas e que a família vai ter que monitorar o sintoma, podendo ser febre
desorientação, hiponatremia, sonolência, isso para idosos. Em mulheres, febre,
disuria, calafrio. Normalmente quando o homem tem bacteriuria é assintomática,
é prostatite. Se ele tiver uma próstata grande, a gente trata prostatite, aí tem
medicações que agem na próstata, a gente trata até pensar em tirar a próstata.
E não se deve utilizar antibiótico sem parar, por causa da bacteriuria
assintomática, há necessidade de diferenciar uma coisa da outra.

Outro ponto que se confunde muito entre o consultório de urologia é abexiga


hiperativa com infecção, e só chega só infecto quando o patógenos já está
resistente, aí eu tenho que mudar o laudo todo, tem que falar que tem que tratar
a bexiga hiperativa primeiro, essa urgência que o senhor tem para urinar não é
por causa da bactéria, não há leucócitos na urina, não há febre, o senhor não
tem calafrio, tomou antibiótico dez vezes e não adiantou, temos que conhecer
os sintomas, a história natural de cada doença.

Idosas que usam fralda, fica incomodando, fica fétida, a gente ensina a família a
idosa tomar mais água, trocar com mais frequência a fralda e observar os
sintomas, mesmo que seja multirresistente.

Precisamos aprender as doenças, o estágio, por exemplo, quando a diarreia


infecciona, normalmente quando tem muco ou sangue nas fezes, febre,
leucocitose, aí você tem carácteres de diarreia enteroinvasiva, bacteremia. Dor
abdominal e cólica abdominal não é parâmetro, a febre, leucocitose e sangue
oculto nas vezes são parâmetros.

Se a pessoa tem história de tomar antibiótico por vários dias, e ainda apresenta
diarreia fétida, pastosa por vários dias, você já tratou, hidratou, deu probióticos
e faço essa suspeita, eu posso tanto pedir exames, pedir pesquisa pra
clostridium A e B, PCR, para tentar descobrir o que é e tratar. Utilizar remédios
via oral para que ele passe pelo trato gastrointestinal, em casos não tratáveis dar
vancomicina oral, somente no caso de clostridium.

Sítios de infecção básicos, um antibiótico com penicilina e inibidor de beta


galactose, como toda penicilina, vai ter uma boa cobertura cobra as gram
negativas, entéricos e aeróbios. Se não está atingindo o entero sítio, não está
tratando, por exemplo, a polimicina B é uma droga muito utilizada no ambiente
hospitalar e tem uma cobertura para pseudomonas, que tem uma penetração
super pobre nas vias urinárias, e é utilizada para vias urinárias, eu uso mas não
trato, então devo saber se a droga penetra no sítio que eu desejo tratar. Há vários
antibióticos fáceis, cefraxolam, penetra no seios da face, parte abdominal, osso,
então pode usar no idoso, pode usar na criança, pode usar na grávida, não dão
efeitos adversos renais, são antibióticos práticos, difundidos. Tem que cobertura
boa.

O principal germe da erisipela, onde há infecção nas partes moles,


staphylococcus aureus, e estreptos. O ciprofloxacino é para partes moles e pele.
Para strepto utiliza cefalexina, e ainda pega os dois patógenos. Para saber se
vou usar o antibiótico preciso saber se o paciente está chocado, precisamos ver
se está em estado grave, morrendo na u.t.i. Não posso dar antibiótico oral, pois
o primeiro órgão que sofre o choque é o trato gastrointestinal. Eu uso droga
bactericida, desejo elimina lá o quanto antes, são escolhas que devem ser feitas
quando a gente escolhe o antibiótico. Para ser efetivo o antibiótico tem que se
concentrar no local e atravessar a parede celular, tem que ter afinidade ao sítio
de ligação e ficar presente o tempo suficiente para exercer sua função, seguindo
os princípios de farmacocinética e farmacodinâmica.

A farmacocinética é a absorção, biotransformação, metabolismo e excreção, é o


caminho que o fármaco percorre dentro do corpo e a farmacodinâmica são
algumas características específicas do antibiótico, quero que vocês saibam as
classes dos antibióticos que são bactericidas e bacteriostáticas. Sendo as
bactericidas as penicilinas, cefalosporinas,vancomicina, polimixinas, quinolonas,
rifampicina. As bacteriostáticas são as sulfas, as macrolidius, a lidolisina,
aminoglicosideos são mais antigos.

A resistência já havia sido preditiva, Alexander Fleming já dizia que o sucesso


da terapia continua traria uma nova classe de bactérias resistentes. E como isso
ocorre? O principal mecanismo é o de seleção microbiana, a maioria das
bactérias se multiplica em horas e em minutos, então por exemplo a bactéria da
tuberculose se multiplicam rapidamente, há sempre uma perspectiva de
mudança genética, mudança na conformação do DNA da bactéria, porem o mais
comum é uma ou outra que já apresentam um gene diferenciado, quando eu
aplico o antibiótico em cima você mata as sensíveis e sobra as quem apresentam
o mínimo de resistência. Na pessoa que tem a imunidade baixa, pessoas
internadas que tomam imunossupressores, politraumatizadas, queimadas,
nessa pessoa as bactérias tem mais chance de voltar e se multiplicar, se
multiplicam as que sobreviveram, as resistentes, isso é o mais comum, o
processo de seleção.

A bactéria se renova, vive horas e morre, quando ela morre, o material


intracelular é solto no meio extra celular, e outras bactérias de apropriam destes
restos intracelulares, ou seja, a bactéria que digeriu põe se apropriar do material
genético, o nome deste feito é transformação.
Eu posso ter bactérias que se encontram no ambiente e trocam material genético
entre si, isso é conjugação através de plasmídeos, ou posso ter infecções virais
por bacteriófagos, que pode fazer o transporte destes genes de resistência, isso
é a transdução. Isso faz parte da principal característica da bactéria, a
sobrevivência, elas são adaptadas para viver em ambientes inóspitos, elas
precisam continuar se multiplicando para que outras vidar continuem o seu ciclo.

Por que há tanta resistência? Primeiro que é um fator intrínseco, toda vez ela vai
arrumar um meio de sobrevive e quando administramos um antibiótico incorreto,
ou o tempo errado, a infecção está melhorando mas deixamos de administrar o
antibiótico e o paciente tem uma reincidiva, ou quando uso um antibiótico que
não penetra no sítio desejado, os germes selecionados sobrevivem. Eu destruo
a minha microbiota intestinal mas a minha infecção de pele ainda, isso acontece
com frequência, às vezes o paciente pode até ganhar uma nova infecção por
clostridium.

Há também enzimas de bactérias chamadas ESBL (beta-lactamase de espectro


estendido), são de bactérias gram negativas que conseguem inativar todas as
classes de antimicrobianos exceto os carbapenemicos. As quinolonas são os
maiores indutores de ESBL. Se eu uso muito cipro no hospital eu acabo
induzindo muito ESBL, o próximo passo é utilizar o carbapenemicos, é o natural.
No final da década de 80 que começou a utilizar esse medicamento. O uso em
excesso deste medicamento induziu as cianobacters, temos muitas cepas
resistentes. O uso de quinolonas e cefaloxinas de 3 geração também auxilia na
seleção e na superinfecção de clostridium dificili.

A beta lactamase ficou tão robusta que ela é capaz de quebrar todas as
clássicas, penicilinas, cefalosporinas, muitas vezes as sulfas e vai inativando a
classe de antimicrobianos, e normalmente ficam os aminoglicosídeos,
carbapenemicos.

A gente usa tanto os antibióticos que acabamos aumentando as cepas


resistentes e também a prevalência de doenças graves. Mais grave o paciente
fica, e se o paciente tiver uma panR? Eu não posso perder tempo, e ficamos
pesando na mão do antimicrobiano.
Por outro lado, a culpa não é só nossa, é fora dentro do hospital também. O uso
de antibiótico no mundo é distribuído assim: aproximadamente 13% uso humano
e 87% é usado no agronegócio. Então é um uso extra hospitalar, uso na criação
dos animais, uso em animais confinados, usa quando o animal adoece, tem uso
veterinário e enfim, o que acontece: o animal come a ração com o antibiótico,
altera sua microbiota intestinal, elimina suas fezes na natureza, as fezes vão
para fertilização para os alimentos que nós comemos. A gente entra nesse ciclo
desta forma, comendo a carne mal passada, mal cozida, a gente ingere os
alimentos direto da natureza, com isso ingerimos os germes e alteramos a nossa
própria microbiota. As pessoas no hospitais ficam irritados quando chega uma
pessoa jovem que nunca se internou, fez procedimento cirúrgico e já tem uma
ESBL na urina. Como? Comendo, vivendo, bebendo, muito pior é na Índia é que
há KPC disseminado, ele se coloniza demais, então no hospital ela toma
antibiótico, muda sua microbiota e que pode se cruzar com as bactérias e criar
bactérias resistentes. O certo é se higienizar as mãos, pois geralmente esses
pacientes estão internados, imunidade baixa, utilizando cateter, vc deve sempre
manter a higiene para não infectar com as sus próprias bactérias o paciente. A
culpa é do homem, mas não só do homem que está no hospital.

Uma notícia mostrou que os BRICS não promovem que os alimentos sejam
criados sem fertilizantes, não defendem a criação de bicho solto. A consumação
de antibióticos aumentos 36% no mundo e nós fomos responsáveis por esse
aumento. Nós que temos que mudar isso.

Em 2014 houve um surto de KPC em um lago e fez com que as delegações não
viessem para competir, e se em 2014 já havia a contaminação, o que garante
que agora em 2019 não esteja contaminado? É uma possibilidade. Faz-se
necessário coletar o material e fazer um estudo genético, está na natureza.
Fatores de risco: injúria, politrauma, transplante ou uma cirurgia de grande porte,
a gente pode estar suscetível a ter germe multi R, e isso se dá pelo uso prévio
de antibióticos de amplo espectro, utilizei uma vez e funcionou, na segunda pode
não funcionar mais.

O conceito de infecção hospitalar mudou, agora é considerada infecção


relacionada a assistência à saúde, agora o paciente, tem uma assistência muita
mais ampla, o paciente não tem uma doença e se interna, não, uns tratam-se no
posto, na UPA, se interna, volta, tem uma ferida se cuida num centro de feridas,
paciente precisa fazer dialise e vai para um posto específico, então o paciente
passa por uma equipe, não só pelo hospital, é uma assistência a saúde ampla.

Quando vocês se encontrarem com um paciente com infecção, não digam que
ele está infectado, tentem encontrar o local da infecção, e só examinar e
conversar com o paciente. Onde dói, o que o senhor sente, escute, tire 10
minutos para escutar, eles mesmo dão o diagnóstico, dizendo onde dói, como
foi o ocorrido, ele que nos guia.

Se você souber o que aconteceu no paciente você imagina qual o risco que ele
tem, paciente sofreu um acidente de moto, se ralou, é importante se havia lama,
se foi na areia, se foi no asfalto, porquê se tem lama ou esgoto o agente é um,
se for no asfalto, na praia é outro. O paciente tem quase todos os sintomas
iguais, alergia, vômito, diarreia. Tem que avaliar o perfil de sensibilidade, se a
infecção foi adquirida no hospital, dá para pedir recuperação.

Sobre antimicrobianos gram positivos temos opções como penicilinas,


carbapenemicos, cefalosporinas, esses tem ação contra os MSSA. MRSA são
outros, resistentes a oxacilina. Sulfa e cipro eles podem ter ação contra os MRSA
da comunidade. São os resistentes a oxacilina e comunitários, e normalmente
eles podem ter alguma ação.

Vancomicina é um glicopeptideo que temos aqui no brasil como antibiótico, a


vancomicina é o mais antigo e é ainda a referência para o tratamento do MRSA.
É ele que é utilizado para dizer se as drogas mais novas são adequadas ou não.
Ele é a referência. Quando você faz um estudo, pra dizer se o fármaco é bom,
são estudos de não inferioridade à vancomicina. Então a vanco é sempre o
padrão. Por mais que as outras drogas tenham características especificas para
detectar os sítios e talvez sejam melhores, vancomicina é um bom padrão e a
referência no tratamento de MRSA há décadas. A resistência à vancomicina é
super incomum e tem desfechos clínicos semelhantes a outras drogas, e tem
uma vantagem incrível. Nós temos aqui no brasil em vários hospitais inclusive
no HC, no hospital da unimed e é coberto pelos planos de saúde um exame
chamado vancosiremia. O que é isso? Um exame que avalia o nível sérico de
vancomicina. E isso deixa a droga anos luz mais segura, embora exista uma
preconceito ainda sobre a nefro toxicidade da vancomicina, se o exame for feito
e soubermos que está sendo usada a dose certa esse lance da nefrotoxicidade
fica muito reduzido e então, temos esse exame há muitos anos, e no ceará há
vários anos também. Já a droga europeia (não deu para entender o nome, tem
várias outras vantagens como menor nefrotoxicidade e afins, mas ela é menos
difundida no brasil.