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METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A fração de energia metabólica obtida a partir


de aminoácidos, sejam eles provenientes de proteínas
da dieta ou de proteínas teciduais, varia muito de acordo
com o tipo de organismo e com as condições metabólicas.
Carnívoros obtêm (imediatamente após uma refeição) até
90% de suas necessidades energéticas da oxidação de aminoácidos,
enquanto herbívoros obtêm apenas uma pequena
fração de suas necessidades energéticas a partir dessa
via.

O
catabolismo dos aminoácidos não ocorre nas plantas, mas
seu propósito é a produção de metabólitos para outras vias
biossintéticas.

Nos animais, os aminoácidos sofrem degradação oxidativa


em três circunstâncias metabólicas diferentes:
1. Durante a síntese e a degradação normais de proteínas
celulares (renovação proteica; Capítulo 27),
alguns aminoácidos liberados pela hidrólise de proteínas
não são necessários para a biossíntese de novas
proteínas, sofrendo degradação oxidativa.
2. Quando uma dieta é rica em proteínas e os aminoácidos
ingeridos excedem as necessidades do organismo para a síntese proteica, o excesso é
catabolizado;
aminoácidos não podem ser armazenados.
3. Durante o jejum ou no diabetes melito não controlado,
quando os carboidratos estão indisponíveis ou
são utilizados de modo inadequado, as proteínas celulares
são utilizadas como combustível.

Em todas essas condições metabólicas, os aminoácidos perdem


seu grupo amino para formar a-cetoácidos, os “esqueletos
de carbono” dos aminoácidos. Os a-cetoácidos sofrem
oxidação a CO2 e H2O ou, geralmente mais importante, fornecem
unidades de três e quatro carbonos que podem ser
convertidas, pela gliconeogênese, em glicose, o combustível
para o cérebro, para o músculo esquelético e para outros
tecidos.

Assim como no catabolismo dos carboidratos e dos


ácidos graxos, os processos de degradação de aminoácidos
convergem para vias catabólicas centrais, com os esqueletos
de carbono da maioria dos aminoácidos encontrando
uma via para o ciclo do ácido cítrico. Em alguns
casos, as reações das vias de degradação dos aminoácidos
representam etapas paralelas ao catabolismo dos ácidos
graxos.

Uma característica importante distingue a degradação


dos aminoácidos de outros processos catabólicos descritos
até aqui: todos os aminoácidos contêm um grupo amino,
e as vias para a degradação dos aminoácidos incluem,
portanto, uma etapa fundamental, na qual o grupo a-amino
é separado do esqueleto de carbono e desviado para
as vias do metabolismo do grupo amino.

Pelo fato de que apenas poucos organismos conseguem


converter o N2 em formas biologicamente uteis, como NH 3
(Capitulo 22), os grupos amino sao cuidadosamente gerenciados
nos sistemas biologicos.

Os
aminoacidos derivados das proteinas da dieta sao a origem
da maioria dos grupos amino. A maior parte dos aminoacidos
e metabolizada no figado. Parte da amonia gerada nesse
processo e reciclada e utilizada em uma variedade de vias
biossinteticas; o excesso e excretado diretamente ou convertido
em ureia ou acido urico para excrecao, dependendo
do organismo.

Quatro aminoacidos desempenham papeis centrais no


metabolismo do nitrogenio: glutamato, glutamina, alanina
e aspartato. O lugar especial desses quatro aminoacidos no
metabolismo do nitrogenio nao e um acidente evolutivo.
Esses aminoacidos em especial sao aqueles mais facilmente
convertidos em intermediarios do ciclo do acido citrico:
glutamato e glutamina sao convertidos em a-cetoglutarato,
alanina em piruvato e aspartato em oxaloacetato. Glutamato
e glutamina sao especialmente importantes, atuando
como uma especie de ponto de encontro para os grupos
amino. No citosol das celulas do figado (hepatocitos), os
grupos amino da maior parte dos aminoacidos sao transferidos
para o a-cetoglutarato, formando glutamato, que entra
na mitocondria e perde seu grupo amino para formar NH 4
1.

O excesso de amonia produzido na maior parte dos demais


tecidos e convertido no nitrogenio amidico da glutamina,
que circula ate chegar ao figado, entrando na mitocondria
hepatica. Glutamina, glutamato ou ambos estao presentes
na maior parte dos tecidos em concentracoes mais elevadas
que os demais aminoacidos.

No musculo esqueletico, os grupos amino que excedem


as necessidades geralmente sao transferidos ao piruvato
para formar alanina, outra molecula importante para o
transporte de grupos amino ate o figado.

Chegando ao figado, a primeira etapa no catabolismo da


maioria dos L-aminoacidos e a remocao de seus grupos a-
-amino, realizada por enzimas denominadas aminotransferases
ou transaminases. Nessas reacoes de transaminação,
o grupo a-amino e transferido para o carbono a do
a-cetoglutarato, liberando o correspondente a-cetoacido,
analogo do aminoacido. Nao ocorre desaminacao
(perda de grupos amino) efetiva nessas reacoes, pois
o a-cetoglutarato torna-se aminado enquanto o a-aminoacido
e desaminado. O efeito das reacoes de transaminacao
e coletar grupos amino de diferentes aminoacidos, na forma
de L-glutamato. O glutamato entao funciona como doador
de grupos amino para vias biossinteticas ou para vias de excrecao,
que levam a eliminacao de produtos de excrecao
nitrogenados.

As celulas contem tipos diferentes de aminotransferases.


Muitas sao especificas para o a-cetoglutarato
como aceptor do grupo amino, mas diferem em sua especificidade
para o L-aminoacido. Essas enzimas sao denominadas
em funcao do doador do grupo amino (p. ex.,
alanina-aminotransferase, aspartato-aminotransferase).
As reacoes catalisadas pelas aminotransferases sao livremente
reversiveis, tendo uma constante de equilibrio de
cerca de 1,0 (ΔG9 < 0 kJ/mol).
Todas as aminotransferases apresentam o mesmo grupo
prostetico e o mesmo mecanismo de reacao. O grupo prostetico
e o piridoxal-fosfato (PLP), a forma de coenzima
da piridoxina ou vitamina B6.

O piridoxal-fosfato funciona como carreador intermediario


de grupos amino, no sitio ativo das aminotransferases.
Ele sofre transformacoes reversiveis entre sua forma
aldeidica, o piridoxal-fosfato, que pode aceitar um grupo
amino, e sua forma aminada, a piridoxamina-fosfato, que
pode doar seu grupo amino para um a-cetoacido (Figura
18-5a).

Como foi visto, os grupos amino de muitos a-aminoacidos


sao coletados, no figado, na forma do grupo amino de moleculas
de L-glutamato. Esses grupos amino devem ser removidos
do glutamato e preparados para excrecao. Nos
hepatocitos, o glutamato e transportado do citosol para a
mitocondria, onde sofre desaminação oxidativa, catalisada
pela L-glutamato-desidrogenase (Mr 330.000).

Nos mamiferos, essa enzima esta presente na matriz mitocondrial.


E a unica enzima que utiliza NAD 1 ou NADP1 como
aceptor de equivalentes redutores (Figura 18-7).

A acao combinada de uma aminotransferase e da glutamato-


desidrogenase e conhecida como transdesaminação.
Uns poucos aminoacidos contornam a via de transdesaminacao
e sofrem diretamente desaminacao oxidativa.

O a-cetoglutarato formado a partir da desaminacao do glutamato


pode ser utilizado no ciclo do acido citrico e para a
sintese de glicose.

A glutamato-desidrogenase opera em uma importante


interseccao do metabolismo do carbono e do nitrogenio.

A amonia e bastante toxica para os tecidos animais (posteriormente


serao examinadas algumas possiveis razoes para
essa toxicidade) e seus niveis no sangue sao regulados.
Em muitos tecidos, incluindo o cerebro, alguns processos,
como a degradacao de nucleotideos, geram amonia livre. Na
maioria dos animais, a maior parte dessa amonia livre e convertida
em um composto nao toxico antes de ser exportada
dos tecidos extra-hepaticos para o sangue e transportada
ate o figado ou ate os rins. Para essa funcao de transporte,
o glutamato, essencial para o metabolismo intracelular do
grupo amino, e substituido pela L-glutamina. A amonia livre
produzida nos tecidos combina-se com o glutamato, produzindo
glutamina, pela acao da glutamina-sintetase. Essa
reacao requer ATP e ocorre em duas etapas (Figura 18-
8). Inicialmente, o glutamato e o ATP reagem para formar
ADP e um intermediario g-glutamil-fosfato, que entao reage
com a amonia, produzindo glutamina e fosfato inorganico.

A glutamina e uma forma de transporte nao toxico para a


amonia; ela normalmente esta presente no sangue em concentracoes
muito maiores que os demais aminoacidos. A
glutamina tambem serve como fonte de grupos amino em
varias reacoes biossinteticas. A glutamina-sintetase e encontrada
em todos os organismos, sempre desempenhando
um papel metabolico central. Nos microrganismos, essa
enzima serve como via de entrada essencial do nitrogenio
fixado em sistemas biologicos.

Na maioria dos animais terrestres, a glutamina que excede


as necessidades de biossintese e transportada pelo
sangue para o intestino, o figado e os rins, para ser processada.
Nesses tecidos, o nitrogenio amidico e liberado como
ion amonio na mitocondria, onde a enzima glutaminase
converte glutamina em glutamato e NH 4
1 (Figura 18-8).

O NH41 do intestino e dos rins e transportado no sangue para


o figado. No figado, a amonia de todas essas fontes e utilizada
na sintese da ureia. Parte do glutamato produzido na
reacao da glutaminase pode ser adicionalmente processada
no figado pela glutamato-desidrogenase, liberando mais
amonia e produzindo esqueletos de carbono para utilizacao
como combustivel. Contudo, a maior parte do glutamato
entra em reacoes de transaminacao necessarias para a
biossintese de aminoacidos e para outros processos (Capitulo
22).

A alanina tambem desempenha um papel especial no transporte


dos grupos amino para o figado em uma forma nao
toxica, por meio de uma via denominada ciclo da glicose-
-alanina (Figura 18-9). No musculo e em alguns outros
tecidos que degradam aminoacidos como combustivel, os
grupos amino sao coletados na forma de glutamato, por
transaminacao (Figura 18-2a). O glutamato pode ser convertido
em glutamina para transporte ao figado, como descrito
anteriormente, ou pode transferir seu grupo a-amino
para o piruvato, produto da glicolise muscular facilmente
disponivel, pela acao da alanina-aminotransferase (Figura
18-9). A alanina assim produzida passa para o sangue
e segue para o figado. No citosol dos hepatocitos, a alanina-
-aminotransferase transfere o grupo amino da alanina para
o a-cetoglutarato, formando piruvato e glutamato. O glutamato
entao entra na mitocondria, onde a reacao da glutamato-
desidrogenase libera NH4
1 (Figura 18-7), ou sofre

transaminacao com o oxaloacetato para formar aspartato,


outro doador de nitrogenio para a sintese de ureia.

A utilizacao de alanina para o transporte da amonia


dos musculos esqueleticos para o figado e outro exemplo
da economia intrinseca dos organismos vivos. Os musculos
esqueleticos em contracao vigorosa operam anaerobiamente,
produzindo piruvato e lactato pela glicolise, assim como
amonia pela degradacao proteica. De algum modo, esses
produtos devem chegar ao figado, onde o piruvato e o lactato
sao incorporados na glicose, que volta aos musculos,
e a amonia e convertida em ureia para excrecao. O ciclo
da glicose-alanina, em conjunto com o ciclo de Cori (ver
Quadro 14-2 e Figura 23-19), realiza essa operacao. O custo
energetico da gliconeogenese e assim imposto ao figado e
nao ao musculo, e todo o ATP disponivel no musculo e destinado
a contracao muscular.

Se nao forem reutilizados para a sintese de novos aminoacidos


ou de outros produtos nitrogenados, os grupos amino
sao canalizados em um unico produto final de excrecao
(Figura 18-10).

O ciclo da ureia inicia dentro da mitocondria hepatica, mas


tres de suas etapas seguintes ocorrem no citosol; o ciclo
assim abrange dois compartimentos celulares (Figura 18-
10). O primeiro grupo amino que entra no ciclo da ureia e
derivado da amonia na matriz mitocondrial – a maior parte
desse NH4
1 e fornecida pelas vias descritas anteriormente.

O figado tambem recebe parte da amonia pela veia porta,


sendo essa amonia produzida no intestino pela oxidacao
bacteriana de aminoacidos. Qualquer que seja sua fonte, o
NH4
1 presente na mitocondria hepatica e utilizado imediatamente,

juntamente com o CO2 (como HCO3


2) produzido

pela respiracao mitocondrial, para formar carbamoil-fosfato


na matriz (Figura 18-11a; ver tambem Figura 18-10). Essa
reacao e dependente de ATP, sendo catalisada pela carbamoil-
fosfato-sintetase I, enzima regulatoria (ver a seguir).
A forma mitocondrial da enzima e diferente da forma citosolica (II), a qual tem uma
funcao distinta na biossintese
das pirimidinas (Capitulo 22).

O carbamoil-fosfato, que funciona como doador ativado


de grupos carbamoila, entra no ciclo da ureia. O ciclo tem
apenas quatro etapas enzimaticas. Primeiro, o carbamoil-
-fosfato doa seu grupo carbamoila para a ornitina, formando
citrulina, com a liberacao de Pi (Figura 18-10, etapa ➊). A
reacao e catalisada pela ornitina-transcarbamoilase. A
ornitina nao e um dos 20 aminoacidos encontrados nas proteinas,
mas e um intermediario-chave no metabolismo do
nitrogenio. Ela e sintetizada a partir do glutamato, em uma
via com cinco etapas, descrita no Capitulo 22. A ornitina
desempenha um papel que se assemelha aquele do oxaloacetato
no ciclo do acido citrico, aceitando material a cada
volta do ciclo da ureia. A citrulina produzida no primeiro
passo do ciclo da ureia passa da mitocondria para o citosol.
Os proximos dois passos trazem o segundo grupo amino.
A fonte e o aspartato produzido na mitocondria por
transaminacao e transportado para o citosol. A reacao de
condensacao entre o grupo amino do aspartato e o grupo
ureido (carbonila) da citrulina forma arginino-succinato
(etapa ➋ na Figura 18-10). Essa reacao citosolica, catalisada
pela arginino-succinato-sintetase, requer ATP e
ocorre via um intermediario citrulil-AMP (Figura 18-11b).
O arginino-succinato e entao clivado pela arginino-succinase
(etapa ➌ na Figura 18-10), formando arginina e fumarato;
este ultimo e convertido em malato e a seguir entra na
mitocondria para unir-se aos intermediarios do ciclo do acido
citrico. Esse passo e a unica reacao reversivel do ciclo da ureia. Na ultima etapa do
ciclo (etapa ➍), a enzima citosolica
arginase cliva a arginina, produzindo ureia e ornitina.
A ornitina e transportada para a mitocondria para iniciar
outra volta do ciclo da ureia.
Como foi observado no Capitulo 16, as enzimas de muitas
vias metabolicas encontram-se agrupadas (p. 636), com
o produto de uma reacao enzimatica sendo canalizado diretamente
para a proxima enzima da via. No ciclo da ureia,
as enzimas mitocondriais e citosolicas parecem estar agrupadas
dessa forma. A citrulina transportada para fora da
mitocondria nao e diluida no conjunto geral de metabolitos
no citosol, mas passa diretamente para o sitio ativo da arginino-
succinato-sintetase. Essa canalizacao entre enzimas
continua para o arginino-succinato, a arginina e a ornitina.
Apenas a ureia e liberada para o conjunto geral de metabolitos
no citosol.

Uma vez que o fumarato produzido na reacao da arginino-


-succinase tambem e um intermediario do ciclo do acido citrico,
os ciclos estao, a principio, interconectados – em processo
apelidado de “bicicleta de Krebs” (Figura 18-12). O fluxo de nitrogenio no ciclo da
ureia em determinado
animal varia com a dieta. Quando a ingestao dietetica e
basicamente proteica, os esqueletos de carbono dos aminoacidos
sao utilizados como combustivel, produzindo
muita ureia a partir dos grupos amino excedentes. Durante
o jejum prolongado, quando a degradacao de proteina
muscular comeca a suprir boa parte da energia metabolica
do organismo, a producao de ureia tambem aumenta
significativamente. Animais com dietas desprovidas de proteinas
produzem niveis mais baixos das enzimas do ciclo
da ureia.

Considerando que muitos aminoacidos sao neurotransmissores,


ou precursores de neurotransmissores,
ou antagonistas deles, nao e de surpreender que defeitos
geneticos no metabolismo dos aminoacidos possam causar
prejuizo no desenvolvimento neural e deficiencia intelectual.
Em muitas dessas doencas, intermediarios especificos
se acumulam. Por exemplo, um defeito genetico na fenilalanina-
hidroxilase, a primeira enzima na via catabolica da
fenilalanina (Figura 18-23), e responsavel pela doenca fenilcetonúria
(PKU, de phenylketonuria), a causa mais
comum de niveis elevados de fenilalanina no sangue (hiperfenilalaninemia).
A fenilalanina-hidroxilase (tambem denominada fenilalanina-
4-monoxigenase) e uma enzima de uma classe geral
de enzimas denominadas oxidases de função mista (ver
Quadro 21-1), que catalisam simultaneamente a hidroxilacao
de um substrato por um atomo de oxigenio do O 2 e a
reducao do outro atomo de oxigenio em H 2O. A fenilalanina-
hidroxilase requer o cofator tetra-hidrobiopterina, que
transfere eletrons do NADPH ao oxigenio, oxidando-se a di-hidrobiopterina no processo
(Figura 18-24). Em seguida,
esse cofator e reduzido pela enzima di-hidrobiopterina-
-redutase, em uma reacao que requer NADPH.
Em pessoas com PKU, uma rota secundaria do metabolismo
da fenilalanina, normalmente pouco utilizada, passa a
desempenhar um papel mais proeminente. Nessa rota, a fenilalanina
sofre transaminacao com o piruvato, produzindo fenilpiruvato
(Figura 18-25). A fenilalanina e o fenilpiruvato
acumulam-se no sangue e nos tecidos e sao excretados na
urina – dai o nome “fenilcetonuria”. Uma quantidade consideravel
de fenilpiruvato nao e excretada como tal, mas sofre
descarboxilacao a fenilacetato ou reducao a fenil-lactato. O
fenilacetato confere a urina um odor caracteristico, tradicionalmente
utilizado por enfermeiros para detectar PKU em bebes.
O acumulo de fenilalanina ou de seus metabolitos no inicio
da vida prejudica o desenvolvimento normal do cerebro,
causando grave deficiencia intelectual. Isso pode ser causado
pelo excesso de fenilalanina, que compete com outros aminoacidos
pelo transporte atraves da barreira hematoencefalica,
resultando em deficit de metabolitos necessarios. A fenilcetonuria esta entre os
primeiros defeitos metabolicos
herdados do metabolismo descobertos em humanos.
Quando essa condicao e identificada nos primeiros dias de
vida, a deficiencia intelectual pode ser prevenida pelo controle
rigido da dieta, a qual deve suprir fenilalanina apenas
suficiente para atender as necessidades de sintese proteica.
O consumo de alimentos ricos em proteinas deve ser reduzido.
Proteinas naturais, como a caseina do leite, devem ser
primeiramente hidrolisadas e boa parte da fenilalanina deve
ser removida para que o paciente receba uma dieta adequada,
pelo menos durante toda a sua infancia. Uma vez que o
adocante artificial aspartame e um dipeptideo contendo aspartato
e um metil-ester da fenilalanina (ver Figura 1-24b),
alimentos adocados com aspartame contem avisos dirigidos
a pessoas recebendo dietas em que o conteudo de fenilalanina
deve ser controlado. A fenilcetonuria tambem pode ser causada por um defeito
na enzima que catalisa a regeneracao da tetra-hidrobiopterina
(Figura 18-24). O tratamento, nesse caso, e mais complexo do
que a restricao da ingestao de fenilalanina. A tetra-hidrobiopterina tambem e necessaria
para a formacao de L-3,4-di-hidroxifenilalanina
(L-dopa), precursor dos neurotransmissores dopamina
e noradrenalina, e de 5-hidroxitriptofano, precursor
do neurotransmissor serotonina. Na fenilcetonuria desse tipo,
esses precursores devem ser supridos na dieta. A suplementacao
da dieta com a propria tetra-hidrobiopterina e ineficiente,
pois ela e instavel e nao cruza a barreira hematoencefalica. A triagem de doencas
geneticas em recem-nascidos pode
apresentar uma relacao custo-beneficio bastante favoravel, especialmente no caso da PKU.
Os testes (que nao mais se
baseiam no odor da urina) sao relativamente baratos e a deteccao
seguida pelo tratamento precoce da PKU em bebes
(oito a dez casos a cada 100.000 nascidos vivos) economiza,
em posterior assistencia a saude, milhoes de dolares por ano.
Mais importante, evitar o trauma emocional pela deteccao
com esses testes simples e inestimavel. Outra doenca hereditaria do catabolismo da
fenilalanina
e a alcaptonúria, na qual a enzima defeituosa e a homogentisato-
dioxigenase (Figura 18-23). Menos grave que a
PKU, essa condicao produz poucos efeitos adversos, embora
grandes quantidades de homogentisato sejam excretadas
e sua oxidacao torne a urina escura. Pessoas com alcaptonuria
tambem sao mais suscetiveis ao desenvolvimento de
uma forma de artrite. A alcaptonuria e de consideravel interesse
historico. Archibald Garrod descobriu, no inicio do seculo XX, que essa condicao e
herdada e investigou a causa
ate chegar a ausencia de uma unica enzima. Garrod foi o
primeiro a estabelecer uma conexao entre um traco herdado
e uma enzima – um grande avanco no caminho que, por
fim, levaria a nossa atual compreensao dos genes e das vias
de expressao da informacao, descritas na Parte III.