QFI - Aulas 1 - 3 - 2019 - 2020

Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas
Ano letivo 2019 - 2020
Química Farmacêutica I
Francisca Lopes fclopes@ff.ulisboa.pt

1
Apresentação da UC
Medicinal Chemistry is the design and synthesis of

novel drugs, based on an understanding of how they work
at the molecular level. A useful drug must interact with a
molecular target in the body (pharmacodynamics) and also be
capable of reaching that target (pharmacokinetics)
Graham Patrick, Medicinal Chemistry, Instant Notes, Taylor & Francis, 2006
2
Biologia Estrutural Bioquímica

Clínica
Química Orgânica
Química Analítica
Q. Computacional
Farmacologia
Toxicologia Microbiologia
Químico Farmacêutico
3
Constituem objetivos gerais do ensino-aprendizagem desta UC
Promover a aquisição de conhecimentos científicos e desenvolver as

capacidades de reflexão e crítica do estudante para que ele possa:
▪ Estabelecer estratégias e empregar as metodologias mais atuais na descoberta,

desenho e otimização farmacodinâmica ou farmacocinética de novos fármacos
▪ Compreender os parâmetros moleculares e mecanismos químicos envolvidos na
absorção e metabolização de fármacos e assim avaliar o seu impacto na
biodisponibilidade
▪ Interpretar dados de relações estrutura-atividade e aplicar as conclusões na
otimização de protótipos
▪ Compreender os mecanismos químicos de ação dos fármacos, nomeadamente de
inibidores enzimáticos e antitumorais com ação direta sobre o ADN
▪ Aplicar os fundamentos químicos e moleculares de ação dos fármacos sobre
enzimas e ácidos nucleicos ao desenho racional de novos agentes terapêuticos
4
https://www.youtube.com/watch?v=QgmB3w3gUT4
5
Conteúdos e Objetivos
A – Estrutura Química dos Fármacos e Farmacocinética
A.1. Introdução
A.2. Propriedades moleculares importantes na absorção passiva dos fármacos
A.3. Metabolismo de fármacos
► Compreender os parâmetros moleculares e mecanismos químicos

envolvidos na absorção e metabolização de fármacos e assim avaliar o seu
impacto na biodisponibilidade.
6
B – Fármacos e Alvos Terapêuticos
B.1. Introdução à farmacodinâmica

B.2. a B.5. Ácidos nucleicos, Lípidos, Carbohidratos e Proteínas
B.6. Alvos Terapêuticos
► compreender o conceito de alvos terapêutico e possiveis interações

com o mesmo.
► Saber relacionar a estrutura química de várias biomoléculas
enquanto alvos terapêuticos com o seu modo de interação com os
fármacos.
7
C – Descoberta e Desenho de Fármacos
C.1. Descoberta de fármacos

C.2. Desenho de fármacos: otimização da interação de protótipos com os alvos
C.3. Desenho de fármacos: relações quantitativas estrutura-atividade (QSAR)
C.4. Construção de bibliotecas: Síntese combinatorial e paralela
C.5. Métodos computacionais na descoberta de protótipos e desenho de fármacos
C.6. Desenho de pró-fármacos: otimização da veiculação de fármacos ao seu alvo
C.7. Desenho de fármacos: modificações químicas na otimização da
farmacocinética
► Estabelecer estratégias e empregar as metodologias mais atuais na

descoberta, desenho e otimização farmacodinâmica ou farmacocinética de novos
fármacos.
► Interpretar dados de relações estrutura-atividade / relações estrutura-
propriedades moleculares e aplicar as conclusões na otimização de protótipos.
8
9
10
D – Enzimas como Alvos Terapêuticos
D.1. Mecanismos químicos de catálise enzimática e de ação dos inibidores.

D.2. Inibidores enzimáticos como agentes farmacodinâmicos: inibidores de
enzimas de serina, de metaloproteínas e de enzimas com cofatores (NAD,
FAD, PLP).
D.3. Inibidores enzimáticos como agentes quimioterápicos: inibidores de
cinases e antimetabolitos
► Compreender os mecanismos químicos de ação dos inibidores

enzimáticos.
► Aplicar os fundamentos químicos e moleculares de ação das enzimas e
inibidores enzimáticos ao desenho racional de novos agentes terapêuticos.
11
Conteúdos e objetivos
E – Ácidos Nucleicos como Alvos Terapêuticos
E.1. ADN como alvo terapêutico: estudo de agentes antitumorais

E.2. ARN como alvo terapêutico: terapia antisenso e oligonucleótidos
► Compreender os mecanismos químicos de ação dos antitumorais que

têm como alvo o ADN e saber reconhecer o farmacóforo;
► Aplicar os fundamentos químicos e moleculares de ação dos
fármacos sobre os ácidos nucleicos (ADN ou ARN) ao desenho racional
de novos agentes terapêuticos.
12
Bibliografia
[1] Graham L. Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry, 5ª ed.,

Oxford University Press, Oxford, 2013. (a 4ª ed. também serve!)
[2] Richard B. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and
Drug Action, 2ª ed., Academic Press, San Diego, 2004.
[3] E. Raimund Mannhold, Molecular Drug Properties, Wiley-VCH, Weinheim,

2008.
[4] K. Peter C. Vollhardt, Neil E. Schore, Organic Chemistry: Structure and
Function, 6ª ed. W.H. Freeman and Palgrave Macmillan, 2010, pp 1145-1190.
[5] David C. Nelson, Michael M. Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 5ª
ed., W.H. Freeman, New York, 2008, pp 183-219.
[6] Donald J. Abraham (ed.), Burguer’s Medicinal Chemistry & Drug Discovery,
6ª ed. John Wiley & Sons, New Jersey, 2003, vol. 2, pp 115-156.
13
Funcionamento Aulas Teóricas
► Diapositivos disponibilizados aos alunos antes / após as aulas

através da página da UC na plataforma Moodle.
► Ver calendarização na página da UC na plataforma Moodle.
Funcionamento Aulas Práticas
► A frequência das aulas teórico-práticas é obrigatória e válida

durante dois anos letivos consecutivos.
► Enunciado dos exercícios disponibilizado aos alunos através da
página da UC na plataforma Moodle
► Ver calendarização na página da UC na plataforma Moodle.
14
Horário de Atendimento
► Presencial: 4ª feiras; 12:00 – 13:00; gab. C.2.12.

- funcionamento da UC; situações particulares
- esclarecimento de dúvidas científicas
► Através da plataforma Moodle:

Fórum “Perguntas Frequentes”
- funcionamento da UC
► Por correio eletrónico (fclopes@ff.ulisboa.pt):

- situações particulares
15
Mod. A – Exame final

Avaliação
Mod. B – 2 Frequências (opcional)
1ª Frequência – 24 de Abril (sexta feira)

2ª Frequência – data do exame de época normal
Condições de admissão à 2ª Frequência:

• Nota  9,5 valores na 1ª Frequência
► A classificação final da UC será dada pelo resultado do exame final ou

da soma aritmética das 2 frequências.
► Para ser admitido a Exame final ou à 2ª Frequência é necessário que o
limite legal de faltas às aulas teórico-práticas não tenha sido excedido.
16
Metodologia de avaliação do ensino prático
1 – Funcionamento das aulas

As aulas práticas, 90 minutos, são de frequência obrigatória. Os alunos participam
na resolução dos exercícios previamente fornecidos.
2 – Avaliação
A avaliação contínua da componente prática contempla:
• A colaboração individual na resolução dos exercícios
• A assiduidade
3 – Faltas às aulas práticas

Os alunos que faltam à sua aula, podem pedir a um professor para assistir noutra
aula, mas não lhe será tirada a falta. Podem faltar até 1/3 do número total de
aulas práticas. Se excederem o número de faltas permitidas, não poderão realizar o
exame final (ou 2ª frequência) pois são considerados SEM FREQUÊNCIA na UC.
17
Metodologia de ensino - The learning Pyramid
after 24 hours
18
Aulas práticas
Aulas: Conteúdos
1: 2/3 a 6/3 A.2. Propriedades moleculares e absorção de fármacos
2: 9/3 a 13/3 A.2. Propriedades moleculares e absorção de fármacos
A.3. Metabolismo de Fármacos. Reações de Fase I
3: 16/3 a 20/3 A.3. Metabolismo de Fármacos. Reações de Fase I

4: 23/3 a 27/3 A.3. Metabolismo de Fármacos. Reações de Fase II
5: 30/3 a 3/4 C.2. Desenho de fármacos: SAR
6: 14/4 a 17/4 C.3. Desenho de fármacos: QSAR* (Falta 2ª feira - Páscoa)
7: 20/4 a 24/4 C.5. Métodos computacionais: docking molecular *
24 de abril frequência sexta feira
8: 27/4 a 30/4 C.6. Desenho de profármacos (Falta 6ª feira - 1º Maio)
9: 4/5 a 8/5 C.6. Desenho de profármacos (cont.)
C.7. Modificações químicas na otimização da farmacocinética
10: 11/5 a 15/5 D.1. Enzimas como alvos terapêuticos: cinética de inibição. *
D.2. Inibidores enzimáticos como agentes farmacodinâmicos
11: 18/5 a 22/5 . D.2. Inibidores enzimáticos como agentes farmacodinâmicos (cont.)
D.3. Inibidores enzimáticos como agentes quimioterápicos
12: 25/5 a 29/5 E.1. ADN como alvo terapêutico: estudo de agentes antitumorais.
E.2. ARN como alvo terapêutico: terapia antisenso
* Reservada sala de computadores 19

Estrutura Química dos Fármacos e PK
Sumário
A – Estrutura Química dos Fármacos e Farmacocinética
A.1. Introdução: o conceito de farmacocinética revisitado na perspetiva do químico
farmacêutico. [1]
A.2. Propriedades moleculares importantes na absorção passiva dos fármacos
[1] e [3]
A.2.1. Hidrofilia vs hidrofobia
A.2.1.1. Efeito do pH na absorção de fármacos: aplicação da equação de Handerson-
Hasselbalch
A.2.2. Outras propriedades moleculares importantes: a “Regra dos 5 de Lipinski”; área
superficial polar; ligações de rotação livre.
Bibliografia complementar:
Alexander T. Florence and David Attwood. Physicochemical Principles of Pharmacy. 5ª
ed. Pharmaceutical Press, 2011, pp. 66-88; 347-367
► Compreender os parâmetros moleculares e mecanismos químicos

envolvidos na absorção e metabolização de fármacos e assim avaliar o
seu impacto na biodisponibilidade.
20
Absorção
O efeito farmacológico de um fármaco
Distribuição
depende não só da sua eficiência ao nível
do alvo terapêutico mas também do seu PK Metabolismo
ciclo de vida no organismo. Excreção
Toxicidade
21
No seu percurso até ao alvo terapêutico um fármaco encontra diversas

“barreiras”
Barreiras físicas: membranas

Barreiras físico-químicas: solubilidade, pH
Barreiras bioquímicas: enzimas metabólicas
Cada “barreira” reduz a quantidade total de fármaco que chega ao seu

alvo terapêutico!
Modificar a estrutura do fármaco no

sentido de otimizar as suas propriedades
farmacocinéticas
22
Propriedades moleculares e absorção
Membrana Biológica
► Bicamada lipídica
► Hidrofílica e carregada negativamente no exterior
► Hidrofóbica no interior
Seletivamente permeável
23
Transporte membranar
Transcelular
1. Transporte paracelular – moléculas pequenas passam por entre as células

2a. Transporte (ativo ou passivo) mediado por biomoléculas
2b. Difusão passiva – moléculas lipofílicas, não-ionizadas.
Mais fácil de modelar através das propriedades físico-químicas (maioria dos fármacos)
2c. Endocitose – transporte de macromoléculas por vesículas
3. Efluxo – transporte mediado por biomoléculas (ex: PgP)
24
Lipofilia vs hidrofilia
Atividade
Para além de um certo valor de lipofilia

(LogPótimo) a atividade biológica diminui,
devido ao decréscimo da biodisponibilidade
do fármaco para atingir o seu alvo.
↓ Biodisponibilidade deve-se a vários fatores,

Lipofilia (LogP) entre os quais, a ↓ solubilidade do fármaco.
Para atravessar as membranas

1) O fármaco deve estar dissolvido nos fluidos biológicos aquosos,
2) O fármaco deve ser suficientemente lipofílico para atravessar as
membranas por difusão passiva.
25
Ambiente fisiológico Pp físico-químicas do fármaco
• pH intestinal • pKa
• Tempo de trânsito • Solubilidade lúmen intestinal
• Motilidade gastrointestinal • Velocidade de dissolução
• Metabolismo do lúmen • Coeficiente de partilha
• Substâncias endógenas (sais • Estabilidade química e enzimática
biliares) no intestino
• Substâncias exógenas (nutrientes)
Quantidade de fármaco disponível no local de absorção
como a maioria dos fármacos tem funções químicas ionizáveis

• valores de pKa do fármaco e pH no trato GI
26
Via Oral
27
Hipótese da Partição dependente do pH

(Brodie et al.)
Princípios:
1) Sendo as membranas biológicas consideradas tiras de material

lipóide, homogéneo e com uma espessura definida, só os agentes
solúveis em meios orgânicos/lipóides as poderão atravessar.
2) Sendo a maioria dos fármacos ácidos ou bases fracas, só as

espécies não ionizadas (lipofílicas) são capazes de atravessar as
membranas biológicas por difusão passiva.
28
Perspectives in Medicinal Chemistry 2007: 1 25–38

29
Ácidos Bases
HA H+ + A- BH+ H+ + B
(ácido) (base) (ácido) (base)
[H+] [A-] [H+] [B]

Ka = Ka =
[HA] [BH+]
Ka – constante de acidez / dissociação / ionização
Aplicando logarítmos e rearranjando....

[HA] [BH+]
pKa = pH + log pKa = pH + log
[A-] [B]
[ácido] (pKa – pH)

= 10
[base]
30
Efeito do pH na difusão passiva
pKa é um parâmetro químico que mede a facilidade de remoção de um H+

de um ácido,
... de uma base ionizada (BH+) para dar uma espécie neutra (B);
... de um ácido (HA) para dar uma espécie ionizada (A-).
Em termos práticos:
pKa corresponde ao pH no qual o grupo funcional (ácido ou base) está 50%
ionizado.
31

Cálculo da % de ionização em função do pH
O N
H pK = 9,5
OH a
pKa = 15
Propranolol (base monoprótica)
pKa = 6,3
Flumequina (ácido monoprótico) 32


base ácido
pKa – pH = 0 50% I + 50% NI
% de ionização
|pKa – pH| = 0.5 75% I + 25% NI

75% NI + 25% I
ácido base
|pKa - pH| > 1 90-100% I ou NI
pKa -2 pKa +2
pH
Bases Ácidos
pKa – pH > 2 100% I pKa – pH > 2 100% NI
pH – pKa > 2 100% NI pH – pKa > 2 100% I
33

Determine a % de ionização da aspirina

pKa= 3.4 no estômago (pH = 1.4)
10(pKa-pH) = [HA] / [A-]

102 = 1-I / I
100I = 1-I
100I + I = 1
Aspirina I = 0.0099
I = 1%
99% da aspirina encontra-se sob a forma neutra
34

Determine a % de ionização da aspirina

pKa= 3.4 no intestino (pH = 7.4)
10(pKa-pH) = [HA] / [A-]

10-4 = 1-I / I
10-4 I = 1-I
1,0001I = 1
Aspirina I = 0.9999
I = 99,99%
Praticamente 100% da aspirina encontra-se sob a forma iónica
35

Espécie(s) química(s) presente(s) a pH 7.4 ?

pKa = 8.5
O N
H 10(pKa-pH) = [BH+] / [B]
OH
pKa = 15 101,1 = I / 1-I

12,6(1-I) = I
12,6 – 12,6I = I
Propranolol
13,6I = 12,6
I = 92,6%
36

Espécie(s) química(s) presente(s) a pH 7.4 ?
H
O N O N
H +
OH OH H
7,4% 92,6%
37
Anfólitos / Compostos anfotéricos são moléculas que se comportam

como ácidos e bases
pKa = 4,4
Anfólitos comuns: pKa (ácido) > pKa (base)
pKa = 9,8
Zuiteriões: pKa (ácido) < pKa (base)

pKa = 7,4
pKa = 9,4 38
Perspectives in Medicinal Chemistry 2007: 1 25–38

39

Anfólitos comuns
pKa = 4,4
pKa = 9,8
3-hidroxianilina
pKa ácido > pKa base
40
Zuiteriões com ΔpKa > 2
pKa = 9,6
pKa = 2,3
glicina
pKa ácido < pKa base
41

Zuiteriões com ΔpKa <2
pKa = 7,44
pKa = 9,38
pKa ácido < pKa base

zuiterião
Kaácido (ABH)± Kabase
(ABH2)+ (AB)-
(ABH)
catião anião
neutro
Distribuição das espécies a um determinado pH é difícil de calcular 42

Aplicação da Hipótese da Partição dependente do pH
pKa= 3.4
pH 4 5 7 8
% NI 24 3 0,03 0,009
% absorção* 41 27 --- ---
Aspirina * em intestino de rato
Absorção da aspirina é muito maior do que o esperado por aplicação

da Hipótese da Partição dependente do pH
Porquê ?
43
Absorção e Ionização são processos dinâmicos
H Barreira H
O N
+
Lipofílica O N
+
OH H OH H
BH+/B = 101,1 BH+/B = 103
O N O N
H H
OH OH
pH = 7,4 pH = 5,5
(sangue) Difusão passiva (intestino)
44
Outros Fatores inerentes ao trato GI
1) Área de superfície de absorção é diferente ao longo do trato GI

Pode explicar em grande parte o observado para a aspirina, ou seja,
um ácido (pKa = 3.5) é absorvido de forma significativa pelo intestino
apesar da % de espécies NI ser muito pequena.
2) pH junto das membranas é diferente do pH do fluído intestinal

O pH é em geral mais baixo junto das membranas devido à acumulação
de H+ atraídos pelos grupos fosfato dos fosfolípidos de membrana.
3) Fluxo convectivo das moléculas de água

do intestino para a corrente sanguínea e vice-versa, devido a diferenças
de pressão osmótica entre o sangue e o lúmen intestinal, diferenças na
pressão hidrostática entre o lúmen e o tecido perivascular, resultantes, por
exemplo de contrações musculares.
45
Outros Fatores inerentes ao fármaco
1) Solubilidade das moléculas no lúmen do trato GI

Moléculas têm de estar dissolvidas (forma molecular) para que possam
difundir através das membranas.
Velocidade de dissolução é fator limitante da absorção
Solubilidade das moléculas depende:

- propriedades moleculares (pKa e outras)
- pH do meio
- força iónica do meio
46
Outros Fatores inerentes ao fármaco
2) Formação de pares iónicos
A formação de pares iónicos neutros entre um fármaco ionizado e uma

molécula orgânica de carga contrária pode explicar a capacidade de
alguns sais de amónio quaternário serem absorvidos.
RCOO- + N+(C4H9)4 RCOON(C4H9)4
Agente iónico Soluto Par iónico hidrofóbico

hidrofílico
47
Efeito do pH na Difusão passiva

O N
H
OH pKa = 9,5
pKa = 15
Propranolol (base monoprótica)
pKa = 6,3
Flumequina (ácido monoprótico) 48

Problemas na aplicação da Hipótese da Partição dependente do pH

Absorção e Ionização são processos dinâmicos
H Barreira H
O N
+ Lipofílica O N
+
OH H OH H
BH+/B = 101,1 BH+/B = 103
O N O N
H H
OH OH
pH = 7,4 pH = 5,5
(sangue) Difusão passiva (intestino)
49
Aplicabilidade da Hipótese da Partição dependente do pH à absorção
► Não é direta.
► Depende de muitos fatores, incluindo, outras propriedades
físico-químicas do fármaco para além do pKa.
► Dá-nos uma tendência de absorção em função do pH do
trato GI
Tendência de absorção do ácido salicílico em

função do pH do intestino
pH 4 5 7 8
% NI 9,09 0,99 0,0099 0,0001
% absorção* 64 35 30 10
* em intestino de rato
50
51
Resumindo
Biodisponibilidade
Metabolismo hepático
Absorção
Transportadores
Metabolismo entérico
Permeação
Lipofília LogP
Solubilidade pKa, LogP
52
Inter-relação das propriedades físico-químicas das moléculas

(Mannhold et al.)
53
Velocidade de absorção Peso Molecular
Moléculas muito grandes

são pouco permeáveis
PM 1 / PM1/2 PM
elevado baixo
54
Dadores / Aceitadores de Ligações de H
HBD
4 heteroátomos dadores de ligações de hidrogénio
HBA
5 heteroátomos aceitadores de ligações de hidrogénio
Capazes de estabelecer 13 ligações de hidrogénio
Solubilidade / interação com outras moléculas 55

Aceitadores de Ligações de H
Considerar como aceitadores apenas os heteroátomos envolvidos em ligações de

hidrogénio fortes ou moderadas
HBA fortes
HBA moderados
56
HBA fracos
Regra dos 5 de Lipinski
Christopher A. Lipinski em 1997, baseado na observação de que a

maioria dos fármacos são moléculas relativamente pequenas e
lipofílicas, formulou uma “Regra” que descreve as propriedades
moleculares que condicionam a farmacocinética de um fármaco.
Uma molécula provavelmente terá má absorção oral se tiver:

• LogP > 5
• Peso Molecular > 500
• > 10 aceitadores de hidrogénio
• > 5 dadores de hidrogénio
Notas: (1) Regra só aplicável a moléculas que são absorvidas por difusão passiva
(2) Há fármacos de administração oral que desobedecem a 1 ou 2 destas regras
57
Regra dos 5 de Lipinski
Há fármacos de administração oral que desobedecem a 1 ou 2 destas regras
Biodisponibilidade oral (rato)= 46%
Amiodarone (antiarrítmico)
PM = 645
Peso molecular e cLogP não são bons
cLogP = 8.95
parâmetros moleculares para prever a
Aceitadores de H = 3
biodisponibilidade oral dos fármacos
Dadores de H = 0
58
Inter-relação das propriedades físico-químicas das moléculas

(Mannhold et al.)
59
Área Superficial Polar (PSA)
Soma das frações das áreas superficiais de todos os grupos polares (ex:
átomos de azoto e oxigénio, bem como de todos os hidrogénios a eles
ligados).
A PSA mostrou boa correlação com a difusão passiva através de membranas,

incluindo...
... Barreira hemato-encefálica,
... Intestino humano,
... Monocamada celular (Caco-2)
Explicação físico-química
Envolvimento dos grupos polares na desolvatação que ocorre quando as moléculas se

movem de um meio extracelular aquoso para o interior lipofílico das membranas.
60
A PSA combina vários parametros moleculares:
• dadores e aceitadores de H
• polaridade molecular
• solubilidade
• forma molecular
61
Fragmento PSA Frequência

NR3 3.24 0
R2NH 12.03 1
C=O 17.07 0
ROH 20.23 1
ROR 9.23 2
TPSA = 50.7 Å2
Ertl, P., Rohde, B., Selzer, P. Fast calculation of molecular polar surface area as a sum of fragment based contributions and its application
62 to
the prediction of drug transport properties. J. Med. Chem. 2000, 43, 3714-3717
Fast Calculation of Molecular Polar Surface Area Directly from SMILES

Peter Ertl, Bernhard Rohde, Paul Selzer
Novartis Pharma AG, ChemInformatics, CH-4002, Basel, Switzerland
http://www.daylight.com/meetings/emug00/Ertl/index.html
Método rápido que permite o

cálculo do PSA para grandes bases de
dados, incluindo bibliotecas virtuais.
TPSA correlaciona muito bem com 3D-PSA e dyn3D-PSA
63
Correlação sigmoidal (r2 = 0,91)

entre a fração oral absorvida
(humanos) e a TPSA (Área
Superficial Polar Topológica) para
um grupo de 20 fármacos.
TPSA < 60 Å2  > 90% absorção
TPSA > 140 Å2  < 10% absorção
A%=100/([1+(PSA/PSA50)γ]
64
65
Journal of Medicinal Chemistry, 2000, Vol. 43, No. 20
Calcule a TPSA
66
Calcule a TPSA

[OH]–* 20.23 2
67
Calcule a TPSA

[OH]–* 20.23 2
[O]=* 17.07 3
68
Calcule a TPSA

[OH]–* 20.23 2
[O]=* 17.07 3
[S](–*) (–*)(=*)(=*) 8.38 1
69
Calcule a TPSA

[OH]–* 20.23 2
[O]=* 17.07 3
[S](–*) (–*)(=*)=* 8.38 1
[N](–*)=* 12.36 2
70

Calcule a TPSA

[OH]–* 20.23 2
[O]=* 17.07 3
[S](–*) (–*)(=*)=* 8.38 1
[N](–*)=* 12.36 2
[NH](–*)–* 12.03 1
71
Calcule a TPSA

[OH]–* 20.23 2
[O]=* 17.07 3
[S](–*) (–*)(=*)=* 8.38 1
[N](–*)=* 12.36 2
[NH](–*)–* 12.03 1
[n](:*):* 12.89 1
72
Calcule a TPSA

[OH]–* 20.23 2
[O]=* 17.07 3
[S](–*) (–*)(=*)=* 8.38 1
Total = 149.69 Å2
[N](–*)=* 12.36 2
[NH](–*)–* 12.03 1
[n](:*):* 12.89 1
73
Nº de ligações de rotação livre / Flexibilidade
8 ligações de rotação livre
Qualquer ligação simples numa cadeia não cíclica entre dois átomos não
terminais diferentes de hidrogénio. Excluem-se também as ligações C−N
de grupos amida (barreira de rotação elevada).
Veber et al. (GlaxoSmithKline). Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates. J.
74
Med. Chem. 2002, 45, 2615-2623.
(1) A absorção oral (rato) é dependente do nº de ligações de rotação livre,

mas independente do peso molecular
(2) A absorção oral (rato) relaciona-se inversamente com a flexibilidade
Veber et al. (GlaxoSmithKline). Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates. J. Med. Chem. 2002,75
45, 2615-2623.
(1) A absorção oral (rato) é dependente do nº de ligações de rotação livre,

mas independente do peso molecular
Vantagem
 O desenho racional de fármacos mais ativos e seletivos deixa
de estar condicionado pelo tamanho (PM) da molécula.
76
(2) A absorção oral (rato) relaciona-se inversamente com a flexibilidade
 Os problemas de farmacocinética de um candidato a fármaco podem

ser ultrapassados através da introdução de restrições conformacionais
(rigidez) na molécula.
Mas atenção....
.... A simples contabilização do nº de ligações de rotação livre não
tem em conta as consequências conformacionais de substituintes nos ciclos
e ramificações nas cadeias lineares, bem como assume os ciclos como
sistemas rígidos...
77
De acordo com Veber(a)
Os compostos que cumprirem os dois critérios seguintes, terão uma

probabilidade elevada de demonstrarem boa absorção oral (em rato):
(1)  10 ligações de rotação livre

(2) PSA  140 Å2 (ou  12 aceitadores e dadores de hidrogénio)
(a) Veber et al. (GlaxoSmithKline). Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates.
J. Med. Chem. 2002, 45, 2615-2623.
78
Indique os HBD, HBA e o nº ligações de rotação livre e conclua

quanto à boa ou má absorção do pindolol de acordo com o trabalho de
Veber et al.
79
Indique os HBD, HBA e o nº ligações de rotação livre e conclua quanto

à boa ou má absorção do pindolol de acordo com o trabalho de Veber et
al.

3 HBA
80

al.

3 HBA
3 HBD
81

al.

3 HBA
3 HBD
< 10 ligações de rotação livre

Boa absorção oral < 12 HBD + HBA
82
Resumo final
Biodisponibilidade
Metabolismo hepático
Absorção
Transportadores
Metabolismo entérico
Permeação
Lipofília LogP
Solubilidade pKa(s), LogP, PSA
Tamanho molecular PM
Ligações de hidrogénio PSA / HBA, HBD
Conformação PSA
Flexibilidade Ligações RL
83

QFI - Aulas 1 - 3 - 2019 - 2020

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Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas

Ano letivo 2019 - 2020

Francisca Lopes fclopes@ff.ulisboa.pt

Medicinal Chemistry is the design and synthesis of

Biologia Estrutural Bioquímica

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[3] E. Raimund Mannhold, Molecular Drug Properties, Wiley-VCH, Weinheim,

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► Diapositivos disponibilizados aos alunos antes / após as aulas

Funcionamento Aulas Práticas

► A frequência das aulas teórico-práticas é obrigatória e válida

► Presencial: 4ª feiras; 12:00 – 13:00; gab. C.2.12.

► Através da plataforma Moodle:

► Por correio eletrónico (fclopes@ff.ulisboa.pt):

Mod. A – Exame final

1ª Frequência – 24 de Abril (sexta feira)

Condições de admissão à 2ª Frequência:

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