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Farmacocinética:

Absorção e distribuição de
fármacos

Profa. Ms. Taciana Maia


Farmacocinética
Farmacocinética

Absorção
Distribuição

Metabolismo
Excreção Transporte através de
membranas celulares
Farmacocinética

Receptores, canais iônicos, transportadores

Camada
dupla
Farmacocinética

• Características de um fármaco que


influem no seu transporte e
disponibilidade em seu local de ação:
–Peso molecular
–Conformação estrutural
–Grau de ionização
–Lipossolubilidade
Absorção é a transferência do fármaco do
seu local de administração para o
compartimento central.
Absorção dos Fármacos

• As moléculas de fármacos movem-se


pelo organismo de duas maneiras:

1. Fluxo de Massa

2. Difusão
Absorção dos Fármacos

1. Fluxo de Massa
- Depende da circulação sanguínea;
- O peso molecular (PM) e o tamanho da
molécula não são importantes para sua
transferência pelo fluxo de massa;
- É um sistema rápido de transporte e a
longas distâncias.
Absorção dos Fármacos

2. Difusão
- As características de difusão variam
muito dentre os fármacos em função
de:
Absorção dos Fármacos

- Complexidade da barreira
- Tamanho da molécula
- Grau de lipossolubilidade
- Distância

O coeficiente de difusão de moléculas


pequenas é inversamente proporcional à
raiz quadrada do seu peso molecular.
Absorção dos Fármacos

Movimento das moléculas do fármaco


através das barreiras celulares

• As membranas celulares formam


barreiras entre os compartimentos
aquosos do organismo;
Absorção dos Fármacos

• Na célula uma única camada de


membrana separa o compartimento
intracelular do extracelular;

• Na mucosa intestinal e nos túbulos


renais o fármaco tem de atravessar
pelo menos duas membranas (a
interna e a externa);
Absorção dos Fármacos

• No endotélio vascular a disposição


anatômica e a permeabilidade variam
de tecido para tecido.
Absorção dos Fármacos

• As moléculas pequenas atravessam as


membranas celulares por:
- Difusão passiva através dos lipídeos

- Difusão através de poros aquosos

- Combinando-se com uma ptn transportadora

ƒ- Pinocitose
Absorção dos Fármacos

• A difusão através dos lipídeos e a


combinação com proteínas
transportadoras são os principais
mecanismos de transporte de fármacos.
Absorção dos Fármacos

Difusão através dos lipídios


– Substâncias apolares (não-ionizadas)
difundem-se mais rapidamente pelos lipídios
do que substâncias polares (ionizadas);
– A forma não-ionizada possui alta
lipossolubilidade, atravessa com facilidade a
membrana lipídica;
Absorção dos Fármacos

– A forma ionizada possui baixa


lipossolubilidade, não atravessa facilmente a
membrana lipídica, mas dissolve-se bem em
meio aquoso;
– Fármacos, como ácidos fracos ou bases
fracas, podem estar na forma ionizada ou
não ionizada.
Absorção dos Fármacos

– A proporção da fração ionizada versus


não-ionizadada fármaco depende do
pKa do fármaco e do pH dos tecidos
ou fluidos circundantes.
Absorção dos Fármacos

A espécie ionizada, A- ou BH+ , apresenta


baixa lipossolubilidade
Absorção de uma substância
ácida como a aspirina, é
promovida por substâncias
que aceleram o
esvaziamento gástrico
(Metaclopromida) e retardada
que tornam o
Esvaziamento gástrico lento.
Bases fortes com pKa de
10 ou mais são pouco
absorvidas, assim como
ácidos fortes com pKa
abaixo de 3, devido a alta
ionização
Absorção dos Fármacos

Partição pelo pH e aprisionamento


iônico
• A ionização afeta a distribuição entre
compartimentos com diferenças no pH.
• ƒA acidificação urinária acelera a excreção
de bases fracas e retarda a dos ácidos
fracos, enquanto a alcalinização urinária
tem o efeito contrário.
Absorção dos Fármacos

• O aumento do pH plasmático (bicarbonato)


faz com que fármacos fracamente ácidos
sejam extraídos do SNC para o plasma.

• A diminuição do pH plasmático
(acetazolamida) faz com que fármacos
fracamente ácidos se concentrem no SNC,
aumentando a sua toxicidade.
Absorção dos Fármacos

• Bicarbonato e acetazolamida aumentam


o pH urinário.

• Bicarbonato escolha para tratamento


superdosagem de AAS.
No estado de
equilíbrio, um
fármaco ácido
acumula-se no
lado mais
básico da
membrana,
enquanto um
fármaco básico
concentra-se
no lado mais
ácido da
membrana.
Absorção dos Fármacos

Transporte de fármacos mediado por


receptores
1. Difusão Facilitada
- Ocorre a favor de um gradiente de
concentração
- Mediado por um transportador
- Sem gasto de energia
Absorção dos Fármacos

2. Transporte Ativo
- Ocorre contra um gradiente de
concentração
- Mediado por um transportador
- Com gasto de energia
Absorção dos Fármacos
Difusão facilitada
Absorção dos Fármacos
Transporte ativo
Absorção dos Fármacos

• Na presença de concentrações altas


do ligante ocorre saturação dos sítios
transportadores;
• Pode haver competição entre drogas
pelo sítio de transporte na proteína
transportadora;
Absorção dos Fármacos
• Locais em que o transporte de fármacos
mediado por transportadores é importante:
- Barreira hematoencefálica
- Trato gastrintestinal
- Túbulo renal
- Trato biliar
- Placenta
Absorção dos Fármacos

• Ligados à via de administração


– Área da superfície absortiva
– Circulação no local de adm

• Ligados ao fármaco
– Solubilidade do fármaco
Absorção dos Fármacos

• Ligados ao fármaco
– Fatores que influenciam:
• pH no local de absorção
• Tamanho e forma das
partículas
• Forma química
• Forma farmacêutica
Absorção dos Fármacos

• Ligados ao fármaco
– Concentração do fármaco no
local de absorção
– Estabilidade química
– Grau de ionização
Absorção dos Fármacos

• Ligados ao indivíduo
– Efeitos de líquidos luminais (ex. pH, muco)
– Tempo de trânsito intestinal
Esvaziamento gástrico
Alimentos Repouso e exercício
Circulação entero-hepática
Absorção dos Fármacos

• Ligados ao indivíduo
– Metabolismo de 1ª passagem
– Condições patológicas (aumento ou
diminuição da motilidade intestinal,
retenção no estômago)
Absorção no TGI

• ƒMucosa sublingual:
A droga absorvida segue pela veia cava
superior para o coração e evita o
metabolismo de 1a passagem.
Absorção no TGI

• ƒEstômago:
- Não é o principal local de abs do TGI;
- Absorção por difusão passiva;
- Baixo pH (1,5-2) diminui a ionização de
ácidos fracos, favorecendo a absorção e
aumenta a ionização de bases fracas
dificultando a absorção;
Absorção no TGI

• ƒEstômago:
- Interação entre alimentos e
medicamentos;
- Patologias e medicamentos que alteram
a motilidade gástrica.
Absorção no TGI

• ƒIntestino delgado:
- Principal local de absorção do TGI,
devido a extensa superfície de
absorção (~200 m² )
- Absorção por difusão simples (maioria
dos fármacos), difusão facilitada,
transporte ativo e endocitose
Absorção no TGI

• Reto:
- Velocidade de absorção menor
(ausência de vilosidades)
- 50% do fármaco sofre metabolismo
de 1a passagem
Depois da absorção ou da administração
sistêmica, o fármaco distribui-se para os
líquidos intersticiais e intracelulares.
Distribuição dos Fármacos

Fluxo
sanguíneo Permeabilidade

Taxa de liberação e
quantidade de
fármaco distribuído

Débito Volume
cardíaco tecidual
Distribuição dos Fármacos

• Outros fatores envolvidos na


distribuição:

–Partição do fármaco pelo pH


–Partição do fármaco óleo:água
–Ligação do fármaco às proteínas
plasmáticas
Distribuição dos Fármacos
BHE
-ƒCamada contínua de
células endoteliais unidas
por junções íntimas (tight
junctions).

ƒ- Passagem seletiva de
substância para o SNC.

ƒ
Distribuição dos Fármacos
BHE

- Drogas apolares, lipossolúveis, pequeno


tamanho molecular, elevado coeficiente
de partição óleo:água.

ƒ- Processos inflamatórios
Ex. penicilina no tratamento da meningite
bacteriana.
Distribuição dos Fármacos

Proteínas Plasmáticas

Albumina Fármacos ácidos

ƒα1-glicoPTN ácida Fármacos básicos

• A ligação não-seletiva dos fármacos às


proteínas plasmáticas leva à competição
pelos locais de ligação.
Distribuição dos Fármacos
Distribuição dos Fármacos

A ligação de um fármaco às PTN plasmáticas


limita sua [ ] nos tecidos e no seu local de ação,
pois apenas o fármaco livre está em equilíbrio
através das membranas.
Distribuição dos Fármacos

Ligação aos tecidos


Alguns fármacos acumulam-se nos
tecidos em concentrações mais altas do
que as detectadas nos líquidos
extracelulares e no sangue.
Distribuição dos Fármacos

Quinacrina (antimalárico)
uso prolongado

[ ] hepática > [ ]
sanguínea

Reservatório Efeitos tóxicos


Distribuição dos Fármacos
Tecido adiposo

Muitos fármacos lipossolúveis são


armazenados por solubilização física na
gordura neutra.

Ex.: Tiopental – lipossolúvel e coeficiente de


partição óleo:água de 10
- Baixo suprimento sanguíneo do tecido
adiposo.
Distribuição dos Fármacos

Outros locais de acúmulo de


fármacos

Melanina (cloroquina), ossos e


dentes (tetraciclinas), fígado,
pulmões.
Distribuição dos Fármacos