Você está na página 1de 115

lOMoARcPSD|4546621

Farmacologia dos Quimioterápicos

Farmacologia Geral (Universidade Federal de Lavras)

A StuDocu não é patrocinada ou endossada por nenhuma faculdade ou universidade


Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)
lOMoARcPSD|4546621

CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO
“LATO SENSU” (ESPECIALIZAÇÃO) A DISTÂNCIA
FARMACOLOGIA: ATUALIZAÇÕES
E NOVAS PERSPECTIVAS

FARMACOLOGIA DOS QUIMIOTERÁPICOS

Raimundo Vicente de Sousa


Daniela Oliveira Carneiro

Universidade Federal de Lavras - UFLA


Fundação de Apoio ao Ensino, Pesquisa e Extensão - FAEPE
Lavras - MG

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Parceria
Universidade Federal de Lavras - UFLA
Fundação de Apoio ao Ensino, Pesquisa e Extensão - FAEPE
Reitor
Antônio Nazareno Guimarães Mendes
Vice-Reitor
Ricardo Pereira Reis
Diretor da Editora
Marco Antônio Rezende Alvarenga
Pró-Reitor de Pós-Graduação
Joel Augusto Muniz
Pró-Reitor Adjunto de Pós-Graduação “Lato Sensu”
Marcelo Silva de Oliveira
Coordenador do Curso
Raimundo Vicente de Sousa
Presidente do Conselho Deliberativo da FAEPE
Edson Ampélio Pozza
Editoração
Centro de Editoração/FAEPE
Impressão
Gráfica Universitária/UFLA

Ficha Catalográfica preparada pela Divisão de Processos Técnicos da


Biblioteca Central da UFLA

Sousa, Raimundo Vicente de


Farmacologia dos quimioterápicos / Raimundo Vicente de Sousa,
Daniela Oliveira Carneiro – Lavras: UFLA/FAEPE, 2000.
115 p.: il. – Curso de Pós-Graduação “Lato Sensu” (Especialização) a
Distância: Farmacologia – Atualizações e Novas Perspectivas.

Bibliografia

1. Quimioterapia. 2. Farmacologia. 3. Antifúngico. 4. Microbio-Classificação.


I. Carneiro, D.O. II. Universidade Federal de Lavras. III. Fundação de Apoio ao
Ensino, Pesquisa e Extensão. IV. Título.

CDD – 615.321
.
Nenhuma parte desta publicação pode ser reproduzida, por qualquer meio
ou forma, sem a prévia autorização.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

SUMÁRIO
1. PRINCÍPIOS GERAIS DA QUIMIOTERAPIA ................................................................. 8

1.1. INTRODUÇÃO ............................................................................................................. 8


1.2. CONCEITOS IMPORTANTES ..................................................................................... 9
1.3. IMPORTÂNCIA HISTÓRICA DA QUIMIOTERAPIA ................................................... 10
1.4. BASES BIOQUÍMICAS PARA A AÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS .......................... 11
1.5. RESISTÊNCIA MICROBIANA A DROGAS ................................................................ 12
1.6. PRINCÍPIOS A SEREM SEGUIDOS PARA O USO DE ANTIMICROBIANOS .......... 17
1.7. CRITÉRIOS NA ESCOLHA DO ANTIMICROBIANO ................................................. 17
1.8. CAUSAS DO INSUCESSO TERAPÊUTICO COM O USO DOS
ANTIMICROBIANOS .................................................................................................. 18
1.9. ASSOCIAÇÃO ENTRE DROGAS .............................................................................. 18
1.10. CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS ANTIMICROBIANAS .......................................... 20

2. DESCRIÇÃO DAS PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOS ........................ 23


2.1. SULFONAMIDAS ....................................................................................................... 23
2.2. ASSOCIAÇÃO DAS SULFAS COM AS DIAMINOPIRIMIDINAS (TRIMETOPRIM) ... 26
2.3. ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÂMICOS ....................................................................... 29
2.4. CEFALOSPORINAS .................................................................................................. 39
2.5. OUTROS ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS .............................................................. 43
2.5.1. Tetraciclinas ............................................................................................................ 43
2.6. ESPECTRO ANTIMICROBIANO ............................................................................... 45
2.7. CLORANFENICOL ..................................................................................................... 47
2.8. AMINOGLICOSÍDEOS ............................................................................................... 51
2.9. MACROLÍDEOS ......................................................................................................... 54
2.10. LINCOSAMIDAS ou LINCOSAMÍNICOS ................................................................. 56
2.11. ÁCIDO FUSÍDICO .................................................................................................... 56
2.12. QUINOLONAS E FLUORQUINOLONAS ................................................................. 57
2.13. ANTIBIÓTICOS GLICOPEPTÍDICOS ...................................................................... 58
2.14. POLIMIXINAS .......................................................................................................... 59
2.15. BACITRACINA ......................................................................................................... 60
2.16. NITROFURANTOÍNA (NITROFURANOS) ............................................................... 60
2.17. DROGAS UTILIZADAS NO TRATAMENTO DA TUBERCULOSE .......................... 61

3. AGENTES ANTINEOPLÁSICOS.................................................................................. 63
3.1. INTRODUÇÃO ........................................................................................................... 63
3.2. CONSIDERAÇÕES SOBRE O DIAGNÓSTICO......................................................... 63
3.3. PRINCÍPIOS GERAIS ................................................................................................ 64
3.4. CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES MAIS UTILIZADOS ............................................ 64
3.5. AGENTES ALQUILANTES ........................................................................................ 65
3.6. ANTIMETABÓLITOS.................................................................................................. 66

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

3.7. ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS ................................................................................ 67


3.8. Bleomicina (peptídeo) ................................................................................................ 67
3.9. ALCALÓIDES DERIVADOS DE PLANTAS................................................................ 67
3.10. AGENTES DIVERSOS ............................................................................................. 68
3.11. RESISTÊNCIA AOS FÁRMACOS ............................................................................ 69

4. ANTIFÚNGICOS, ANTIPARASITÁRIOS E AGENTES DIVERSOS ............................. 71


4.1. FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS ................................................................................... 71
4.2. ANTIBIÓTICOS ANTIFÚNGICOS .............................................................................. 71
4.3. AGENTES ANTIFÚNGICOS SINTÉTICOS ................................................................ 73
4.3.1. Flucitosina ............................................................................................................... 73
4.4. AZÓIS ........................................................................................................................ 75
4.5. CETOCONAZOL ........................................................................................................ 75
4.6. MICONAZOL .............................................................................................................. 75
4.7. FLUCONAZOL ........................................................................................................... 75
4.8. ITRACONAZOL .......................................................................................................... 76
4.9. CLOTRIMAZOL, ECONAZOL, TIOCONAZOL E SULCONAZOL .............................. 76
4.10. TERBINAFINA.......................................................................................................... 76
4.11. AGENTES ANTIFÚNGICOS TÓPICOS ................................................................... 76
4.12. FÁRMACOS ANTIHELMÍNTICOS ........................................................................... 77
4.13. FÁRMACOS ANTIPROTOZOÁRIOS ....................................................................... 79
4.14. PNEUMONIA POR PNEUMOCYSTIS E SEU TRATAMENTO ................................ 83
4.15. AMEBÍASE E FÁRMACOS AMEBICIDAS ............................................................... 83
4.16. LEISHMANIOSE E FÁRMACOS LEISHMANICIDAS............................................... 84
4.17. TRIPANOSSOMÍASE E FÁRMACOS TRIPANOSSOMICIDAS ............................... 84

5. RESÍDUOS DE DROGAS EM ALIMENTOS DE ORIGEM ANIMAL ............................ 86


5.1. INTRODUÇÃO ........................................................................................................... 86
5.2. VANTAGENS, LIMITAÇÕES E RISCOS DO USO DE ANTIBIÓTICOS
NA PRODUÇÃO DE SUÍNOS..................................................................................... 89

6. FARMACOLOGIA DOS PRINCIPAIS ANTIPARASITÁRIOS UTILIZADOS NA


VETERINÁRIA............................................................................................................ 96
6.1. INTRODUÇÃO ........................................................................................................... 96
6.2. PAPEL DAS DROGAS ANTIPARASITÁRIAS ............................................................ 97
6.3. PROPRIEDADES DESEJÁVEIS EM UM ANTIPARASITÁRIO .................................. 97
6.4. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO ...................................................................................... 97
6.5. FATORES GERAIS RELACIONADOS AO HOSPEDEIRO E AO PARASITA ........... 98
6.6. DROGAS CONTRA NEMATODAS ............................................................................ 99
6.7. DROGAS CONTRA CESTODAS ............................................................................. 103
6.8. DROGAS CONTRA TREMATODAS ........................................................................ 104
6.9. DROGAS CONTRA ECTOPARASITAS ................................................................... 105
6.10. MONOSSULFETO DE TETRAETIURAN (MONOSSULFIRAN) ............................ 106

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

6.11. IMIDACLOPRID ..................................................................................................... 106


6.12. FIPRONIL............................................................................................................... 106
6.13. LUFENURON ......................................................................................................... 107
6.14. NITENPYRAM ........................................................................................................ 107
6.15. DROGAS CONTRA PROTOZOÁRIOS .................................................................. 108

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................... 111

8. ANEXO ....................................................................................................................... 113

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

O tempo é o sentido da vida. (Sentido: como se diz o sentido de um riacho, o sentido


de uma frase, o sentido de um pano, o sentido do odor).
Claudel por Arruda Aranha (1998)

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

NOTA DOS AUTORES

A Farmacologia clínica ou a Terapêutica estão sempre em mudança devido ao


grande número de substâncias que são constantemente testadas e aprovadas para uso
clínico. À medida que novas pesquisas e experiências clínicas se desenvolvem, tornam-
se necessárias, ou apropriadas, mudanças no tratamento das doenças com base na
terapia medicamentosa. No campo da quimioterapia, seja ela antibacteriana, antifúngica,
antiviral, antiparasitária ou antineoplásica, os avanços são particularmente grandes. Os
autores deste material procuraram compilar algumas informações básicas sobre a
farmacologia de algumas drogas em uso atualmente e outras de importância histórica na
prática clínica, que são de grande utilidade no dia a dia dos profissionais que militam na
área biomédica. Não é o nosso objetivo oferecer uma obra completa sobre o assunto, até
porque se tentássemos escrever um tratado sobre a farmacologia dos quimioterápicos
certamente terminaríamos a edição com o assunto já em defasagem. Tendo em vista as
constantes mudanças de rumo nos interesses de mercado optamos por não exemplificar
as drogas com algumas de suas apresentações comerciais. Do mesmo modo, com o
constante desenvolvimento de resistência microbiana, parasitária ou neoplásica às bases
farmacológicas, fato este que envolve vários fatores relacionados ao agente etiológico, ao
hospedeiro, à droga em questão, ao tipo de conduta terapêutica e inclusive aspectos
regionais, dentre outros, também omitimos suas respectivas doses terapêuticas, e
deixamos claro que estas ficam a cargo dos profissionais capazes de coordenar a
utilização das bases disponíveis e determinar suas dosagens conforme seu conhecimento
e experiência profissional, observando também as orientações do fabricante. Um capítulo
contendo uma descrição dos principais antiparasitários de uso na medicina veterinária foi
escrito em separado devido à tamanha importância que este assunto apresenta para os
profissionais ligados à veterinária e a produção animal. A parte referente às drogas
antivirais será apresentada no material referente à disciplina de Tópicos Especiais.
Os autores

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

1
PRINCÍPIOS GERAIS DA
QUIMIOTERAPIA

1.1. INTRODUÇÃO

Nesse capítulo discutiremos os conceitos e princípios básicos sobre a farmacologia


dos quimioterápicos com ênfase na quimioterapia antiinfecciosa.
O termo quimioterapia foi criado por Paul Erlich para descrever o uso de compostos
químicos sintéticos contra agentes infecciosos. O conceito de quimioterapia, no entanto,
se torna mais abrangente quando se inclui no estudo dos quimioterápicos os agentes
antiparasitários e antineoplásicos assim como os antibióticos que normalmente são
sintetizados por microrganismos ou obtidos industrialmente por semi-síntese.
Os agentes antimicrobianos, sejam eles quimioterápicos sintéticos ou antibióticos
produzidos por microorganismos, (fungos, bactérias ou actinomicetos) são capazes de
destruir ou impedir o crescimento dos microorganismos patogênicos e normalmente são
utilizados com esse fim.
O uso de antibióticos para o tratamento de doenças é mais antigo do que se pensa.
Os chineses já conheciam a mais de 2.500 anos os benefícios do uso da casca de soja
mofada em furúnculos, abscessos e infecções similares. Existem vários relatos médicos
antigos que descrevem o tratamento de algumas infecções, por exemplo, o uso de terra e
plantas, os quais provavelmente teriam a presença de substâncias inibidoras ou tóxicas
aos microorganismos. Atualmente se tem o conhecimento de uma infinidade de drogas
sintéticas que se assemelham aos antibióticos naturais.
Para que possamos entender melhor a quimioterapia em um sentido amplo e
sobretudo a quimioterapia antiinfecciosa devemos esclarecer alguns conceitos básicos.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Princípios Gerais da Quimioterapia 9

1.2. CONCEITOS IMPORTANTES

1.2.1. Quimioterapia
Descreve o uso de compostos químicos sintéticos contra agentes infecciosos. Hoje
o conceito foi ampliado, como observado acima. Nos dias atuais é comum a utilização do
termo quimioterapia simplesmente para descrever o tratamento das doenças neo-
plásicas. É provável que isto tenha se popularizado pela grande utilização desta
terminologia pela imprensa não especializada.

1.2.2. Antibióticos
São substâncias produzidas por microrganismos que matam outros microrganismos
ou inibem seu crescimento.Os antibióticos são drogas usadas para o mesmo fim dos
quimioterápicos, porém produzidas por microrganismos e tem a capacidade de em
pequenas doses inibir o crescimento ou destruir os microrganismos. As penicilinas,
cefalosporinas e tetraciclinas são exemplos dos principais antibióticos usados na clínica.

1.2.3. Quimioterápicos
São substâncias químicas sintéticas que possuem atividade tóxica contra
microrganismos, parasitas unicelulares ou pluricelulares e/ou células neoplásicas. As
sulfonamidas, trimetoprim, ácido nalidíxico e nitrofuranos são exemplos de quimio-
terápicos usados clinicamente.

1.2.4. Concentração Inibitória Mínima (CIM)


É um termo normalmente utilizado para agentes antimicrobianos e que é definido
como a menor concentração que afete de algum modo a estrutura microbiana ou a
capacidade de crescimento dos microrganismos.

1.2.5. Concentração inibitória Mínima 50% (CIM50)


É a menor concentração do agente na qual o crescimento microbiano é inibido em
50%.

1.2.6. Drogas bactericidas


As drogas bactericidas são capazes de provocar a morte do agente infeccioso, no
caso uma bactéria, independentemente do estado imunológico do organismo. São
exemplos de drogas bactericidas:
 Aminoglicosídios
 Quinolonas
 Penicilinas

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

10 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

 Cefalosporinas.

1.2.7. Drogas bacteriostáticas


As drogas bacteriostáticas não eliminam o agente (bactéria) etiológico
completamente, apenas inibem seu crescimento não permitindo a evolução do estado
infeccioso. A eliminação do microrganismo depende da imunocompetência do organismo
do paciente. Devendo portanto estar o indivíduo em condições imunológicas adequadas.
São exemplos de drogas bacteriostáticas:
 Sulfonamidas
 Trimetoprim
 Cloranfenicol
 Tetraciclinas
 Nitrofurantoína.

1.2.8. Bactérias Gram positivas e Gram negativas


A denominação de Gram-negativo e Gram-positivo, se deve ao tipo de coloração
usada, no caso a coloração de Gram. As bactérias Gram-positivas se coram de azul-
violeta pela coloração de Gram, enquanto que as bactérias Gram-negativas só se coram
de rosa-avermelhado pela fucsina.
As bactérias Gram-positivas possuem maior quantidade de peptidioglicano, um
composto polimérico que forma uma estrutura rígida ao redor da membrana
citoplasmática. Apesar disso, a parede das células Gram-negativas é quimicamente mais
complexa. As paredes dos organismos Gram-positivos possuem menor quantidade de
aminoácido. O conteúdo lipídico das bactérias Gram-negativas é consideravelmente maior
que o dos organismos Gram-positivos. Um constituinte da parede celular da bactéria
Gram-negativa, o lipopolissacarídeo (LPS) determina a antigenicidade, a toxicidade e a
patogenicidade desses microrganismos.

1.3. IMPORTÂNCIA HISTÓRICA DA QUIMIOTERAPIA

Sem dúvida alguma, alguns dos maiores avanços terapêuticos dos últimos 50 anos
foram a identificação e a caracterização química dos agentes antimicrobianos, pois
sabemos que até as primeiras décadas deste século as doenças infecciosas, por mais
simples que fossem, representavam grandes flagelos.
Como já foi mencionado anteriormente, os relatos históricos envolvendo a utilização
de substâncias antimicrobianas remonta às idades mais antigas da história da
humanidade. Hipócrates por volta de 400 a 370 a.c. relatou a utilização do vinho no
tratamento de feridas infectadas. Já no nosso século é que a quimioterapia experimentou

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Princípios Gerais da Quimioterapia 11

seus primeiros avanços cientificamente palpáveis principalmente através da ação de


cientistas importantes como Paul Erlich, que em 1907 chegou a afirmar: “Estamos
procurando por agentes que, por um lado, sejam capazes de matar certos
microrganismos, sem que, por outro lado causem muitos danos ao organismo
hospedeiro.” Podemos dizer que a partir daí nasceu a quimioterapia com bases
científicas, ou seja, buscando ações mais específicas sobre os agentes infecciosos sem
danos consideráveis sobre o organismo hospedeiro.
Alexander Fleming em 1928 observou a natureza de inibitória de cultura do fungo
Penicillium sobre culturas de estafilococos. Essa observação originou a descoberta da
penicilina e muitos autores consideram esta decoberta como o divisor de águas entre a
era pré-antibiótica e a era dos antibióticos.
Domagk, na década de 30, na Alemanha demonstrou a possibilidade de utilização
de um quimioterápico sintético no controle de agentes infecciosos com utilização do
conrante prontozil que veio dar origem a descoberta das sulfas. Assim então teria início a
era moderna da quimioterapia.

1.4. BASES BIOQUÍMICAS PARA A AÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS

Os agentes antimicrobianos assim como quaisquer outros quimioterápicos não criam


vias bioquímicas para atuarem, eles simplesmente alteram as já existentes, seja
metabolismo microbiano, seja na célula hospedeira.
A eficácia e a possibilidade de aplicação clínica de um agente antimicrobiano se
relaciona com uma série de condições ou fatores específicos, dentre os quais podemos
citar a toxicidade seletiva, ou seja, a substância deve ser tóxica para o microrganismo e
se possível inócua para o hospedeiro. A eficácia do agente antimicrobiano depende
fundamentalmente de diferenças bioquímicas exploráveis entre parasita e hospedeiro. Um
exemplo típico de diferença bioquímica explorável entre parasita e hospedeiro é a
existência de parede celular nas células bacterianas, possibilitando a ação de certas
drogas na síntese e na manutenção da intedrigade dessas estruturas sem contudo afetar
as células eucariotas dos organismos superiores.

1.4.1. Alvos para a ação das drogas


Podemos considerar como alvos os pontos de ação dos fármacos quimioterápicos
sendo que estes pontos assumem basicamente duas formas, ou seja, pode ser um
sistema enzimático componente de uma via metabólica ou simplesmente um componente
da estrutura das células.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

12 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

1.4.1.1. Vias metabólicas


As drogas quimioterápicas podem interferir com a síntese ou reduzir a síntese de
moléculas essenciais aos processos metabólicos normais. Como exemplo podemos citar
as sulfas que impedem a síntese de intermediários metabólicos do ácido fólico no
microrganismo que é conhecidamente uma substância importante na síntese de ácidos
nucleicos e outras moléculas.
Outras drogas impedem a utilização de moléculas essenciais como é o caso do
trimetoprim e do metotrexato que impedem a utilização do ácido fólico atrapalhando a
conversão do mesmo em sua forma coenzimática ativa.
Algumas substâncias podem atuar como substratos falsos como é o caso dos
análogo de bases nitrgenadas como o fluorouracil que é análogo de purinas. A
substância que atua como substrato falso acaba por subverter a via metabólica normal e
normalmente dar origem a um produto falso acarretando na inibição do crescimento da
célula portadora da via afetada.
Certas drogas podem inibir a síntese de substâncias importantes para integridade da
célula alvo como as penicilinas por exemplo que inibem a síntese de peptidoglicanos
componentes da parede celular microbiana.
A síntese de proteínas também pode ser afetada de várias formas e por uma série
de drogas que principalmente com a ligação do RNA transportador (tRNA) ao RNA
mensageiro (mRNA) ou com a leitura do mRNA durante o processo de tradução.
As drogas que interferem com a síntese de ácidos nucleicos normalmente o fazem
com base na inibição do pareamento entre as bases, inibição da montagem das novas
cadeias de DNA através da inibição da enzima DNA polimerase ou ainda através da
inibição da DNA girase que proporciona a espiralação na forma de super hélice das novas
cadeias de DNA formadas.

1.4.1.2. Estruturas celulares


Existem drogas que afetam diretamente as estruturas celulares danificando
componentes estruturais. Como exemplo podemos citar alguns antifúngicos como a
anfotericina que tem ação na membrana celular do microrganismo.

1.5. RESISTÊNCIA MICROBIANA A DROGAS

Nos dias atuais um dos aspectos mais importantes com relação à quimioterapia
antiinfecciosa, talvez o mais imprtante de todos, é o fenômeno da resistência microbinana
a drogas. Ao contrário do que se pensa, a incidência de resistência não é um fato novo já
que, desde quando surgiram os primeiros antibióticos e quimioterápicos, as constatações
mais importantes após a descoberta ou a síntese de cada um deles foi o surgimento de

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Princípios Gerais da Quimioterapia 13

processos infecciosos que não sediam à utilização dos mesmos, ou seja, que eram
causados por microrganismos resistentes.
Devido a resistência há sempre necessidade de se criar novos antibióticos. Nos
primeiros anos da década de 1950 constatou-se definitivamente que a penicilina não era
mais efetiva contra estafilococos, então outros antibióticos foram introduzidos, incluindo
cefalosporinas, estreptomicina e novobiocina, e para estes antibióticos, em pouco tempo
de administração também se observou o mesmo fenômeno de resistência bacteriana.
Sem dúvida alguma, o que mais contribui para a incidência de microrganimos
resistentes é o uso abusivo e indiscriminado de antibióticos que seleciona cepas
geneticamente resistentes. A falta de exames bacteriológicos e de testes laboratoriais de
sensibilidade, ou seja, antibiograma, leva o clínico a erros na indicação de
antimicrobianos e favorece os agentes infecciosos.
Os meios de resistência são vários e sempre há novas descobertas. Os mecanismos
mais conhecidos são: mutação nos cromossomos durante a divisão celular; mutação de
um gene ou múltiplos genes selecionados, o mecanismo de resistência
extracromossômica em que uma estrutura citoplasmática inteira (plasmídeo) é permutada,
além do mecanismo de arranjos de genes que conferem resistência plasmidiana às
drogas.
A importância clínica da resistência é extremamente relevante. Se não mudarmos o
conceito de que a resistência pode ser barrada através da introdução de novas bases
terapêuticas e não nos empenharmos em descobrir novos recursos, uma simples
epidemia estafilocócica poderá exterminar uma parcela significativa da população.
Algumas medidas relativamente simples poderiam auxiliar, como a busca de uma
antibioticoterapia adequada, a prescrição de antibióticos somente quando realmente
necessários, o uso correto das doses e uma maior fiscalização para impedir que pessoas
inabilitadas possam adquirir essas drogas sem orientação de um profissional capacitado.
Dentre as outras medidas a serem adotadas poderíamos citar o uso restrito de
antibióticos em animais de produção, ou seja, que produzem alimentos para consumo
humano, como já acontece no Reino Unido e em outros países da comunidade européia.
Alguns autores preconizam também a retirada temporária de certos antibióticos do
mercado quando o número de cepas de bactérias resistentes se torna excessivo e ainda
o controle de resistência através de resultados obtidos no campo da genética.
O tempo médio de geração das bactérias é muito curto, cerca de 20 minutos em
algumas delas, e isso faz com que as cepas resistentes, encontrando condições
favoráveis, se proliferem de forma que com pouco tempo o problema clínico da resistência
seja constatado.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

14 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

1.5.1. Mecanismos gerais de resistência


Os mecanismos genéticos pelos quais a resistência microbiana é propagada são
variados e extremamente eficientes, já que estes se constituem em estratégias evolutivas
e adaptativas dos microrganismos às condições de ambientes a que estes são
submetidos. Os mecanismos principais são:
 Mutações Cromossômicas
A frequência pouca de mutações espontâneas em populações de bactérias é muito
baixa sendo de 1 em 106 a 108 células, ou seja, uma mutante para um gen específico em
cada 10 milhões de células filhas. As mutações, a pesar de conferirem vantagem seletiva
aos microrganismos na presença de alguns antibióticos, não se constituem em um
problema clínico importante do ponto de vista da resistência devido ao fato dos mutantes
serem geralmente de baixa patogenicidade.
 Fatores extracromossômicos (Plasmídeos)
As bectérias geralmente apresentam fatorres extracromossômicos, que são
fragmentos de DNA, dispersos no citoplasma e com capacidade auto replicativa
denominados plasmídeos. Determinados plasmídeos podem existir em até 40 cópias em
uma célula microbiana e normalmente carregam genes para resistência a drogas. Os
genes para resistência são chamados genes R e os plamídeos portadores são também
chamados de plasmídeos R. A transferência de resistência através de plasmídeos ocupa
um lugar de grande importância na prática clínica.
 Transferência de gens de resistência (Conjugação, Transdução e
Transformação)
Na conjugação, fragmentos de DNA cromossômico ou extracromossômico é
transferido por contato de uma célula microbiana com a outra. Os fragmentos de DNA
transferidos são chamados de plasmídeos conjugativos, os quais podem ser plasmídeos
R, ou seja, plamídeos que carregam genes que codificam proteínas que conferem
resistência. A conjugação é a forma mais importante de disseminação dos genes de
resistência. Muitas espécies de bactérias são capazes de conjugarem entre si ou de
forma promíscua, ou seja, aceitando fragmentos de DNA de espécies diferentes. A
conjugação ocorre principalmente onde a densidade populacional é muito grande como
por exemplo no intestino.
O processo de transdução ocorre quando o material genético microbiano é tranferido
através de vírus bacteriófago ou fago. É um processo relativamente ineficiente de
transferência de DNA, mas pode ser importante na transferência de genes entre espécies
de estafilococos e estreptococos.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Princípios Gerais da Quimioterapia 15

A transformação consiste na incorporação de DNA estranho, presente no meio onde


está crescendo, pela bactéria. Normalmente esta incorporação se faz por microrganismos
muito relacionados geneticamente. Este fenômeno parece apresentar pouca importância
clínica.

1.5.2. Mecanismos bioquímicos de resistência


Os genes que conferem resistência aos fármacos podem codificar enzimas que são
capazes de inativarem as drogas. Esse talvez seja o mecanismo mais conhecido e mais
importante de resistência a drogas por parte dos microrganismos. Os exemplos mais
importantes são as -Lactamases que inativam os -lactâmicos como as penicilinas e as
acetiltransferaes que inativam o cloranfenicol.
Algumas bactérias, como parte dos mecanismos de resistência, apresentam
alterações nos locais de ligação das drogas na célula microbiana fazendo com que essas
drogas não consigam atuar de forma satisfatória. Esse mecanismo ocorre em algumas
bactérias resistentes aos aminoglicosídeos.
As drogas que necessitam ser captadas para o interior da célula microbiana,
principalmente por transporte ativo, pode ter o sitema de captação alterado e ocorrer uma
redução da captação do fármaco e consequemente menores efeitos. Alterações no
sistema de captação podem ser observadas no mecanismo de resistência às tetraciclinas.
Algumas enzimas normais podem ser modificadas e se tornarem resistentes à
inativação por certas substâncias como é o caso da resistência ao trimetoprim, onde a
enzima diidrofolato redutase bacteriana pode não mais ser inibida pela droga. O
trimetoprim é normalmente um conhecido inibidor de diidrofolato redutase.
Resistência múltipla, ou seja, por vários mecanismos bioquímicos simultaneamente
pode ocorrer em bactéiras extremamente resistentes e portadoras de resitência para
várias drogas como é o caso de muitas cepas de estafilococos. Alguns plasmídeos
veiculam genes para resistência múltipla. A Figura 1.1 ilustra os principais mecanismos
bioquímicos de resistência aos antimicrobianos.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

16 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

a- Inativação das penicilinas

H H
R N S S
C R N
C
O N lactamase
O
O N
O HO H
COOH COOH

b- Inativação do cloranfenicol c) Inativação da canamicina

Acetilação

Cl NH2
O
NH C CH
O
O2 N CH CH CH2 Cl HO
HO
HO OH NH2
HO
O
Fosforilação HO NH 2
OH
O
Acetilação
O OH
HO
NH2
d - Inativação da estreptomicina

Adenilação
H2N NH

NH
HN HO
OH
C NH
OH
H 2N O
O
CHO
H3C

OH O
HO
O
HO NH
HO CH 3

Adenilação
ou fosforilação

FIGURA 1.1: Mecanismos bioquímicos de resistência microbiana a drogas.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Princípios Gerais da Quimioterapia 17

1.6. PRINCÍPIOS A SEREM SEGUIDOS PARA O USO DE ANTIMICROBIANOS

O uso clínico de antibióticos e quimioterápicos exige o conhecimento de uma série


de noções e princípios básicos que permitem o emprego racional dos mesmos e obtenção
dos resultados satisfatórios desejados. Alguns desses princípios são citados abaixo:
1. Indicação específica para infecções causadas por microrganismos sensíveis.
2. Início do tratamento tão precoce quanto possível.
3. Conhecimento do espectro antimicrobiano e mecanismo de ação da droga a
ser utilizada.
4. Posologia adequada às necessidades do paciente.
5. Controle bacteriológico rígido para acompanhamento do tratamento ou da
evolução do estado clínico do paciente.
6. Associação de antibióticos somente quando necessário.
7. Tratamento local somente com antibióticos formulados para uso tópico.
8. Análise crítica dos critérios de seleção do antimicrobiano a ser utilizado.

1.7. CRITÉRIOS NA ESCOLHA DO ANTIMICROBIANO

Existem vários antibióticos e quimioterápicos, cada um com suas carcterísticas. Para


que a droga usada tenha a eficácia que se pretende é necessário conhecimento de
alguns critérios. Os principais pontos a serem seguidos são:
1) Conhecimento do agente etiológico.
2) Boa tolerância pelo paciente, se possível não possuindo efeito imuno-depressor.
3) Ação e efeito antimicrobiano seletivo, ou seja, pouco tóxico para o hospedeiro.
4) Manutenção dos seus efeitos bactericidas sem chances para a bactéria
desenvolver resistência.
5) Amplo espectro de ação do antibiótico.
6) Sensibilidade do microrganismo à droga. (deve-se usar o Antibiograma para se
obter esta informação).
7) Atoxidade para o organismo do hospedeiro.
8) Ação bactericida preferencialmente à ação bacteriostática.
9) Alta concentração da droga no local da infecção.
10) Ser excretado ou metabolizado regularmente pelo organismo.
11) Baixo custo de produção e facilidade de aquisição.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

18 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

1.8. CAUSAS DO INSUCESSO TERAPÊUTICO COM O USO DOS ANTIMICROBIANOS

Quando o tratamento utilizando os antimicrobianos não é bem sucedido as possíveis


causas que podem ser apontadas são:
1. Indicação incorreta - quando o antibiótico não possui ação efetiva sobre o
agente causador da doença.
2. Antibiótico ineficaz - em certos casos alguns fatores podem inibir a ação do
antibiótico, não permitindo que este atue de maneira conveniente sobre o
microrganismo responsável pela infecção, ou seja, não atue especificamente
naquele microrganismo.
3. Dosagem imprópria, o que pode selecionar os microrganismos resistentes
eliminando somente os que são extremamente sensíveis.
4. Imunossupressão do paciente debilitado - o antibiótico e o hospedeiro, agem
em resposta conjunta contra o patógeno.
5. Transformações genéticas do agente etiológico.
6. Presença de corpos estranhos como pontos de sutura, fragmentos ósseos e
outros materiais que poderiam carrear microrganismos. Esses corpos
estranhos podem predispor a focos de bacteremia tornando o tratamento mais
difícil.
7. Nas infecções circunscritas em cavidades como abcessos pulmonares,
abcessos intra-abdominais ou piometra, só se chega ao sucesso terapêutico
após a drenagem dos mesmos.
8. Quando o pH do local não é adequado para a ação do antibiótico. Como em
locais onde há processos inflamatórios e nas infecções urinárias, onde,
dependendo da espécie animal, o pH prejudica a ação dos antibióticos. Muitos
antibióticos funcionam melhor em meio alcalino ou neutro, o que corresponde
aos valores de pH urinário dos herbívoros, enquanto que os carnívoros
possuem um pH urinário ácido, atuando de forma contrária. Essa última
observação vale para os profissionais da Veterinária.

1.9. ASSOCIAÇÃO ENTRE DROGAS

Com relação à associação entre antimicrobianos que são bactericidas ou


bacteriostáticos, a maioria dos autores propõem que as associações dão os seguintes
resultados:
 Bactericida + Bactericida = Ocorre sinergismo entre as drogas, ou seja, uma
potencializa a ação da outra. Como exemplo de associações entre bactericidas

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Princípios Gerais da Quimioterapia 19

que são sinérgicas podemos citar a associação de aminoglicosídeos mais


penicilinas.
 Bacteriostático + Bacteriostático = Ocorre sinergismo entre as drogas. Como
exemplo neste caso podemos citar as sulfas associadas ao trimetoprim. A
associação nestes casos pode até se tornar bactericida.
 Bactericida + Bacteriostático = Nesta associação ocorre antagonismo entre os
fármacos envolvidos. Os principais autores comentam que as drogas
bactericidas, principalmente as inibidoras de parede celular como é o caso das
penicilinas, necessitam de um certo padrão de crescimento microbiano para
atuarem. Quando os microrganismos estão crescendo, a síntese de parede
celular, a síntese protéica e outras vias metabólicas biossintéticas estão
funcionando a todo vapor, sendo que na presença de uma substância de efeito
bacteriotático o metabolismo microbiano não dá condições para a atuação do
bactericida.
A associação de antimicrobianos deve refletir o conhecimento do profissional
responsável e não a prática condenável de se tentar atingir o agente etiológico ao acaso.
Portanto, sempre que possível deve-se evitar a associação de antimicrobianos,
restringindo-a a situações especiais.
Exemplos de associações de caráter sinérgico, ou seja, que possuem melhor efeito
quando administrados em conjunto:
1. aminoglicosídio + penicilina (Ex.: Estreptomicina + penicilina)
2. aminoglicosídiio + cefalosporina
3. ácido nalidíxico + aminoglicosídio
4. sulfa + trimetoprim
5. aminoglicosídio + tetraciclina
6. cloranfenicol + polimixina
7. polimixina + sulfa
8. rifamicina + trimetoprim.

Exemplos de associações de caráter antagônico, ou seja, que possuem pior efeito


quando administrados em conjunto:
1. penicilina + macrolídios
2. penicilina + lincosamidas
3. macrolídio + cloranfenicol
4. lincosamida + macrolídios
5. lincosamida + cloranfenicol

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

20 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

6. macrolídio + tetraciclina
7. novobiocina + tetraciclina
8. penicilina + tetraciclina
9. penicilina + cloranfenicol
10. cefalosporina + canamicina
11. penicilina + sulfa.

1.10. CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS ANTIMICROBIANAS

Várias são as formas encontradas na literatura para classificar as drogas


antimicrobianas. A classificação é feita por características químicas, com base no
espectro antimicrobiano e até mesmo, dentro de alguns grupos de drogas, por ordem
cronológica de síntese ou obtenção. Esta última classificação, a exemplo das
cefalosporinas que são denominadas por alguns de cefalosporinas de primeira geração,
segunda geração e etc. não é bem vista por alguns autores e é ironicamente chamada de
classificação bíblica.
A seguir veremos uma breve classifcação de drogas por mecanismo de ação. Logo
depois passaremos a descrever os principais antimicrobianos por classe de compostos
relacionados quimicamente e farmacologicamente, já esta é a forma mais plausível para
classificá-los.

1.10.1. Drogas que atuam inibindo a síntese da parede microbiana


As bactérias, leveduras e plantas apresentam um envoltório externo à membrana
citoplasmática denominado parede celular. Bactérias desprovidas de parede celular
sofrem lise osmótica, portando é vital a presença dessa estrutura. As drogas que
impedem a formação da parede microbiana causam a morte do microrganimo. Como
exemplos, poderíamos citar o grupo dos Beta-lactâmicos e outros não Beta-lactâmicos:
 Antibióticos Beta-lactâmicos
 Penicilinas naturais
 Penicilinas semi-sintéticas
 Cefalosporinas.

 Antibióticos Não Beta-lactâmicos


 Bacitracina
 Vancomicina
 Cicloserina.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Princípios Gerais da Quimioterapia 21

Drogas que Interferem nas características físico-químicas das membranas dos


Microrganismos.
As drogas que atuam na membrana citoplasmática interferem na atividade
microbiana. A membrana citoplasmática possui uma permeabilidade seletiva, caso haja
alterações físico-quimicas nessa membrana, a saída e entrada de elementos vitais à
célula estarão comprometidas podendo levar à morte bacteriana. Exemplos dessas
drogas:
 Polimixina
 Anfotericina
 Nistatina
 Colistina.

1.10.2. Drogas que interferem na síntese de proteína


Algumas drogas agem na síntese protéica de forma irreversível possuindo efeito
bactericida, pois fazem com que a codificação das proteína aconteça de maneira anormal,
formando-se proteínas anômalas que se acumulam e levam o microrganismo à morte.
Exemplos de drogas que interferem com a síntese protéica e possuem efeito
predominantemente bactericida:
a) Estreptomicina
b) Gentamicina
c) Canamicina
d) Neomicina
e) Rifamicina.
Outras drogas agem de forma mais branda em uma das fases da síntese protéica,
sem interferir fortemente na atividade de crescimento microbiano. Essas drogas devem
atuar na formação de peptídeos com ação enzimática que são importantes no
metabolismo, mas que não de vital importância para a multiplicação do microrganismo.
Possuem efeito bacteriostático. Para exemplificar podemos citar:
a) Cloranfenicol
b) Tetraciclinas
c) Macrolideos (eritromicina, espiramicina e etc).

1.10.3. Drogas que Interferem na Duplicação do Cromossomo (DNA)


O DNA cromossômico é formado por duas cadeias de nucleotídeos. Na divisão
celular as cadeias se separam e se forma uma nova cadeia complementar a cada uma
das antigas. Existem várias drogas que impedem a duplicação cromossômica, porém

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

22 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

somente algumas não apresentam toxicidade à célula eucariota (animal). As mais usadas
comercialmente são:

 Quinolonas
 Novobiocina
 Griseofulvina (antifúngica).

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

2
DESCRIÇÃO DAS PRINCIPAIS CLASSES
DE ANTIMICROBIANOS

2.1. SULFONAMIDAS

2.1.1. Introdução
Na década de 30 Domagk foi o primeiro a demonstrar que um quimioterápico era
capaz de influenciar o desenvolvimento de uma infecção microbiana. Assim então foi
testado quimicamente o primeiro quimioterápico que foi o corante prontosil em infecções
estreptocócicas de ratos. Hoje se sabe que o prontosil é uma pró-droga que no organismo
origina a sulfanilamida. A partir daí uma série de compostos da classe das sulfonamidas
foram sintetizados.
Gehard Domagk era diretor de pesquisas da I.G. Farbenindutrie que mais tarde
tornou-se a Bayer Company. Pelas suas descobertas, Domagk gnhou o prêmio Nobel de
medicina de 1938.
Os compostos da classe das sulfanilamidas ainda apresentam importância
terapêutica além de importância histórica por terem dado origem a uma série de grupos
importantes de drogas. Dentre as drogas originadas das sulfonamidas podemos citar os
diuréticos tiazídicos e inibidores da anidrase carbônica, bem como as sulfanilurérias que
são hipoglicemiantes orais e as sulfonas utilizadas no tratamento da tuberculose e da
hanseníase.
As sulfonamidas são agentes antimicrobianos, bacteriostáticos e em altas
concentrações podem possuir efeito bactericida, mas nestas condições podem causar
graves reações adversas ao hospedeiro. Inibem o crescimento bacteriano interferindo na
utilização do ácido p-aminobenzóico (PABA) por parte dos microrganismos.
De uma maneira geral, apresentam grande espectro de ação, atingindo bactérias
Gram-positivas e negativas, mas existem microrganismos que não requerem ácido fólico

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

24 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

para o crescimento ou podem usar o ácido fólico pré-formado, e esses são portanto
resistentes às sulfonamidas.
As sulfonamidas são classificadas de acordo com suas características farmaco-
cinéticas como se segue:
a) SULFONAMIDAS SISTÊMICAS: São sulfas que quando administradas irão
agir no organismo de uma maneira generalizada e não local. São divididas em
sulfas de:
 Curta ação: sulfisoxazol, sulfametizol, sulfaclorpiridazina, sulfadiazina,
sulfacetamida, sulfamerazina, sulfametazina.
 Ação intermediária: sulfametoxazol, sulfafenazol.
 Longa ação: sulfametoxipiridazina, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfa-
metildiazina, sulfametoxipirazina.
b) SULFONAMIDAS PARA USO ORAL E AÇÃO INTESTINAL:
Sulfaguanidina, ftalilsulfatiazol, succinilsulfatiazol, ftalilsulfacetamida,
salicilazosulfapiridina, nitrosulfadiazol.
c) SULFONAMIDAS DE USO TÓPICO
 Sulfisoxazol e sulfacetamida.

2.1.2. Química
As sulfas, para atuarem, necessitam de um grupo amino livre na estrutura que se
assemelha ao PABA. Quando o grupo amino é substituido ela se transforma em uma pró-
droga.
As sulfas são separadas em subgrupos de acordo com as características
farmacocinéticas de seus componentes, confrome mencionado acima, que obviamente
depende das características químicas de cada componente. As características
farmacocinéticas são sobretudo a velocidade de absorção e de excreção:
- Sulfadiazina, sulfadimidina, sulfametoxazol, sulfisoxazol e sulfametizol: Ação
curta, bem absorvidas no trato gastrointestinal (TGI) e eliminadas rapidamente.
- Sulfaguanidina, sulfassuxidina, sulfatalidina, saliciazossulfapiridina: Sulfas cuja
ação é limitada ao TGI, ou seja, não são absorvidas, também chamadas sulfas
entéricas.
- Sulfametopirazina e sulfadoxina: Sulfas de ação longa e bem absorvidas no TGI.
- Sulfasalazina: Pobremente absorvida pelo trato gastrointestinal (TGI).
- Sulfacetamida, sulfadiazina de prata e acetato de mafenida: São sulfonamidas de
uso tópico.
A associação de Sulfametoxazol + trimetoprim é conhecida como cotrimoxazol.
Sobre essa associação falaremos mais adiante.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Descrição das Principais Classes de Antimicrobianos 25

2.1.3. Mecanismo de ação


As sulfas são consideradas agentes bacteriostáticos de amplo espectro. As
sulfonamidas, de uma forma geral, funcionam como análogo estruturais do ácido para
aminobenzóico (PABA) que é um composto essencial para síntese das formas
coenzimáticas ativas do ácido fólico nas bactérias. As sulfas impedem a incorporação do
PABA ao ácido fólico inibindo assim a enzima diidropteroato ou diidrofolato sintetase.
Simplesmente os microrganismos capazes de sintetizar o próprio ácido fólico são
sensíveis às sulfas. Segundo alguns autores as sulfas não funcionam bem em presença
de pus e restos celulares devido à presença de ácidos fólico pré-formado oriundo de
células mortas. As formas de resistência geralmente ocorrem pela presença de uma
enzima microbiana modificada.

2.1.4. Farmacocinética
Com exceção daquelas sulfonamidas preparadas para atuarem localmente (sulfas
de ação entérica), após a administração oral desses medicamentos haverá absorção,
podendo a taxa da mesma variar enormemente, dependendo do tipo de sulfa utilizada.
Outro fator fundamental a se considerar com relação à taxa de absorção, é a espécie
animal. Assim, as aves são os animais que mais rapidamente absorvem este
quimioterápico, seguindo-se os cães e gatos. Os eqüinos e suínos colocam-se numa
posição intermediária e os ruminantes apresentam lenta absorção. A absorção das sulfas
em locais como o útero, glândula mamária e pele lesada, de uma maneira geral é
pequena, entretanto, pode ser suficiente para produzir toxicidade em indivíduos sensíveis.
As sulfas se distribuem por todos os tecidos, atravessando inclusive a barreira
hematoencefálica e placentária.
Após a absorção, distribuição e transformação metabólica, que ocorre basicamente
no fígado, as sulfonamidas são eliminadas na urina, fezes, bile, suor e lágrimas.
Entretanto, o rim está primariamente envolvido na excreção dessas drogas.
Para as sulfas bem absorvidas, as concentrações plasmáticas máximas são
alcançadas dentro de 4 a 6 horas.

2.1.5. Efeitos indesejáveis


Dentre os efeitos indesejáveis das sulfas podemos incluir as reações de
hipersensibilidade, depressão da medula óssea e cristalúria por precipitação de
metabólitos acetilados na urina.
A cristalização das sulfonamidas nos túbulos renais pode ocorrer quando
concentração da droga dentro dos líquidos tubulares for alta e o pH da urina diminuir.
Essa cristalúria, precipitação de metabólitos acetilados na urina, pode ser evitada
mediante a ingestão de quantidade abundante de água e manutenção da urina alcalina.
Existe maior probabilidade de ocorrer em carnívoros e outras espécies que apresentam

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

26 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

urina ácida. O uso de preparações hidrossolúveis como a sulfamerazina também


diminuem a incidência de cristalúria.
Outra reação adversa importante das sulfas é a ceratoconjuntivite seca devido à
toxicidade das sulfas para as células acinares das glândulas lacrimais. A
ceratoconjuntivite pode ser irreversível e normalmente ocorre em pacientes tratados com
sulafas por períodos muito prolongados.

2.2. ASSOCIAÇÃO DAS SULFAS COM AS DIAMINOPIRIMIDINAS (TRIMETOPRIM)

A combinação de sulfas com diaminopirimidinas representou um grande avanço na


descoberta de drogas clinicamente eficientes. A primeira diaminopirimidina a ser utilizada
em combinação com as sulfas foi o timetoprim, o qual ainda encontra grande aplicação. O
efeito sinérgico da combinação se dá devido ao fato das duas drogas atuarem em pontos
sequenciais do metabolismo do ácido fólico. As sulfas inibem a enzima diidrofolato
sintetase e as diaminopirimidinas a diidrofolato redutase que transforma o diidrofolato em

N NH 2

N
CH2

NH 2

CH 3O OCH 3
OCH 3
tetraidrofolato. A Figura 2.1 ilustra a estrutura do trimetoprim.
FIGURA 2.1: Representação da estrutura do trimetoprim (principal diamino-
pirimidina).

As formulações mais utilizadas de sulfas contendo diaminopirimidinas são à base de


sulfametoxazol associado ao trimetoprim. A junção dessas duas drogas recebe o nome de
cotrimoxazol.
A descoberta dessa associação, como já foi dito, proporcionou a possibilidade de
cura para diversas infecções, pois em associação a formulação torna-se muito eficaz.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Descrição das Principais Classes de Antimicrobianos 27

Alguns autores comentam que o trimetoprim potencializa a ação das sulfas em até 10
vezes.
As diaminopirimidinas possuem uma grande afinidade pela enzima bacteriana
somente, sendo assim, quimioterápicos bastante seguros quanto a efitos tóxicos nos
mamíferos.
Geralmente a associação é bem absorvida por via oral e bem distribuida. O
trimetoprim apresenta uma T ½ de cerca de 11 horas e o sulfametoxazol de
aproximadamente 10 horas no homem. O trimetoprim geralmente é mais rapidamente
absrovido que as sulfas atingindo o pico de concentração plasmática em 2 horas,
enquanto que o silfametoxazol atinge o pico de concentração em cerca de 4 horas. O
baquiloprim é uma diaminopirimidina que apresenta uma meia vida maior que o
trimetoprim. O ormetoprim é uma diaminopirimidina mais nova e tem sido utilizada
junatmente com sulfadimetoxina. O trimetoprim sofre absorção total no trato
gastrointestinal e distribui-se amplamente pelos tecidos e líquidos corporais (atinge altas
concentrações nos pulmões, nos rins e no líquido cefaloraquidiano). Como o trimetoprim é
uma base fraca, sua eliminação pelos rins aumenta com a dimuição do pH urinário.
Dentre as vantagens desta associação está a menor incidência de resistência
bacteriana, além disso, ao contrário do uso isolado de qualquer um destes
quimioterápicos, a associação de sulfa e trimetoprim possui efeito bactericida de amplo
espectro. Com a potencilaização dos efeitos e consequentemente a necessidade de
doses menores de sulfas reduz-se também a incidência de efeitos indesejáveis. A Figura
2.2 mostra a ação sequencial da sulfa e do trimetoprim.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

28 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

FIGURA 2.2: Locais de ação das sulfas e das diaminopirimidinas no metabolismo


do ácido fólico.

2.2.1. Usos
As sulfonamidas, especialmente combinadas com o trimetoprim, são muito utilizadas
para o tratamento das infecções do trato urinário tendo funcionado com certa eficiência.
Porém nos dias atuais tem se observado várias cepas de bactérias resistentes às sulfas.
O mecanismo postulados para resistência a sulfa e trimetoprim é através da síntese de
enzimas modificadas, ou seja, que não respondem às drogas, pelos microrganismos
resistentes.
As sulfas apresentam uma vantagem adicional com relação a outros antimicrobianos
com base no custo, que geralmente é mais baixo que o de muitos outros agentes.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Descrição das Principais Classes de Antimicrobianos 29

2.3. ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÂMICOS

2.3.1. Penicilina
2.3.1.1. Introdução e Histórico
Na classse dos -lactâmicos, mais específicamente das penicilinas, estão os
antibióticos com ação bactericida mais amplamente utilizados.
Alexander Fleming, em 1928, trabalhava no St Mary’s Hospital em Londres e
observou que uma placa de cultura de estafilococos fora contaminada com um fungo do
gênero Penicillium, e que nas imediações de onde crescia o fungo o crescimento do
estafilococos estava inibido. Fleming isolou o fungo em cultura pura e identificou uma
substância por ele produzida, a qual foi denominda de penicilina. A penicilina foi então
extraída e seus efeitos antibacterianos testados em camundongs por Florey & Chain et al.
em 1940. Os efeitos no homem foram verificados em 1941. Uma pequena quantidade da
substância isolada foi testada em um militar que apresentava septicemia estafilocócica e
estreptocócica com múltiplos abscessos e osteomielite. Foram utilizadas administrações
por via intravenosa de penicilina a cada 3 horas e a urina do paciente era colhida para se
extrair a penicilina excretada para ser reutilizada. Cinco dias após o início do tratamento o
paciente apresentou uma sensível melhora. Esgotadas as reservas de penicilina, o
quadro clínico do paciente se deteriorou e ele veio a óbito um mês mais tarde. Em
infecções oculares, a penicilina já havia sido utilizada com sucesso, uns dez anos antes,
por Paine.
A penicilina natural é obtida por fermentação do fungo Penicilium notatum e até hoje
permanece como um excelente antimicrobiano frente a inúmeras infecções. A partir do
momento em que se descobriu o seu núcleo central uma série de derivados foram obtidos
em laboratório, constituindo o grupo das penicilinas semi-sintéticas.
As penicilinas interferem na síntese da parede celular dos microrganismos. A não
formação da parede celular implica na perda da integridade celular e a sua conseqüente
ruptura leva a bactéria à morte. Efeito tipicamente bactericida. Os microrganismos Gram-
positivos são mais sensíveis a esse grupo de antibióticos.
De acordo com seu mecanismo de ação, a sua toxicidade é baixa para as células
animais. Reações alérgicas e anafiláticas podem surgir como principais efeitos
indesejáveis.

2.3.2. Estrutura química


A estrutura fundamental da penicilina é formada pelo ácido 6-aminopenicilânico que
contém dois anéis, sendo um anel tiazolidínico e outro -lactâmico ao qual está ligada
uma cadeia lateral, variável de acordo com a peniciina. Por isso tais fármacos são
chamados -lactâmicos.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

30 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

A cadeia lateral (R) determina as características farmacológicas e antibacterianas de


cada representante do grupo.
A forma mais importante de resistência bacteriana aos -lactâmicos está relacionada
com a estrutura. Esta forma de resistência é a destruição por -lactamases ou
penicilinases que são enzimas que hidrolizam o anel -lactâmico. A Figura 2.3 mostra a
estrutura básica da penicilina e a Figura 2.4, subsequente, exemplifica alguns radicais
presentes nas formas mais comuns de penicilina.

FIGURA 2.3: Estrutura química primária da penicilina.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Descrição das Principais Classes de Antimicrobianos 31

FIGURA 2.4: Radicais presentes na estrutura das formas mais comuns de


penicilina.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

32 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

2.3.3. Mecanismo de ação


O mecanismo de ação das penicilinas naturais e derivados envolve a ligação das
drogas a sítios específicos presentes na estrutura das bactérias. Esses sítios são
chamados proteínas de ligação a penicilinas (PLP). As bactérias de uma forma geral
podem conter de uma a oito PLPs. Algumas PLPs são peptidases responsáveis pela
manutenção da integridade da célula microbiana. Geralmente as PLP-1, PLP-2 ou PLP-3
constituem o principal alvo de ação dos -lactâmicos. Depois da ligação às PLPs os -
lactâmicos inibem a sintese de um hexapeptídeo fundamental para a parede celular
bacteriana. Os -lactâmicos inibem também outras formas de atividade enzimática na
parede celular como as atividades de carboxipeptidases, endopeptidases e trans-
peptidases. Para completar a ação, os -lactâmicos são capazes de ativar enzimas
autolíticas na parede celular que levam a lise da mesma e consequentemente à morte
bacteriana.
Muitos microrganismos são naturalmente resistentes ou adquirem resistência aos -
lactâmicos, devido a diferenças na estrutura das PLPs. Muitos microrganismos tanto
Gram negativos quanto Gram positivos são capazes de hidrolizar o anel -lactâmico
através da produção de -lactamases. Essas enzimas são também chamadas
penicilinases ou cefalosporinases. Após a ação das -lactamases, as penicilinas se
transformam em ácido penicilóico, que é uma forma inativa. As bactérias E. coli,
Haemopphilus spp, Klebsiella spp, Pasteurella spp, Proteus spp, Pseudomonas spp e
Salmonella spp são comumente produtoras de -lactamases. Nas bactérias Gram
negativas, a enzima se localiza no espaço periplasmático, entre as membranas externa e
interna. Esta localização é estratégica no sentido de proteger o microrganismo. As -
lactamases são capazes de destruir vários moléculas de antibiótico em série, se
desligando de umas e se ligando a outras.
Outras formas de resistência aos -lactâmicos se deve ao fato do antibiótico não ser
capaz de penetrar na membrana externa da célula microbiana, principalmente nas Gram
negativas e ausência de parede celular em alguns microrganismos, como é o caso dos
micoplasmas.
Desde que os antibióticos -lactâmicos foram descobertos, especialmente as
penicilinas, várias drogas do grupo foram desenvolvidas no sentido de contornar o
problema da resistência, bem como ampliar o espectro de ação. Uma estratégia
importante foi a associação das penicilinas com os inibidores de -lactamase tais como o
ácido clavulânico e o sulbactam. Os inibidores de -lactamase se ligam de forma
irreversivelmente à enzima bacteriana impedindo a ação da mesma sobre o antibiótico.
Esses inibidores fazem com que a concentração inibitória mínima da penicilina seja
diminuída. Os inibidores como o ácido clavulânico são análogos estruturais dos
antibióticos -lactâmicos, eles se ligam à enzima -lactamase e impedem a ação dela
sobre as drogas. O ácido clavulânico é extraído do Streptomyces clavuligerus. O

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Descrição das Principais Classes de Antimicrobianos 33

tazobactam, um ácido triazolilmetil penicilânico, representa a última geração de inibidores


de -lactamase, é utilizado em combinação com a piperacilina. A combinação de
ticarcilina com ácido clavulânico é a mais ativa contra bactérias anaeróbicas. A Figura 2.5
mostra a estrutura do ácido clavulânico.

FIGURA 2.5: Estrura química do ácido clavulânico.

Foram identificados cerca de 50 tipos de genes para -lactamases presentes nos


plasmideos bacterianos. Segundo alguns autores, cerca de 80% dos plasmídeos dos
estafilococos contém genes para -lactamase.
A Tabela 2.1 mostra uma classificação simples das penicilinas quanto ao
mecanismo de ação.

TABELA 2.1: Espectro de ação das principais penicilinas.


ESPECTRO
CURTO AMPLO
Ação Gram + e alguns Gram - Grande número de Gram + e Gram -
Exemplos de drogas Penicilina G Ampicilina
Penicilina V Amoxicilina Carbenicilina
Oxacilina
Meticilina

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

34 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

2.3.4. Farmacocinética
Podemos dizer que os fármacos -lactâmicos possuem boa ação bactericida e que
os aspectos farmacológicos, tais como espectro de ação, susceptibilidade à -lactamase
e as caracteristicas farmacocinéticas como absorção no trato gastrointestinal, estabilidade
no PH do estômago variam muito em função das drogas que compõem o grupo. Por isso
com relação à farmacocinética teremos que separar as subclasses de penicilinas e assim
descrevermos as principais características farmacológicas dos componentes.
De acordo com as carcterísticas farmacocinéticas e farmacológicas gerais
poderíamos classificar as penicilinas da seguinte forma:

0Penicilina G cristalina (Benzilpenicilinas cristalinas: sódica


e potássica)
1. Penicilinas Naturais
0 Penicilina G procaínica (Benzipenicilina procaínica)
0 Penicilina G benzatinica (Benzilpenicilina benzatínica
)

Penicilinas resistentes à -lactamase


Penicilinas de amplo espectro (aminopenicilinas)
2. Penicilinas Semi-sintéticas
Penicilinas de espectro ampliado (antipseudomonas)
Penicilinas de espectro invertido

3. Penicilina V (Fenoximetilpenicilina potássica)


A Tabela 2.2 mostra a classificação das penicilinas disponíveis no mercado e as
principais carcterísticas farmacológicas das mesmas.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Descrição das Principais Classes de Antimicrobianos 35

TABELA 2.2: Classificação das Penicilinas e suas principais características


farmacológicas.
Grupos de Drogas Absorção no TGI Características
Benzilpenicilina e congêneres Penicilina G cristalina possui T ½ de 30' e
Benzilpenicilina (penicilina G) + níveis plasmáticos que duram de 4 a 6 horas.
Fenoximetil-penicilina (Penicilina V) +++ G procaínica: T ½ de 1a 3h e níveis de 12h.
G benzatínica: T ½ de 8h e níveis de até 30dias
Penicilina V possui níveis que duram 6 h.
Agem basicamente sobre Gram positivos.
Penicilinas resistentes à -lactamase Espectro semelhante ao grupo anterior
Cloxacilina ++ Níveis Plasmáticos que duram de 4 a 6 horas.
Flucloxacilina ++ Metabolização incompleta no fígado e
Oxacilina ++ excreção biliar.
Dicloxacilina ++ Hoje existem -lactamases capazes de
hidrolizá-las.
Meticilina +
Nafcilina +
Penicilinas de amplo espectro Sensíveis a -lactamase.
(Aminopenicilinas) + Agem em Gram + e em alguns Gram – não
Ampicilina ++ produtores de -lactamase como algumas
Pivampicilina cepas de E.coli, Salmonella, Serratia e etc.
++
Talampicilina ++++
Amoxilina
Penicilinas de espectro ampliado Sensíveis a -lactamase
(Antipseudomonas) +/- Agem em Gram + e em bacilos G- não
Carbenicilina +/- produtores de -lactamase.
Ticarcilina (2 vezes mais ativa) +/- Mesmo espectro das anteriores mais as
Azlocilina (não disponível no Brasil) Pseudomonas. Hoje existe muita resistência.
+/-
Piperacilina
Penicilina de espectro invertido Sensíveis a -lactamase
Pevmecilinam + Agem sobre poucos G + e muitos G – não
produtores de -lactamase.

Os sais de penicilina como a Penicilina G procaínica, possuem absorção e excreção


lenta assegurando 12 ou 24h pelo menos de níveis plasmáticos desejáveis. As
penicilinas procaínica e benzatínica são chamadas penicilinas de depósito pelo fato de
formarem depósitos ao serem administradas por via intramuscular assegurando uma
absorção lenta e níveis pasmáticos duradouros. Quanto ao transporte, cerca de 65% da
concentração plasmática da maioria das penicilinas se liga a albumina. A absorção por via
oral é extremamente variável como se pode constatar oservando a tabela acima e
depende da estabilidade em meio ácido, da interação com alimentos dentre outros
fatores. As penicilinas são distribuídas pelos líquidos corporais atingindo as articulações,

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

36 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

cavidades pleural e pericárdica, bile, saliva e leite. Uma porção significativa pode
atravessar a placenta e normalmente apresenta baixa penetração celular por apresentar
baixa lipossolubilidade. Raramente o antibiótico atinge o cérebro, podendo fazê-lo quando
há inflamação das meninges atravessando a barreira hematoencefálica e alcançando
concentrações terapêuticas no líquido céfalo raquidiano. A excreção é essencialmente
renal, mas pode-se encontrar pequena quantidade na bile e fezes. Na eliminação renal,
90% ocorre por secreção tubular ativa, pois existe nos túbulos renais um sistema de
transporte específico que transporta a penicilina. A associação de penicilinas com
probenecida pode aumentar a duração dos níveis plasmáticos por bloquear a secreção
tubular por competição.

2.3.5. PENICILINA G CRISTALINA - Curta duração


O seu uso se restringe a doenças que exigem níveis plasmáticos altos de penicilina
em um curto intervalo de tempo, como no controle de infecções estafilocócicas e
estreptocócicas (não produtoras de penicilinase). Infecções dessa natureza hoje, quando
ocorrem, são controláveis com peniclinas que proporcionam níveis mais duradouros. Nas
cistites e pielonefrites causadas pelo Corynebacterium renale em animais, essas
penicilinas já se constituiram em opção.
A via intramuscular para a penicilina G cristalina não é muito aconselhável por ser
fortemente dolorosa. A via de aplicação, consagrada pelo uso é a via intravenosa. 1
miligrama (mg) de penicilina G potássica corresponde a 1560 unidades internacionais (UI)
e 1 mg de penicilina G sódica corresponde a 1625 UI em média.

2.3.6. PENICILINA G PROCAÍNICA


É indicada no tratamento de infecções causadas por germes sensíveis a penicilina G
tais como actinomicose, listeriose, pneumonias, faringites, difteria, otites, abcessos e na
profilaxia do tétano. Na veterinária e na medicina, as formulações contendo penicilina G
de depósito são ainda muito utilizadas por representar formulações de baixo custo e pela
grande eficácia no tratamento de infecções causadas por Gram positivos não produtores
de -lactamase. Na antibioticoterapia clínica muitas vezes temos que instituir a chamada
antibioticoterapia empírica por sabermos algumas caractrísticas epidemiológicas das
principais infecções de importância clínica. Em vista disso sabemos que até hoje as
infecções do trato respiratório tais como as pneumonias e brocopneumonias ainda
respondem bem ao tratamento com penicilina G. 1 mg de pencilina G procaínica
corresponde a 975 UI em média.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Descrição das Principais Classes de Antimicrobianos 37

2.3.7. PENICILINA G BENZATÍNICA


As formulações são de uso intramuscular, assim com a penicilina G procaínica. É
lentamente absorvida e só atinge níveis séricos eficientes oito horas após a aplicação e
mantém-se por vários dias em baixos níveis. Indicada nas faringites, broncopneumonias e
outras infecções como comentado para a classe acima. As peniclinas de depósito são
também indicadas como complementação terapêutica do tratamento de certas doenças
onde se emprega penicilinas de absorção mais rápida. 1 mg de peniclina G benzatínica
corresponde 1180 UI em média.

2.3.8. PENICILINAS SEMI-SINTÉTICAS


Produzidas em laboratório através da adição ou substituição de diferentes radicais a
estrutura original das penicilinas naturais. As penicilinas semi-sintéticas são divididas em
quatro grupos sendo as antiestafilocócicas (resistentes a -lactamase), as de amplo
espectro (aminopenicilinas), as de espectro ampliado (antipseudomonas) e as penicilinas
de espectro invertido.

2.3.9. ANTIESTAFILOCÓCICAS
Resistentes à betalactamases (penicilinases). São utilizadas no tratamento de
infecções por estafilococos produtores de penicilinase portanto, resistentes à penicilina.
Exemplos:
 Oxacilina
 Cloxacilina
 Dicloxacilina.

2.3.10. PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO


Se distribuem bem por todo organismo inclusive no líquor, placenta e feto. Sua
eliminação se dá por via urinária em níveis elevados. É inativa para estafilococos
produtores de betalactamase. Exemplos:
 Ampicilina
 Amoxicilina
 Hetacilina.

2.3.11. PENICILINA V
Quimicamente a penicilina V é a fenoximetil-penicilina e a principal diferença em
relação a penicilina G é de natureza farmacocinética, pois é resistente ao pH estomacal
podendo ser administrada por via oral. É ativa sobre microorganismos Gram positivos,
poucos cocos Gram negativos e espiroquetas. Não tem ação sobre bacilos Gram

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

38 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

negativos, com exceção de cepas do Haemophilus. É inativada pela enzima beta-


lactamase.

2.3.11.1. Indicações

Com relação às indicações gerais dos antimicrobianos, e aqui especialmente das


penicilinas, do ponto de vista racional, podemos dizer que os diversos tipos de peniclinas
são indicados para o tratamento das infecções causadas por microrganismos sensíveis a
cada droga especificamente. Mas como já comentamos, na prática clínica muirtas vezes
não temos tempo para uma checagem laboratorial segura e nesse caso prevalece a
experiência do profissional com base no conhecimento dos principais agentes causadores
das principais enfermidades infecciosas.

2.3.11.2. Efeitos indesejáveis

As penicilinas pratiacamente não apresenta efeitos tóxicos diretos, o que faz com
que seu índice terapêutico seja particularmente alto. A presença de sódio nas penicilinas
cristalinas pode se constituir em incoveniente para pacientes com doença cardíaca grave.
As reações de hipersensibilidade são os efeitos indesejáveis mais importantes das
peniclinas. Seus metabólitos normalmente funcionam como haptenos, ou seja, não
imunogênicos por si, mas quando asociados a moléculas maiores tais como as proteínas
são capazes deflagarem uma resposta de hipersensibilidade. As reações de
hipersensibilidade se traduzem em erupções cutâneas urticariformes, febre e mais
raramente em choque anafilático. As reações anafiláticas ocorre em 10 a 40 de 100.000
injeções aplicadas, ou seja, em 1 a 4 de 10.000 pacientes tratados, com
aproximadamente 2 óbitos por 100.000 tratamentos. O ministério da saúde recomenda
que sejam feitos testes de sensibilidade corretamente conduzidos conforme
recomendação do próprio ministério e descritos em manual divulgado em 1999. Também
recomenda-se que as injeções de peniclina seja aplicadas em unidades de saúde, para
que em casos de reação anafilática o paciente seja tratado a tempo e com sucesso. A
Tabela 2.3 mostra os fatores de risco para as reações de sensibilidade a penicilina.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Descrição das Principais Classes de Antimicrobianos 39

TABELA 2.3: Fatores que aumentam o risco de reações de hipersensibilidade à


penicilina.
Fatores Comentários
Fatores genéticos Pessoas do sexo feminino e portadores de atopia sã mais
sensíveis
Doença associada Imunodeficiências, Infecções pelo EBV*, CMV** e
leucemia linfóide aguda aumentam o risco.
Via de Exposição Nas vias parenterais o risco é maior
Uso de outras drogas Uso de beta-bloqueadores
Reação alérgica prévia Reação à própria penicilina
Idade Maior risco entre 20-49 anos
Fonte: Boguniewcz & Leung (1995) Citados pelo Ministério da Saúde (1999). * Virus Epstein-Barr e
** Citomegalovírus.

A Tabela 2.4 mostra a classificação das reações imunopatológicas à penicilina de


acordo com o Ministério da Saúde.

TABELA 2.4: Classificação das reações imunopatológicas à penicilina.

Tipo reação Descrição Mecanismos Efetores Reações clínicas


I Hipersensibilidade imediata IgE, basófilos e mastócitos Urticária e Anafilaxia
II Dano citotóxico IgG, IgM, Complemento e Anemia hemolítica, nefrite
SER* induzida por drogas
III Doença por imunocomplexo Ag-Ac e complemento Doença do soro e febre por
drogas
IV Hipersensibilidade tardia Linfócitos T sensibilizados Dermatite de contato
? Idiopática ?
Erupções máculo-papulares,
Síndrome de Stevens-
Johnson e dermatite
exfoliativa.
Fonte: Boguniewcz & Leung (1995) Citados pelo Ministério da Saúde (1999). * Sistema Retículo Endotelial.

As penicilinas de amplo espestro, quando administradas por via oral ou quando


excretadas na forma ativa pela bile podem provocar efeitos deletérios sobre a flora
microbiana intestinal.

2.4. CEFALOSPORINAS

2.4.1. Histórico e introdução


Identificadas no fungo Cephalosporium acremonium em 1948 na costa da Sardenha,
na Itália, por Botzu. No entanto as cefalosporinas só foram liberadas para comercialização
em 1962. As cefalosporinas são antibióticos enquadrados dentro do conceito de drogas
be-talactâmicas, pois possuem similaridade estrutural com as penicilinas. A cefalosporina

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

40 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

C é extraída do fungo Cephalosporium e foi a partir dela que se deu origem aos vários
outros antibióticos que pertencem a esse grupo. Elas foram introduzidas na década de
1960, pelo fato das penicilinas não serem mais efetivas contra estafilococos. Atualmente
existem cerca de 30 cefalosporinas no mercado. O núcleo das cefalosporinas é o ácido 7-
aminocefalosporânico. Substituições e adições em sua estrutura básica em laboratório
geralmente resulta em antibióticos mais eficientes que os anteriores. As cefalosporinas
são classificadas com base na estrutura, nas características farmacocinéticas e na
atividade antimicrobiana, mas alguns autores preferem agrupá-las pelo tempo de
surgimento no mercado, com isso temos as cefalosporinas de primeira, segunda e
terceira gerações. Em fase de teste existem algumas cefalosporinas de quarta geração
como a cefepima. As cefalosporinas típicas são compostos hidrossolúveis e relativamente
estáveis em meio ácido. A sensibilidade às -lactamases varia em função dos compostos.
As cefamicinas são produzidas por Streptomyces e são quimicamente relacionadas
às cefalosporinas. O latamoxef é um composto sintético da cefamicina. A figura 2.6
mostra a estrutura básica das cefalosporinas.

FIGURA 2.6: Estrutura fundamental das cefalosporinas.

2.4.2. Classificação
A classificação, como já foi mencionado, se faz em função das propriedades
farmacológicas e por ordem cronológica de disponibilização para uso clínico. Parece que
esse último critério, apesar de tecnicamente menos correto, é mais utilizado. A tabela
abaixo mostra a classficação cronológica das cefalosporinas e exemplifica com os
principais representantes.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Descrição das Principais Classes de Antimicrobianos 41

TABELA 2.5: Classificação cronológica das cefalosporinas e exemplos dos


principais representantes de cada classe.
1A GERAÇÃO 2A GERAÇÃO 3A GERAÇÃO
Cefadoxil Cefaclor cefoperazina
Cefalexina Cefoxitina cefotaxima
Cefalotina cefamandol cefoperazona*
Cefadroxil moxalactama
Cefazolina ceftriaxona
Cefapirina ceftazidima
Cefradina
* 75% eliminada pela bile

 CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO: Estreito espectro


antimicrobiano, atuam sobre bactérias Gram-positivas e foram inicialmente
ativas contra estafilococos produtores de penicilinase.
 CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GERAÇÃO: São um pouco menos ativas
que as de primeira geração contra bactérias Gram-positivas, porém têm maior
atividade contra bactérias entéricas Gram-negativas.
 CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃO: Possuem o maior espectro
de ação contra bactérias Gram-negativas, inclusive apresentando certa
estabilidade na presença de alguns tipos de beta-lactamases.
A vantagem das cefalosporinas na prática clínica é a atividade bactericida contra
cocos Gram-positivos e bacilos Gram-negativos, que são clinicamente importantes. Essas
drogas também estão praticamente livres de propriedades tóxicas, porém o custo limita
sua ampla utilização, principalmente pelo veterinário para animais de produção.
Apenas quatro cefalosporinas são eficientemente absorvidas após administração
oral; cefalexina, cefadroxil, cefradina e cefaclor. A administração parenteral é pelas vias
intramuscular ou endovenosa, a qual é preferida porque minimiza a freqüência de dor e
irritação no local da injeção. Concentrações terapêuticas de algumas cefalosporinas de 3a
geração podem ser alcançadas no líquor de pacientes com meningite. As cefalosporinas
penetram no leite de animais em lactação em baixas concentrações. Atravessam a
barreira placentária, sendo que as concentrações séricas fetais podem alcançar 10% da
concentração sérica materna.
As cefalosporinas são primariamente excretadas pelo rim e, como a maioria das
drogas, no caso de insuficiência renal, a dose deve ser reduzida. Uma exceção é a
cefoperazona, a qual é primariamente eliminada na bile.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

42 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

2.4.3. Mecanismo de ação


As cefalosporinas agem pelo mesmo mecanismo que atua os outros -lactâmicos.
Se ligam a proteínas presentes na parede celular bacteriana e impedem a síntese de
peptidoglicanos da mesma forma que atuam as penicilinas.

2.4.4. Indicações
De uma forma geral, as ceflosporinas são indicadas para tratar as infecções por
microrganismos sensíveis. De uma forma geral, as cefalosporinas, principalmente as mais
recentes, apresentam uma maior resisência às -lactamases que as penicilinas e por isso
se constituem em armas importantes contra os microrganismos resistentes às peniclinas.
As cefalosporinas de 3a geração são indicadas para o tratamento de infecções por
bactérias Gram negativas resistentes à outras drogas, incluindo as enterobacteriáceas,
com exceção dos enterococos.
As cefalosporinas apresentam algumas diferenças fundamentais com realção às
penicilinas, as quais podemos destacar:
Maior resistência às -Lactamases ?
Alguns autores argumentam que as cefalosporinas são, de uma forma geral, mais
resitentes as -Lactamases que as penicilinas, mas outros não concordam e dizem que
depende muito das características individuais de cada penicilina ou cefalosporina.
Maior resistência ao pH ácido
As cefalosporinas também são, no geral, mais resistentes ao pH estomacal que as
penicilinas.
Maior potência (doses menores)
De uma forma geral, as doses terapêuticas das cefalosporinas, em relação às
penicilinas, são menores.
Duração de T ½.
Com relação a duração do tempo de 1/2 vida, as cefalosporinas apresentam menor
variabilidade, sendo que para a maioria delas o T1/2 é de cerca de 12 horas.
Maior espectro de ação.
De uma maneira geral, o espectro de ação das cefalosporinas, mesmo das de 1 a
geração que tem o espectro curto apresenta um espectro mais amplo se comparado com
as penicilinas mais simples.
Nefrotoxicidade (degeneração tubular).
A nefrotoxidade como efeito colateral pode estar presente no tratamento com
cefalosporinas e não foi descrito para as penicilinas.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Descrição das Principais Classes de Antimicrobianos 43

2.4.5. Efeitos indesejáveis


Neutropenia e trombocitopenia imuno-mediada já foram relatadas como efeitos
indesejáveis das cefalosporinas em animais. O uso da cefaloridina já foi relacionado com
nefrotoxicidade, principalmente com lesões nos túbulos proximais.

2.5. OUTROS ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS

Antibióticos monobactâmicos, carbapenêmicos e carbacefêmicos:


Os antibióticos -Lactâmicos mais novos são os monobactâmicos representados
pelo aztreonam, os carbapenêmicos conhecidos como tienamicinas, representados pelo
imipenema e outros e o grupo dos carbacefêmicos representados pelo loracarbef.
O aztreonam, um -Lactâmico monocíclico, possui um espectro de ação estreito,
sendo indicado para o tratamento de infecções por bactérias Gram negativas produtoras
de -Lactamase. Esse antibiótico possui alta afinidade pela PLP-3 específica de Gram
negativo, portanto não se liga a Gram positivo. A estrutura de um único anel impede a
ação da -Lactamase.
O imipenema (N-formimidoiltenamicina) foi descoberto em 1983 como produto do
Streptomyces cattleya. É um antibiótico de amlo espectro e quando utilizado isoladamente
sofre a ação de uma enzima renal, a dihidropeptidase I (DHP-1), resultando em um
composto tóxico para os próprios rins. Para se evitar a necrose tubular aguda provocada
pelo imipenema utiliza-se na formulação a cilastatina que é uma inibidora da DHP-I renal.
A estrutura do imipenema permite que ele atravesse a membrana externa dos Gram
negativos. O imipenema é o antibiótico de maior espectro que se conhece devido a
afinidade que apresenta por PLPs de várias bactérias e a grande resistência as -
Lactamases. O alto preço é o fator limitante da utilização.
O loracarbef é um antibiótico de uso oral muito semelhante às cefalosporinas de
segunda geração quanto à estrutura e ao epectro de ação.

2.5.1. Tetraciclinas

2.5.1.1. Introdução

A primeira tetraciclina descoberta foi a clortetraciclina, isolada em 1948. A


clortetracilcina foi considerada o segundo antibiótico de amplo espectro descoberto. As
tetraciclinas ainda são classificadas como antibióticos de largo espectro de ação
antimicrobiana. Atuam sobre bactérias Gram-positivas e negativas, Clamídias, Riquétsias
e até sobre alguns protozoários. A clortetraciclina e a oxitetraciclina são produtos de
fermentação do Streptomyces aureofaciens e S. rimosus respectivamente. A tetraciclina
foi obtida por semi-síntese a partir da clortetraciclina. A demecolciclina é obtida através de
uma cepa mutante de S. aureofaciens. A metaciclina, doxiciclina e minociclina são todos

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

44 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

derivados semi-sintéticos da demeclociclina. As tetraciclinas são antibióticos tetracíclicos


correlacionados com a naftacenecarboxamida policíclica.

2.5.2.2. Componentes do grupo


As drogas mais importantes do grupo das tetraciclinas são: Clortetraciclina,
Oxitetraciclina, Tetraciclina, Demeclociclina, Metaciclina e Doxiciclina.

2.5.2.3. Características químicas


As tetraciclinas apresentam estrutura policíclica são de caráter anfótero, ou seja,
apresentam grupamentos ácidos e básicos e possuem propriedades quelantes
complexando-se com íons metálicos bi e trivalentes como ferro, cálcio, magnésio e
alumínio. Essas propriedades quelantes fazem com as tetraciclinas, quando
administradas por via oral, sejam incompatíveis com alimentos como o leite e derivados
com anti-ácidos a base de magnésio e alumínio e etc. A Figura 2.7 mostra a estrutura
fundamental das tetraciclinas.

FIGURA 2.7: Estrutura química principal das Tetraciclinas.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Descrição das Principais Classes de Antimicrobianos 45

2.5.2.4. Mecanismo de ação


As tetraciclinas inibem a síntese protéica dos microrganismos sensíveis, ligando-se
aos ribossomas impedindo a fixação do RNA transportador ao RNA mensageiro. Com
essa ação as tetracilinas impedem o crescimento populacional dos microrganismos
atuando como bacteriostáticos. As tetracilcinas são captadas por transporte ativo pelo
microrganismo e o sistema de captação é específico de células procariotas. As
tetraciclinas atuam por competição pelo local de ligação do RNA transportador (RNAt) ao
RNA mensageiro (RNAm), ou seja, elas impedem a ligação códon/anti-códon. Vale
lembrar que os robosomas bacterianos quando separados por ultra-centrifugação, com
base no coeficeiente de sedimentação, nós uma subunidade maior chamada 50S e uma
menor 30S. Os ribosomas das células eucariotas ou seja dos mamíferos possuem
subunidades 60S e 40S. A ação das tetraciclinas é específica sobre a subunidade 30S,
afetando a síntese proteica em células eucariotas somente em concentrações muito altas.

2.6. ESPECTRO ANTIMICROBIANO

As tetraciclinas apresentam atividade bacteriostática contra um grande número de


Gram positivos, Gram negativos, Ricktsias (Anaplasma, Coxiella e etc.), Mycoplasmas e
Clamídias. A concentração inibitória mínima (CIM) para os microrganismos que são
sensíveis é de cerca de 4 g/ml.
Hoje existe muita resistência as tetraciclinas normalmente por genes veiculados por
plasmídeos. Os plamídeos que transferem genes de resitência as tetraciclinas constumam
carregar genes para resistência a outros antibióticos de forma simultânea. O mecanismo
efetivo de resistência se relaciona com o desenvolvimento de um sistema que transporta
a droga para fora da célula microbiana.

2.6.1. Farmacocinética
A grande maioria das tetraciclinas é bem absorvida por via oral, porém muitos
fatores interferem nessa via de administração, comprometendo a biodisponibilidade do
antibiótico. A absorção oral normalmente é melhor com o paciente em jejum para as
tetraciclinas com exceção da doxiciclina. O local onde ocorre a absorção é o intestino
delgado, sendo que uma pequena quantidade pode ser captada pela mucosa estomacal.
A administração oral com alimentos derivados do leite, preparações vitamínico-minerais,
antiácidos e catárticos diminui a absorção da maioria das tetraciclinas devido a formação
de sais insolúveis.
Após a absorção, as tetraciclinas se distribuem amplamente pelo organismo,
atingindo concentrações significativas na pele, pulmão, rins, músculos, fígado, globo
ocular e líquidos orgânicos, podendo difundir-se pela placenta. A barreira
hematoencefálica não é atravessada de maneira significativa.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

46 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

A administração intramuscular é irritante e dolorosa, não sendo adequada, embora o


cloridrato de oxitetraciclina seja indicado para a aplicação parenteral.
Todas tetraciclinas, exceto a minociclina e a doxiciclina, são excretadas na sua
forma ativa pela urina, já que são minimamente metabolizadas. A doxiciclina e a
minociclina são eliminadas predominantemente via bile e sofrem recirculação entero-
hepática. Essas últimas substâncias são importantes no tratamento de infecções das vias
biliares, já que são eliminadas na forma ativa através da bile. Também é importante
ressaltar que a utilização de drogas que são eliminadas inalteradas pela bile, quando o
uso é prolongado podem levar a problemas de superinfecção por microrganismos
resistentes no trato gastrointestinal.
Com relação à duração dos níveis plasmáticos, as tetraciclinas são divididas em
substâncias que dão níveis de curta média ou longa duração. Isso se deve basicamente à
capacidade de ligação às proteínas plasmáticas.
Níveis de curta ou média duração:
Tetraciclina e oxitetraciclina: Níveis de cerca de 12 horas e 30 a 40% de ligação a
proteínas plasmáticas.
Níveis de longa duração:
Doxiciclina e metaciclina: Níveis de cerca de 24 horas e 70 a 80% de ligação às
proteínas plasmáticas.
Algumas formulações de uso veterinário contendo tetraciclinas para uso parenteral
empregam a utilização de veículos especiais visando uma absorção mais demorada e
com isso proporcionando níveis plasmáticos mais duradouros. Essas formulações são
chamadas de tetraciclinas LA (Long action).

2.6.2. Indicações
Genericamente as tetracilcinas são indicadas para o combate a infecções por
microrganismos sensíveis, mas se constituem drogas de escolha para o tratamento das
riquetsioses como as anaplamoses e erliquioses dos bovinos e cães, das riquetsioses
humanas como a febre maculosa e das clamidioses que podem ocorrer no homem e nos
animais.

2.6.3. Efeitos indesejáveis


O uso crônico, principalmente das tetraciclinas que são excretadas na forma ativa
pela bile pode provocar danos à flora do TGI, tais como superinfecção que pode causar
diarréia. As drogas do grupo costumam ser irritantes para os tecidos e isso pode causar
dor e irritação na aplicação intramuscular, irritação gástrica (náuses e vômitos) e flebite
por irritação na aplicação endovenosa. O uso prolongado também pode causar danos ao
esmalte e manchas nos dentes. Quando utilizadas em pacintes jovens ou gestantes

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Descrição das Principais Classes de Antimicrobianos 47

podem levar a hipoplasia dentária e deformidades ósseas no jovem ou no feto. Por isso
não se recomenda tetraciclinas para pacientes gestantes, lactentes e pacientes em fase
de crescimento. Devido a avidêz pelo cálcio, podem provocar arritmias cardíacas e se
depositarem nos tecidos calcificados como ossos e dentes provocando as alterações
acima descritas.
As tetraciclinas apresentam a capacidade de provocar lesões renais, principalmente
de utilizadas após o vencimento do prazo de validade. Os produtos de degradação, após
a validade são extremamente nefrotóxicos. Em animais já se observou também a
incidência de reações de fotossensibiliação, êmese, azotemia, hepatotoxicidade e
diabetes insípidus dose dependente.

2.7. CLORANFENICOL

2.7.1. Introdução
Foi isolado pela primeira vez do fungo Streptomyces venezuelae, um actinomiceto
isolado em 1947 no solo da Venezuela. Foi o primeiro antibiótico obtido totalmente
sintético em1949. Foi produzido em larga escala visando o tratamento do tifo, porém em
1950 descobrui-se a capacidade da droga de causar discrasias sanguíneas. O
cloranfenicol é considerado um bacteriostático de amplo espectro atuando sobre Gram
positivos, Gram negativos e ricketsias.
A Figura 2.8 mostra a estrutura do cloranfenicol.

FIGURA 2.8: Estrutura química do cloranfenicol.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

48 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

O cloranfenicol é o único antibiótico natural que possui na estrutura básica um grupo


nitrobenzeno. Normalmente se utiliza o palmitato e o succinato de cloranfenicol os quais
devem ser hidrolizados para que a droga livre tenha ação antimicrobiana.
O mecanismo de resistência ao cloranfenicol por parte dos microganismos
resistentes se faz pela produção de acetil transferases, que acetilam a molécula da droga.
Genes de resitência normalmente são veiculados por plasmídeos R, os quais costumam
conferir resistência também a outras drogas como tetraciclinas, aminoglicosídeos e etc.

2.7.2. Mecanismo de ação


O cloranfenicol inibe a síntese protéica das células bacterianas, e em menor grau,
das células eucariotas. Nestas últimas atuando mais sobre a síntese de proteínas
mitocondriais. A droga se liga à subnidade 50S dos ribosomas microbianos impedindo
assim a formação das ligações peptídicas. Ocorre inibição da transpeptidação pela
redução de atividade de peptidiltransferase. As células da medula óssea dos mamíferos
são particularmente susceptíveis a ação do cloranfenicol.

2.7.3. Farmacocinética
O cloranfeniocol é uma molécula neutra e bastante lipossolúvel sendo facilmente
absorvido por via oral e distribuido amplamente pelos tecidos, atingindo inclusive o
sistema nervoso central. De 30 a 50% do cloranfenicol presente no plasma se liga as
proteínas plasmáticas. A T ½ é de cerca de 2 horas. Cerca de 10% é excretado na forma
ativa e 90% conjugado no fígado com ácido glicurônico para posterior eliminação pelos
rins. Tanto o sal succinato quanto palmitato são metabolizados em cloranfenicol no fígado
e nos intestinos, respectivamente. A via parenteral pode ser utilizada quando a droga se
apresentar na forma de succinato monosódico. Aparece na maioria dos tecidos dentro de
meia a uma hora após a administração oral. Atinge as maiores concentrações no fígado,
na bile e nos rins e penetra rapidamente nos tecidos do olho apresentando grande
eficiência em infecções oculares. O cloranfenicol se difunde nos líquidos cerebroespinhal
e pleural, atravessando também a placenta.

2.7.4. Efeitos indesejáveis


Dentre os principais efeitos indesejáveis do cloranfenicol então a depressão da
medula óssea que está relacionada com presença do grupo para nitro (p-NO2) na
molécula. A depressão da medula se manifesta por anemia aplástica, leucopenia,
trombocitopenia e/ou uma pancitopenia generalizada. À depressão de medula e a todos
os outros efeitos indesejáveis, os pacientes jovens são mais susceptíveis por não
apresentarem um sitema microssomal maduro o suficiente para metabolizar a droga. O
surgimento de discrasias sanguíneas é dose-dependente e os sintomas podem ser
irreversíveis.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Descrição das Principais Classes de Antimicrobianos 49

Em consequência da depressão da medula pode ocorrer Imunossupressão nos


pacientes tratados.
Nos tratamentos prolongados, já foi descrito o aparecimento de superinfecção por
germes resistentes como fungos que geralmente resistem ao cloranfenicol. Pode ocorrer,
também, hipersensibilidade e irritação do trato gastrointestinal.
Em crianças pode ocorrer a chamada síndrome do “bebê cinzento” onde a pele e as
mucosas se tornam cianóticas. Isso ocorre porque o cloranfenicol é capaz de inibir a
síntese de proteínas mitocondriais, mais especificamente que formam a membrana
interna das mitocôndrias incluindo a citocromo c oxidase e ubiquinona-citocromo c
redutase.
O cloranfenicol não é aprovado para uso nos USA pela FDA (Food and Drug
Administration), uma organização Americana responsável pela fiscalização de alimentos e
medicamentos. O FDA não liberou o cloranfenicol para uso em animais produtores de
alimentos, devido a sua tendência em deixar resíduos capazes de produzir anemia
aplástica em determinadas pessoas susceptíveis.
A recomendação veterinária para o cloranfenicol na Grã-Bretanha tem se restringido
ao uso oftálmico e tratamento sistêmico de grandes e pequenos animais, onde estudos
laboratoriais e clínicos demonstrem não existir outro antibiótico que possa ser efetivo
(British Veterinary Association 1976). Na Austrália não é permitido nenhuma quantidade
de resíduos de cloranfenicol nos alimentos. Sendo então, proibido qualquer tipo de
administração nos animais de produção. O cavalo tem sido recentemente incluído como
animal de produção e conseqüentemente o uso de cloranfenicol oftálmico ou sistêmico
não é permitido nessa espécie na Austrália, assim como no Reino Unido. No Brasil está
proibido o uso de cloranfenicol em animais de produção segundo portaria do ministério da
agricultura de 1999.
O tiafenicol é uma molécula análoga ao cloranfenicol, porém em lugar do grupo para
nitro existe um grupo metil sulfonil, o que faz com a droga tenha um menor potencial
depressor sobre a medula óssea.
Mais recentemente lançou-se no mercado uma nova molécula derivada do tiafenicol,
o florfenicol que possui maior espectro de ação pela substituição do grupo hidroxila do
carbono 3, por um átomo de flúor, e com maior segurança devido a substituição do grupo
para nitro por um radical metil sulfonil, diminuindo a possibilidade do aparecimento de
anemia aplásica. A substituição da hidroxila por um átomo de flúor reduz sensivelmente a
incidência de resistência já que as acetiltransferases microbianas introduzem um radical
acetil nesta hidroxila. A figura abaixo mostra a estrutura do florfenicol em comparação ao
cloranfenicol e ao tiafenicol.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

50 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

FIGURA 2.9: Radicais presentes na estrutura do florfenicol, do cloranfenicol e do


tiafenicol.

2.7.5. INDICAÇÕES

Para se indicar o cloranfenicol no tratamento de um processo infeccioso deve-se


levar em conta a relação risco/benefício. Ou seja, deve-se avaliar os possíveis prejuízos
dos efeitos colaterais que podem ser muito danosos ao paciente e ao mesmo tempo o
sucesso da terapia. Devemos no entanto, observar se não é possível a utilização de um
outro agente antimicrobiano que seja tão eficaz na dada situação. Nas meningites onde
não se poderia usar penicilina por quetões farmacocináticas e nas infecções das
estruturas oculares são situações onde o cloranfenicol poderia ser lembrado dada a sua
garnde capacidade de distribuição.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Descrição das Principais Classes de Antimicrobianos 51

2.8. AMINOGLICOSÍDEOS

2.8.1. Introdução
Os aminoglicosídeos formam um importante grupo de antibióticos dos quais se
destacam a estreptomicina, gentamicina, amicacina, dentre outros. São bactericidas,
agem interferindo na síntese protéica bacteriana, promovendo a formação de proteínas
defeituosas. São ativos contra bastonetes Gram-negativos, principalmente enterobac-
teriáceas, Pseudomonas e Serratia.
Os aminoglicosídeos constituem um grupo de drogas com características químicas,
farmacocinéticas, de toxicidade e de atividade antimicrobiana semelhantes. São
antibióticos que possuem aminoaçúcares ligados a um anel aminocilitol. São policátions e
a etrutura química interfere enormemente nas características farmacocinéticas. A figura
abaixo mostra um exemplo de estrutura de aminoglicosídeo.
O primeiro aminoglicosídeo descoberto foi a estreptomicina, por Waxman em 1944.

FIGURA 2.10: Estrutura química da tobramicina.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

52 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

2.8.2. Componentes do grupo


Estreptomicina, neomicina, tobramicina e canamicina foram isoladas de cepas de
Streptomyces spp. e a gentamicina e netilmicina são derivadas de Micromonospora spp.
Os principais representantes do grupo são: Gentamicina (isolada de Micromonospora
purpurea), estreptomicina (isolada de S. griseus) , amicacina, canamicina (isolada de S.
kanamiceticus), tobramicina (isolada de S. tenebrarius), neomicina (isolada de S. fradie) e
framicetina. A amicacina é um aminoglicosídeo semi-sintético introduzido em 1972 no
Japão e é o aminoglicosídeo de menor nefrotoxicidade conhecido.

2.8.3. Mecanismo de ação


Os aminoglicosídeos se ligam à subunidade 30S do ribosomas bacterianos e
provocam um erro no reconhecimeto códon/anticódon levando a um erro de leitura do
RNAm resultando em proteínas anormais que levam os microrganismos a morte. Ao
contrário de outras drogas inibidoras de síntese proteica, os amonoglicosídeos são
bactericidas e o efeito bactericida é proporcional à concentração da droga. O efeito
bactericida geralmente é potencializado por um inibidor de síntese de parede celular por
facilitar a penetração do aminoglicosídeo no microrganismo. Normalmente essas drogas
penetram na célula microbiana por transporte ativo que depende de oxigênio molecular.
Esse proceso de captação é inibido por cloranfenicol.

2.8.4. Resistência
Os mecanismos de resistência são proporcionados por gens veiculados por
palsmídeos os quais codificam enzimas que inativam as drogas. São conhecidas cerca de
9 enzimas inativadoras de aminoglicosídeos principalmente a canamicina e a amicacina.
Outra forma de resistência é a alteração no sistema de captação e alterações na estrutura
das proteínas de ligação na subunidade 30S dos ribosomas.

2.8.5. Espectro antimicrobiano


Os aminoglicosídeos agem principalmente contra Gram negativos, mas agem
também em Gram positivos desde que sejam aeróbios. Essas drogas não tem boa ação
em um ambiente de anaerobiose ou de microaerofilia por depender do O2 molecular para
sua captação. A estreptomicina já foi muito efetiva contra Mycobacterium tuberculosis,
hoja sabe-se existe muita resitência. Ns septicemias causadas por enterobacteriáceas os
aminoglicosídeos ainda se mostram muito efetivos e associados as penicilinas funcionam
muito bem contra Streptococcus, Listeria e Pseudomonas. A gentamicina é muito utilizada
por ser uma droga de custo relativamente baixo e eficiente muitas infecções. A amicacina
é o aminoglicosídeo de mais amplo espectro. Neomicina e framicetina se destinam
somente ao uso tópico devido a alta toxicidade, conforme será descrito abaixo.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Descrição das Principais Classes de Antimicrobianos 53

Embora a utilização conjunta de aminoglicosídeos com antibióticos beta-lactâmicos


produza efeito sinérgico, os aminoglicosídeos pode ser inativados pelos beta-lactâmicos
devido a formação de uma ligação covalente entre uma carboxila do anel beta-lactâmico e
um grupo amino de um aminoglicosídeo.

2.8.6. Farmacocinética
A absorção dos aminoglicosídeos no trato digestivo é desprezível, porém são ativos
na luz intestinal, quando administrados por via oral. Por esta razão são administrados por
vias parenterais para o tratamento de infecções sistêmicas. Se distribuem bem pelos
tecidos, a partir do local da injeção. Cátions como Ca +2 e o Mg+2, e o meio anaeróbio,
impedem a penetração do aminoglicosídeo na célula bacteriana, impedindo sua ação.
Os amonoglicosídeos são muito pobremente absorvidos no trato gastrointestinal
pelo fato de serem moléculas grandes com características de policátions. Apresentam
baixa capacidade de ligação às proteínas plasmáticas e normalmente não penetram no
líquido intracelular e no sistema nervoso central, não atravessando a barreira
hematoencefálica.
Os aminoglicosídeos são eliminados quase que exclusivamente por filtração
glomerular, sendo que grande parte de uma dose administrada por via parenteral é
eliminada nas primeiras 24 horas sem sofrer alterações. O T 1/2 de das maioria das
drogas do grupo é de 2 a 3 horas.
A ocorrência de nefropatia pode provocar níveis altos de aminoglicosídos na
circulação favorecendo a toxicidade.

2.8.7. Indicações
As indicções gerais são para o tratamento das infecções causadas por
microrganismos sensíveis. Muitos bacilos Gram negativos ainda são sensíveis aos
aminoglicosídeos como a gentamicina. A estrepmicina ainda é considerada na terapia da
tuberculose em humanos, apesar de não ser mais droga de primeira escolha. No
tratamento da leptospirose, a estreptomicina se constitui droga de escolha, sendo uma
droga capaz de evitar a leptospirúria, ou seja, a eliminação do agente através da urina,
que é sabidamente uma forma importante de transmisão da doença.

2.8.8. Efeitos indesejáveis


Os efeitos indesejáveis dos aminoglicosídeos são relacionados com a dose e
duração do tratamento e os efeitos tóxicos são os fatores limitantes da utilização dessas
drogas.
A ototoxicidade pode envolver tanto as funções auditivas como as funções
vestibulares por lesão do nervo vestíbulo-coclear. Ocorre destruição de células sensitivas
da cóclea e orgão vestibular. A estreptomicina, dihidroestrepmicina e gentamicina são

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

54 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

conhecidamente ototóxicas causando lesão vestibular. Quando há perda de equilíbrio e


ataxia é carcterístico de lesão de órgão vestibular e quando ocorrem distúrbios auditivos
caracteriza lesão coclear. A canamicina, a neomicina e amicacina são causadoras de
distúrbios auditivos. A netilmicina é menos ototóxica de todas.
O efeito colateral mais importante dos aminoglicosídeos é nefrotoxicidade onde
ocorre lesões graves dos túbulos renais. A neomicina é o aminoglicosídeo mais
nefrotóxico. A existência de doença renal predispõe o indivíduo ás lesões tubulares por
reduzir a excreção das drogas.
Em humanos ocorre ainda bloqueio neuromuscular agudo e apnéia associados a
administração aminoglicosídeos, sendo a neomicina o agente mais potente em induzir tais
efeitos. Sabe-se que essas drogas inibem a liberação pré-sináptica de acetilcolina na
junção neuromuscular assim como reduzem a sensibilidade do receptor à acetilcolina.

2.9. MACROLÍDEOS

2.9.1. Introdução
Os macrolídeos possuem estrutura química complexa, com moléculas grandes e
cíclicas, com um ou mais açúcares associados. A eritromicina é o mais antigo deles e foi
descoberta em 1952 por McGuire et al. Esse antibiótico é oruindo de uma cepa de
Streptpmyces erythreus. A claritromicina, azitromicina, rosamicina, josamicina,
rokitamicina e diritromicina são derivados semi-sintéticos da eritromicina. Os macrolídeos
são normalmente bacteriostáticos e se mostram com ação quando alcançam altas doses
no local de ação e dependendo da susceptibilidade do microrganismo envolvido.
Normalmente quando ocorre resitência a resitência é cruzada para todos os membros do
grupo. A tilosina é um macrolídeo produzido a paritir de cepas do S. fradiae, semelhante à
eritromicina quanto as carcaterísticas farmacológicas e espectro de ação. A tilosina possui
ação muito boa contra micoplasma e tem sido muito utilizada no tratamento das
micoplasmoses na veterinária. A espiramicina é outra droga semelhante à eritromicina e
que apresenta boa eficácia contra Toxoplasma gondii. A figura abaixo mostra a estrutura
dos macrolídeos, como exemplo a eritromicina.
Os antibióticos macrolídeos são caracterizados pela presença de um anel lactona
macrocíclico em sua estrutura química e apresentam um espectro de ação limitado.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Descrição das Principais Classes de Antimicrobianos 55

FIGURA 2.11: Estrutura química da eritromicina.

2.9.2. Mecanismo de ação


Causam inibição reversível da síntese protéica ligando-se à subunidade 50S dos
ribossomas no mesmo local onde se liga o cloranfenicol, inclusive há competição entre os
dois. Os macrolídeos não afetam a síntese proteica mitocondrial.

2.9.3. Espectro de ação


A eritromicina apresenta espectro de ação semelhante às penicilinas mais comuns,
sendo efetivas contra microrganismos Gram positivos. Os macrolídeos podem se
constituir em opção para pacientes sensíveis a penicilina. A azitromicina age contra
Toxoplasma gondii e por isso pode ser útil no tratamento da toxoplasmose.

2.9.4. Farmacocinética
Os macrolídios são bastante lipossolúveis, atravessando as barreiras celulares com
facilidade. São bem absorvidos quando administrados por via oral e biotransformados no

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

56 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

fígado. Mesmo administrados por vias parenterais, estes antibióticos podem ser
eliminados na forma ativa pela bile e novamente absorvidos.
A eritromicina difunde-se rapidamente por todos os órgãos e tecidos com exceção
do sistema nervoso contral. Os macrolídeos de uma forma geral são predominantemente
eliminados pela bile e sofrem recirculação entero-hepática. Constitui uma classe de
drogas seguras para portadores de insuficiência renal.
A tilosina é bem absorvida por via oral, metabolizada no fígado e excretada pela
urina e pela bile.

2.9.5. Efeitos indesejáveis


Os efeitos colaterais são poucos e podem ocorrer infecções oportunistas, reações
de hipersensibilidade e irritação gastrointestinal. Já houve relato na literatura de
hepatotoxicidade em humanos relacionada aos macrolídeos.

2.10. LINCOSAMIDAS OU LINCOSAMÍNICOS

A clindamicina é um derivado sintético da lincoimicina e é ativa contra estafilococos


resistentes penicilina e aneróbios (Bacteroides). A lincomicina foi isolada do Streptomyces
lincolnensis em 1962. A clindamicina mais maior espectro de ação e maior capacidade de
ligação a proteínas plasmáticas. As lincosamidas são quimicamente diferentes dos
macrolídeos, mas apresentam propriedades farmacológicas semelhantes. Agem por
inibição da síntese protéica na subunidade robosômica 50S como o cloranfenicol e os
macrolídeos. As lincosamidas são administradas tanto por via oral quanto parenteral.
As lincosamidas se distribuem bem pelos tecidos atingindo inclusive os ossos. A
metabolização é hepática dando origem a metabólitos ativos que são excretados pela bile
e urina. A excreção de metabólitos ativos pela bile pode ser responsável pelo efeito
indesejável observado na forma de colite causada por Clostridium difficile que se mostra
resistente a droga.
As lincosamidas por serem efetivas nas infecções por anaeróbios são indicadas nas
infecções por bacteróides.
Os principais efeitos colaterais das lincosamidas são irritações do trato
gastrointestinal.

2.11. ÁCIDO FUSÍDICO

É uma antibiótico com estrutura de esteróide e de espectro ação bastante restrito,


atuando quase que exclusivamente contra Gram positvos. Também é inibidor de síntese
proteíca. Normalmente bem absorvido pelo trato gastrointestinal, apresenta boa

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Descrição das Principais Classes de Antimicrobianos 57

distribuição pelos tecidos inclusive atinge bem os ossos. Pelo fato de atingir bem o tecido
ósseo pode ser indicado no tratamento das osteomielites por germes sensíveis. Parte da
droga é eliminada na forma ativa através da bile.

2.12. QUINOLONAS E FLUORQUINOLONAS

As quinolonas são um grupo de substâncias químicas antibacterianas com aplicação


tanto em medicina como na veterinária. As quinolonas são quimioterápicos sintéticos de
grande importância na prática clínica. As mais antigas, como o ácido nalidíxico, se
tornaram disponíveis visando o tratamento de infecções do trato urinário.
As quinolonas são antimicrobianos bactericidas e sua atividade se relaciona à
inibição da enzima DNA girase ou topoisomerase II, impedindo o enrolamento das fitas de
DNA pré-formadas até a forma de super-hélice. Com a inibição da duplicação e da
transcrição do DNA não há sintese proteica. Essas drogas não agem sobre a
topoisomerase II eucariota.
O ácido nalidíxico e ácido oxolínico foram as primeiras quinolonas a serem
sintetizadas. Rapidamente surgiram microrganismos resistentes à primeiras drogas, com
desenvolveram-se as quinolonas 4-fluoradas também chamadas de fluorquinolonas cujos
principais representantes são a ciprofloxacina, enrofloxaxina e norfloxacina.
As mais antigas são mais eficientes contra Gram negativos e as mais novas são de
espectro mais amplo. As fluorquinolonas normalmente apresentam alta eficácia contra
infecções do trato urinário por Gram negativos ou estafiolcocos. Elas funcionam também
contra Pseudomonas e se constituem em opção importante no tratamento de infecções
causadas microrganismos resistentes a outras drogas.
As quinolonas são bem bsorvidas no TGI, bem distribuídas, alcançando todos os
tecidos. A presença de alimentos interferem negativamente com a absorção das
quinolonas, por isso se recomenda a administração oral uma hora antes ou duas após as
refeições.
O ácido nalidíxico em sua maior parte é excretado na urina como um conjugado
inativo, por outro lado as fluorquinolonas são parcialmente biotransformadas, sendo
excretadas na urina e na bile, em altas concentrações como substância ativa. Desse fato
advém a importância no tratamento das infecções urinárias. A maioria não atravessa a
barreira hematoencefálica, com exceção da perfloxacina. Anti-ácidos contendo alumínio e
magnésio impedem a absorção das quinolonas.
Têm sido descritos danos à cartilagem articular de animais jovens e crianças com a
utilização de qualquer fluorquinolona, portanto, é contra indicada para pacientes jovens
em crescimento e gestantes. Náusea e desconforto abdominal também são observados.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

58 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

Existe resistência cruzada entre os membros do grupo das quinolonas. As maiores


aplicações das quinolonas são para tratar infecções do trato geniturinário,otite externa por
Pseudomonas, osteomielites por Gram negativos e etc.

2.13. ANTIBIÓTICOS GLICOPEPTÍDICOS

O principal representante do grupo dos glocopeptídicos é vancomicina. È um


antibiótico obtido a partir do Amylactosis orientalis, um actinomiceto isolado de amotras de
solo da Indonésia e da Índia em 1956. Quimicamente a vancomicina corresponde a
glicopeptídeo tricíclico. Apresenta efeito bactericida principalmente em bactérias de
crescimento rápido, atua bem sobre Gram positivos, inclusive estafilococos resistentes a
meticilina. Inibe a síntese de parede celular pelo impedimento da síntese de polímeros de
peptidoglicanos. A vancomicina liga-se a porção D-alanil-alanina das unidades
precursoras da parede celular. Normalmente apresenta ação sinérgica com os
aminoglicosídeos principalmente com gentamicina e tobramicina. A vancomicina é
pobremente absovida pelo TGI e por via intramuscular é extremamente irritante,
obrigando o uso exclusivo por via endovenosa. Não se comprovou a existência de
resistência cruzada entre vancomicina e outros antibióticos.
Como efeitos colaterais já se observou febre, reações cutâneas e perda de audição
(ototoxicidade). A figura abaixo mostra a estrutura da vancomicina.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Descrição das Principais Classes de Antimicrobianos 59

FIGURA 2.12: Fórmula estrutural da vancomicina.

2.14. POLIMIXINAS

Os principais representantes das polimixinas são a polimixina B e a colistina


(polixina E). Por serem muito nefrotóxicos, são pouco utilizados. As polimixinas foram
descobertas em 1947 a partir de diferentes cepas do Bacillus polymixa e do Aerobacillus
colistinus. São peptídeos com propriedades de detergentes catiônicos. Interagem
fortemente com fosfolipídeos de membrana desestruturando as membranas dos
microrganismos em uma verdadeira ação detergente. Por se ligarem a fosfolipídeos
apresentam a capacidade de se ligarem e inativarem endotoxinas microbianas.
Apresentam ação bactericida predominantemente contra Gram negativos incluindo as
enterobactérias.
As polimixinas são muito pobremente absorvidas por via oral e quando utilizadas por
essa via se destina ao tratamento de infecções locais como nas diarréias em indivíduos
jóvens causadas por enterobacteriáceas.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

60 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

Como efeitos colaterais, podem provocar nefrotoxicidade e neurotoxicidade pelo uso


sistêmico e provocar vômitos e diarréia quando da administração oral. A figura abaixo
mostra a estrutura de uma polimixina.

FIGURA 2.13: Estrutura química de uma polimixina (colistina).

2.15. BACITRACINA

A bacitracina é um antibiótico polipeptídico obtido do Bacillus subtilis, isolado em


1943. A cepa de B. subtilis que deu origem ao antibiótico foi isolada de um paciente
chamado Tracy de onde surgiu o nome bacitracina. O mecanismo de ação ainda não está
totalmente claro, mas acredita-se que seja por inibição da síntese de parede celular. A
bacitracina atua preferencialmente contra bactérias Gram positivas inclusive pode ser
uma opção para estafilococos produtores de beta-lactamase. A vantagem da bacitracina é
que ela não tem a sua ação atrapalhada pela presença de pus, restos celulares, coágulos
e etc., constituindo-se em opção para aplicação tópica em abscessos, piodermites e etc.
As reações adversas são relacionadas à hipersensibilidade no local de
administração.

2.16. NITROFURANTOÍNA (NITROFURANOS)

Os derivados dos nitrofuranos são compostos sintéticos que possuem grande


atividade antimicrobiana. São ativos contra vários Gram positivos e Gram negativos.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Descrição das Principais Classes de Antimicrobianos 61

Podem atuar como bactericidas ou como bacteriostáticos dependendo da concentração


que atingir no local da infecção. O desenvolvimento de resistência é raro e não existe
relato de resistência cruzada.
O mecanismo de ação ainda é desconhecido, mas acredita-se que os nitrofuranos
sejam inibidores de processos enzimáticos microbianos. A maioria dos nitrofuranos é
facilmente absovida por via oral, distribuída, e excretada pelos rins de forma inalterada.
Essas drogas já foram muito utilizadas no tratamento de infecções urinárias por Gram
negativos, como cistites por E. coli, por exemplo, por estarem presentes na urina de forma
inalterada. As substâncias são mais ativas em urina ácida.
A furazolidona não é absorvida no TGI, foi utilizada em rações animais visando a
ação no trato digestivo. Hoje é proibido o uso de qualquer derivado de nitrofurano com
esse fim ou com qualquer fim na veterinária. A nitrofurazona é utilizada em aplicações
tópicas no tratamento de feridas infectadas e não como droga de uso sistêmico. A
nitrofurantoína foi muito utilizada como antiséptico das vias urinárias e apresenta largo
espectro de ação.
Dentre os efeitos colaterais dos nitrofuranos podemos ressaltar, além de
neurotoxicidade e hepatotoxicidade, podem ocorer vômitos, diarréias, hemorragias
gastroentéricas, eosinofilia, neurite periférica e reações de hipersensibilidade. A figura
abaixo mostra a estrutura básica dos nitrofuranos.

O
NO2 R

FIGURA 2.14: Estrutura química fundamental dos nitrofuranos.

2.17. DROGAS UTILIZADAS NO TRATAMENTO DA TUBERCULOSE

A Isoniazida é uma hidrazida do ácido isonicotínico e é uma droga específica para o


combate às micobactérias. O mecanismo de ação não é totalmente claro, mas acredita-se
que ela seja inibidora da síntese de ácido micólico que é um componente importante da
parede das micobactérias. A isoniazida é protamente absorvida no trato gastrointestinal,
distribui-se amplamente pelos tecidos e líquidos corporais e penetra muito bem nas
lesões tuberculosas inclusive nas lesões caseosas. A droga é captada ativamente pelos
microrganismos. A isoniazida é excretada na urina predominantemente como derivados
acetilados. Alguns pacientes metabolizam a droga mais rapidamente, são os chamados

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

62 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

acetiladores rápidos, no quais a meia vida da droga é de apenas 1 hora e meia. Existem
outros que são chamados de acetiladores lentos onde a meia vida é de 3 horas. Nos
acetiladores lentos a resposta terapêutica é mais satisfatória.
Não existe resistência cruzada entre isoniazida e outras drogas, mas infelizmente
existe resistência à própria isoniazida, devido principalmente ao fato de no tratamento da
tuberculose ocorrer muito o que se chama de transgressão terapêutica.
A isoniazida pode causar reações cutâneas alérgicas e levar a deficiência de
vitamina B6 (piridoxina) por combinar-se com a vitamina e inativá-la.
A rifampicina é um derivado semi-sintético das rifamicinas naturais é inibidora de
RNA polimerase dependente de DNA da célula procariota. A rifampicina é bastante
lipossolúvel sendo bem absorvida por via oral e bem distribuída alcançando facilmente o
meio intracelular e as cavidades de abscessos. A rifampicina é indutora do metabolismo
de drogas no fígado e a resistência aparece com facilidade.
A Ciclosserina é análogo de D-alanina e impede uma fase precoce da síntese de
peptidoglicanos da parede celular. É considerada droga de 2a linha para o tratamento da
tuberculose e pode apresentar alterações do sistema nervoso central como efeitos
indesejáveis.
As drogas consideradas como drogas de 1 a linha para o tratmento da tuberculose
são: Isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida. Enquanto que as de 2a linha são
representadas por: capreomicina, ciclosserina e estreptomicina. O que normalmente
costuma se fazer é associar dois ou tres agentes no sentido de se evitar o
desenvolvimento de resistência.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

3
AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

3.1. INTRODUÇÃO

Os agentes antineoplásicos são utilizados na quimioterapia das doenças


neoplásicas e para evitar as complicações destas doenças, que normalmente são muitas
e são chamadas de síndromes paraneoplásicas. As complicações que normalmente
levam o paciente portador de neoplasia à morte, geralmente resultam das sídromes
paraneoplásicas que por sua vez estão intimamente relacionadas com a incidência de
lesões metastáticas.
Antes de se instituir uma quimioterapia antineoplásica deve se fazer uma avaliação
extremamente bem feita do caso, já que o tratamento é via de regra muito agressivo ou
invasivo. Deve-se, antes de tudo, levar em conta a relação risco/benefício quando se
pretende, mesmo que momentaneamente, piorar a qualidade de vida de um paciente que
já se encontra debilitado. Outro fator a se considerar é a possibilidade de uma terapêutica
cirurgica, já que a indicação cirúrgica sozinha ou associada a terapia medicamentosa
constitui-se em abordagem extremamente útil na resolução das doenças neoplásicas.

3.2. CONSIDERAÇÕES SOBRE O DIAGNÓSTICO

O diagnóstico das neoplasias deve ser muito seguro para que possamos instituir
uma conduta terapêutica, dada a agressividade da terapia medicamentosa pela toxicidade
dos fármacos disponíveis.
Além do diagnóstico seguro, utilizando-se de todos os recursos disponíveis em
termos de exames clínicos e exames complementares, deve-se observar as funções
orgânicas do paciente tais como, função renal, função hepática e função cardíaca para
que a resposta terapêutica seja satisfatória e com o menor risco possível para o paciente.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

64 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

3.3. PRINCÍPIOS GERAIS

Muitos agentes antineoplásicos são antiproliferativos e além de agirem nas células


neoplásicas também afetam as células de divisão rápida ou também chamadas células
lábeis. Esses agentes podem, portanto, deprimir a medula óssea, dificultar a cicatrização,
deprimir o crescimento, causar esterilidade e queda de pêlos e ainda ser teratogênicos.
Muitos causam náuseas e vômitos com grande facilidade quando utilizados por via oral ou
não. Além disso, causam necrose tecidual se houver extravasamento do agente na
alpicação parenteral.

3.4. CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES MAIS UTILIZADOS

3.4.1. Agentes alquilantes


Esse agentes formam ligações covalentes com o DNA através da alquilação de
bases impedindo a replicação das fitas de DNA.

3.4.2. Antimetabólitos
Normalmente bloqueiam as vias metabólicas envolvidas na síntese de DNA por
seres análogos estruturais dos nucleotídeos naturais.

3.4.3. Antibióticos citotóxicos


Os antibióticos citotóxicos são de origem microbiana e impedem a multiplicação
celular em mamíferos por vários mecanismos.

3.4.4. Alcalóides de origem vegetal


Os agentes presentes neste grupo são alcalóides derivados de plantas como a
Vinca rosea. Essas drogas afetam a formação do fuso mitótico por inibirem a síntese de
uma proteína importante na formação dos microtúbulos, impedindo assim a organização
do fuso mitótico e consequente a divisão celular.

3.4.5. Hormônios
Algumas neoplasias são sensíveis a hormônios e muitas vezes conseguimos barrrar
o crescimento das mesmas através da utilização de hormônios e seus antagonistas. Os
principais hormônios utilizados são os glicocorticóides, estrógenos e hormônios
androgênicos.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Agentes Antineoplásicos 65

3.5. AGENTES ALQUILANTES

3.5.1. Mecanismo de ação

Os agentes alquilantes têm grupos alquil que podem formar ligações covalentes
com componentes celulares. O intermediário reativo formado nesta ligação é um íon
carbônio. Muitos deles têm dois grupos alquilantes que podem formar ligações cruzadas
entre dois locais nucleofílicos, como o átomo de nitrogênio no 7 da guanina no DNA. A
formação das ligações cruzadas pode causar replicação defeituosa do DNA, pareamento
de alquilguanina à timina e depois substituição de CG por AT, excisão da guanina e
ruptura da cadeia. Seu efeito principal ocorre durante a síntese do DNA.
Principais efeitos adversos:
 Os principais efeitos adversos incluem mielossupressão, esterilidade e risco
de leucemia não-linfocitária.
Descrição dos principais componentes do grupo:
 Mostardas nitrogenadas: as mostardas nitrogenadas estão relacionadas com
a mostarda sulfurosa, o "gás mostarda" usado durante a Segunda Guerra
Mundial. A ciclofosfamida é o agente alquilante mais comumente utilizado, ela
é ativada produzindo aldofosfamida, que é então convertida em mostarda
fosforamida e acroleína que são compostos citotóxicos. A acroleína é
extremamente tóxica ao epitélio de transição da bexiga urinária causando
danos ao referido órgão. A mielossuprssão decorrente do uso de
ciclofosfamida, administrada por via oral, afeta principalmente os linfócitos.

 Nitrosuréias: As nitrosuréias, por exemplo a Iomustina, são eficazes contra


uma grande variedade de tumores, agindo tanto por alquilação como por
mecanismos ainda insuficientemente conhecidos. A Iomustina é dada
oralmente e pode atravessar a barreira hematoencefálica. A iomustina causa
mielotoxicidade retardada cumulativa.

 Cisplatina: a cisplatina provoca o aparecimento ligações intra-hélice no DNA,


desordenando a sua estrutura, tem baixa atividade mielotóxica, mas causa
fortes náuseas e vômitos e pode ser nefrotóxica. Administrada por via
endovenosa, revolucionou o tratamento de tumores de células germinativas.
Outros agentes alquilantes, os quais poderíamos citar seriam o Busulfan, o
clorambucil, a micloretamina dentre outros.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

66 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

3.6. ANTIMETABÓLITOS

Esses fármacos bloqueiam ou subvertem uma ou mais vias metabólicas envolvidas


na síntese de DNA.

A – Antagonistas do ácido fólico


O metotrexato inibe a diidrofolato redutase, impedindo a geração do tetraidrofolato
(FH4) que é a forma coenzimática ativa do ácido fólico. A principal interferência é na
produção do timidilato, ou seja, o ácido fólico na forma de FH4 é importante na conversão
de desoxiuridina difosfato (dUMP) em desoxitimidina monofosfato (dTMP) que é essencial
à síntese de DNA e à divisão celular. Sabemos também que o ácido fólico fornece dois
átomos de carbono na forma de metil para a biossíntese das purinas.
O metotrexato geralmente é dado por via oral ( T1/2 2 a 3 horas). Ele é captado pela
célula por transportadores do ácido fólico e, como este, é convertido à forma
poliglutâmica. A excreção renal envolve tanto filtração glomerular como secreção tubular.
Os efeitos adversos incluem mielossupressão, danos ao epitélio do trato
gastrintestinal e possível nefrotoxicidade. As células normais afetadas podem ser
recuperadas pela administração de ácido fólico.

B – Análogos pirimidínicos
O fluorouracil, dado por via oral ou endovenosa, é convertido a um nucleotídeo não
funcional e inibe a síntese do timidilato ( T1/2 de 11 minutos). Os efeitos adversos são
danos ao epitélio gastrointestinal e mielotoxicidade. Também pode provocar distúrbios
cerebelares.
A citarabina é administrada por via endovenosa ou subcutânea (T1/2 de 30 minutos),
é metabolizada no fígado e atravessa a barreira hematoencefálica com eficiência
moderada. Sua forma trifosfatada inibe a DNA polimerase impedindo a síntese de DNA.
Os principais efeitos adversos são sobre a medula óssea e o trato gastrointestinal onde
provoca náuseas e vômitos.

C – Análogos purínicos
O principal análogo purínico é a mercaptopurina. Ela é convertida na célula em um
falso nucleotídeo que produz ações citotóxicas por vários mecanismos diferentes.
Também tem ações inibitórias sobre a síntese de purinas e pode ser incorporada ao DNA.
É administrada oralmente e os efeitos adversos são mielossupressão, danos ao epitélio
gastrointestinal, pancreatite, e, raramente, danos hepáticos.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Agentes Antineoplásicos 67

3.7. ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS

Os antibióticos antitumorais produzem seus efeitos principalmente por uma ação


direta sobre o DNA. Os principais antibióticos citotóxicos são:

A – Doxorrubicina (antraciclina)
A doxorrubicina tem várias ações citotóxicas, liga-se ao DNA e inibe a síntese de
DNA e de RNA . Seu efeito sobre o DNA se deve à interferência com a topoisomerase II.
É bastante utilizada em veterinária. Dada por perfusão endovenosa, é excretada
principalmente pela bile. Os efeitos adversos incluem náuseas e vômitos,
mielossupressão, alopecia e, em doses altas, é cardiotóxica.

3.8. BLEOMICINA (PEPTÍDEO)

É um grupo de antibióticos queladores de metais que degradam o DNA pré-formado,


causando a fragmentação das cadeias e o destacamento de bases livres. É administrada
por via parenteral e pode agir sobre células que não estão em divisão. Os efeitos
adversos incluem fibrose pulmonar, febre e reações alérgicas. A bleomicina praticamente
não provoca mielossupressão.

3.9. ALCALÓIDES DERIVADOS DE PLANTAS

Os alcalóides de plantas mais utilizados são os derivados da Vinca rosea,


conhecidos como alcalóides da vinca.

A – VINCRISTINA, VIMBLASTINA E VINDESINA


Os alcalóides da vinca de importância farmacológica são a vincristina, a vimblastina
e a vindesina. Essas drogas ligam-se à tubulina, impedindo a sua polimerização em
microtúbulos e a formação do fuso em células em mitose, o que leva à parada da divisão
celular em metáfase. Inibem outras atvidades celulares que envolvem microtúbulos, como
a fagocitose, a quimiotaxia leucocitária e o transporte celular de substâncias de uma
forma geral. São administradas por via endovenosa e o extravasamento pode causar
necrose dos tecidos moles no local de aplicação.
A Vincristina tem T1/2 mais longa, cerca de 48 horas, sendo seus metabólitos
excretados pela bile. Constitui a droga de escolha para tratamento do tumor venéreo
transmissível (TVT) em cães. As formulações que se usam na veterinária são de uso
humano, portanto na clínica médica também se aplica a vincristina na forma de sulfato de
vincristina. Possui leve ação mielossupressiva, mas causa parestesias e alterações
neuromusculares.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

68 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

A Vimblastina é menos neurotóxica, mas causa leucopenia, enquanto a Vindesina


tem tanto mielotoxicidade quanto neurotoxicidade em grau moderado.
Ao se manipular essas drogas deve-se ter um cuidado extremo utilizando de
material de proteção como luvas, avental apropriado, óculos de policarbonato e somente
manipular em locais que ofereçam segurança. O contato dessas drogas com a pele e
principalmente com as mucosas pode causar lesões graves.

3.9.1. Hormônios
Os tumores derivados de tecidos sensíveis a hormônios podem ser dependentes de
hormônios. Seu crescimento pode ser inibido por hormônios de ações opostas, por
antagonistas de hormônios ou por agentes que inibem a síntese de hormônios relevantes.

A - Glicocorticóides
Inibem a proliferação linfocitária e são utilizados em neoplasias linfóides e
mastocitoma. Em várias formas de leucemias e nos linfomas normalmente se aplicam os
corticosteróides, que como se sabe, são potentes inibidores da expansão clonal de
linfócitos.

B - Estrógenos
Os estrógenos bloqueiam o efeito ou apresentam ação antagônica aos androgênios
em tumores como os de próstata principalmente. Ocasionalmente são usados em
mulheres pós-menopausa no tratamento do câncer de mama.

C - Análogos de GnRH
Podem, em certas circunstâncias, inibir a liberação de gonadotrofinas. São utilizados
no tratamento de tumores de próstata e mama, que respondem à ação das
gonadotrofinas hipofisárias.

D - Antiandrogênicos
Os antagonistas de receptores de androgênios são utilizados em tumores de
próstata que normalmente depende desses hormônios.

3.10. AGENTES DIVERSOS

3.10.1. Crisantaspase
É uma preparação da enzima asparaginase, aplicada por via intramuscular ou
endovenosa. É ativa contra células de leucemia linfoblástica aguda que não podem

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Agentes Antineoplásicos 69

sintetizar ou que não sintetizam uma quantidade satisfatória de asparagina. Para estas
células, a asparagina se torna um aminoácido limitante do crescimento e enzima hidrolisa
a asparagina presente fazendo com as células parem de se multiplicar. A preparação
provoca náuseas e vômitos e pode causar depressão do SNC, reações anafiláticas e
danos hepáticos.

3.10.2. Hidroxiuréia
É um análogo da uréia que inibe a ribonucleotídeo-redutase, é administrada
oralmente e tem efeitos adversos habituais, incluindo mielossupressão.

3.11. RESISTÊNCIA AOS FÁRMACOS

A resistência que as células neoplásicas podem apresentar aos fármacos citotóxicos


pode ser primária. Ou seja, essa resitência já está naturalmente presente ao ser
inicialmente administrado o fármaco. Ou a resitência pode ser adquirida desenvolvendo-
se durante o tratamento como estratégia contra o fármaco. A resistência adquirida pode
ser devida à adaptação das células tumorais ou a uma mutação, com o aparecimento de
células que são menos afetadas pelo fármaco ou que não são por ele afetadas. Vale
lembrar que as células neoplásicas são extremamente aptas do ponto de vista adaptativo,
apresentam uma composição extremamente versátil e com grande facilidade se tornam
capazes de escapar da ação de agentes quimioterápico.
São diversos os mecanismos pelos quais as células neoplásicas se tornam
resistentes e escapam a ação dos fármacos:
 Diminuição na quantidade do fármaco captada pela célula.
 A célula neoplásica pode dar origem a células que se tornam impermeáveis à
droga reduzindo com isso a sua eficiência.
 Ativação insuficiente do fármaco.
 Os fármacos que são metabolizados para dar origem a compostos citotóxicos
podem ser menos ativados pelo tecido resistente.
 Aumento da inativação.
 A células simplesmente se tornam mais aptas a inativarem as drogas.
 Maior concentração da enzima-alvo.
 Para as drogas que funcionam como inibidoras enzimáticas pode haver uma
adaptação metabólica no sentido de aumentar a concentração da enzima ativa.
 Menor necessidade do substrato.
 Como estratégia de sobrevivência, as células neoplásicas se adaptam a
concentrações menores de substrato quando nós utilizamos um antimetabólito.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

70 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

 Maior utilização de vias metabólicas alternativas.


 Ainda para os antimetabólitos, as células neoplásicas podem se valer de vias
metabólicas alternativas.
 Reparo rápido das lesões induzidas por fármacos.
A capacidade de reparo das lesões provocadas no DNA pelos agentes alquilantes
pode se dar com maior eficiência.
Alterações da atividade do alvo.
O alvo de ação da droga pode ser modificado e com isso a droga perde eficiência.
Se observa em alguns casos enzimas alteradas e que não são suceptíveis à inativação
pelas drogas como as normais. Como exemplo, existe topoisomerase II modificada em
células neoplásicas.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

4
ANTIFÚNGICOS, ANTIPARASITÁRIOS E
AGENTES DIVERSOS

4.1. FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS

As infecções por fungos são denominadas micoses e podem ser divididas em


infecções superficiais (afetando pele, unhas, couro cabeludo ou mucosas) e infecções
sistêmicas (afetando tecidos e órgãos mais profundos). Muitos dos fungos que podem
causar micoses vivem em associação com o homem como comensais e estão presentes
em seu meio ambiente. Nas últimas décadas, houve um aumento constante nas infecções
fúngicas sistêmicas devido ao uso indiscriminado de antibióticos contra bactérias não-
patogênicas que competem naturalmente com fungos. Outro fator que contribuiu para
este aumento é o crescente número de indivíduos imunossuprimidos devido à AIDS ou à
ação de alguns fármacos imunossupressores e agentes quimioterápicos anticâncer.
Os fármacos usados em infecções fúngicas são descritos resumidamente a seguir.

4.2. ANTIBIÓTICOS ANTIFÚNGICOS

4.2.1. Anfotericina

4.2.1.1. Estrutura Química


A anfotericina é um antibiótico poliênico de estrutura complexa (Figura 4.1),
caracterizado por um anel de átomos de carbono, que é fechado pela formação de um
éster ou lactona internos. É insolúvel em água e instável a 37°C.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

72 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

FIGURA. 4.1: A estrutura da anfotericina.

4.2.1.2. Mecanismo de Ação


A anfotericina se liga a membranas celulares, formando com a parte central
hidrofílica da membrana um canal iônico transmembrana, que promove a perda de íons
potássio intracelulares. A anfotericina tem uma ação seletiva, ligando-se avidamente a
membranas de fungos e de alguns protozoários constituídas por ergosterol, com menor
avidez a células de mamíferos cujas membranas plasmáticas contêm colesterol e não se
ligando a bactérias.
A anfotericina aumenta o efeito antifúngico da flucitosina e pode conferir atividade
antifúngica à rifampicina.

4.2.1.3. Farmacocinética
A anfotericina é mal absorvida por via oral, portanto só é administrada por esta via
para infecções fúngicas do trato gastrointestinal. Em infecções sistêmicas, é dada por via
endovenosa lenta; também pode ser administrada topicamente. Este fármaco se liga
extremamente a proteínas plasmáticas e atravessa insuficientemente a barreira
hematoencefálica, a não ser quando as meninges estão inflamadas, pois juntamente com
flucitosina é eficaz na meningite criptocócica. É excretada lentamente pelos rins.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Antifúngicos, Antiparasitários e Agentes Diversos 73

4.2.1.4. Efeitos Adversos


O efeito adverso mais grave da anfotericina é a toxicidade renal. Hipocalcemia
ocorre em 25% dos pacientes, sendo necessário suplementação de cloreto de potássio.
Outros efeitos adversos incluem anemia, distúrbios da função hepática, trombocitose,
reações anafiláticas, tromboflebite local no caso de injeção endovenosa e neurotoxicidade
nas aplicações intratecais.

4.2.2. Nistatina
A nistatina é um antibiótico poliênico macrolídeo de estrutura semelhante à
anfotericina e mesmo mecanismo de ação. Praticamente não é absorvido pela pele ou
mucosas e é usado apenas para infecções fúngicas cutâneas e do trato gastrintestinal.

4.2.3. Griseofulvina
4.2.3.1. Mecanismo de Ação
A griseofulvina tem espectro antifúngico limitado, é fungiostática e interage com
microtúbulos, interferindo na formação do fuso mitótico e no transporte de material à
periferia através do citoplasma, o que inibe a síntese de parede celular das hifas. Há
evidências de que esta droga se ligue ao RNA e também de que ela iniba a síntese de
ácidos nucléicos.

4.2.3.2. Farmacocinética
A griseofulvina é administrada oralmente e a absorção varia com o tipo de
preparação e tamanho das partículas, além disso é pouco solúvel em água.
Concentrações plasmáticas máximas são atingidas em cerca de 5 horas e o tempo de
meia-vida é de 24 horas. É captada pela pele recém-formada e concentrada na queratina,
sendo o fármaco de escolha nas infecções extensas por fungos.

4.2.3.3. Efeitos Adversos


Os efeitos adversos são raros, mas podem ocorrer perturbações gastrintestinais,
cefaléia, fotossensibilidade e reações alérgicas.

4.3. AGENTES ANTIFÚNGICOS SINTÉTICOS

4.3.1. Flucitosina

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

74 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

A flucitosina é ativa contra um limitado espectro de infecções fúngicas, sendo eficaz


principalmente naquelas causadas por leveduras. A figura abaixo mostra a estrutura da
griseofulvina e da flucitosina.

FIGURA 4.2: Griseofulvina e flucitosina.

4.3.1.1. Mecanismo de Ação


A Flucitosina é convertida em 5-fluoracil, um antimetábolito que inibe o timidilato-
sintetase e, portando, a síntese de DNA nas células fúngicas. Algumas leveduras são
naturalmente resistentes a este fármaco e mutantes resistentes podem surgir, por isso
recomenda-se que este fármaco não seja usado sozinho.

4.3.1.2. Farmacocinética
É bem absorvida por via oral e se distribui amplamente pelos líquidos corporais,
incluindo o LCR. Cerca de 85% são excretados inalterados pelos rins e a meia vida
plasmática é de 3 a 5 horas.

4.3.1.3. Efeitos Adversos


São raros, a droga tem sido bem tolerada mesmo quando administrada em doses
elevadas por longo período. Já foram descritos distúrbios gastrintestinais, anemia,
neutropenia, trombocitopenia e alopecia, mas são geralmente em grau leve. O uracil é
relatado como capaz de reduzir o efeitos tóxicos sobre a medula óssea sem afetar a ação
antimicótica.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Antifúngicos, Antiparasitários e Agentes Diversos 75

4.4. AZÓIS

Os azóis são um grupo de agentes antimicóticos sintéticos com amplo aspecto de


atividade. Eles bloqueiam a síntese do ergotesrol, o principal esterol da membrana das
células fúngicas, que altera a fluidez da membrana, interferindo na ação das enzimas
associadas à membrana. O efeito geral é uma inibição da replicação além disso inibe a
transformação de células da levedura candidial em hifas.

4.5. CETOCONAZOL

Foi o primeiro azol a ser dado oralmente para tratamento de infecções sistêmicas
por fungos. É eficaz contra vários tipos de fungos, porém é tóxico. É bem absorvido pelo
trato gastrointestinal principalmente em condições de pH baixo. Distribui-se amplamente
pelos tecidos e líquidos teciduais mas só atinge o SNC em doses altas. É inativado no
fígado e excretado pela bile e urina, sendo sua meia vida plasmática de 8 horas.
Uma toxicidade hepática foi relatada com o tratamento por cetoconazol, sendo fatal
em alguns casos. Além disso distúrbios gastrintestinais, prurido e ginecomastia foram
relatados em alguns pacientes. Ciclosporina, terfenadina e astemizol interferem nas
enzimas metabolizantes, aumentando as concentrações plasmáticaas do azol, do fármaco
que com ele interage ou de ambos. Rifampicina, antagonistas dos receptores H2 e
antiácidos diminuem absorção do azol.

4.6. MICONAZOL

É dado por perfusão endovenosa em infecções sistêmicas e oralmente nas


infecções do trato gastrintestinal; também pode ser aplicado topicamente. Tem meia vida
plasmática curta e deve ser dado a cada 8 horas. Distribui-se bem pelos tecidos e líquidos
corporais, mas não atinge o SNC. É inativado no fígado e os efeitos adversos são
relativamente raros, distúrbios gastrintestinais, prurido, discrasias sangüíneas e
hiponatremia já foram observados. O fármaco pode ter ação irritante sobre o endotélio
venoso.

4.7. FLUCONAZOL

Pode ser administrado oralmente ou por via endovenosa. Atinge concentrações


elevadas no líquor e líquidos oculares, sendo fármaco de primeira escolha em muitos
casos de meningite por fungos. Tem meia vida de 25 horas e é excretado inalterado na
urina. Os efeitos adversos são leves e incluem naúseas, cefaléia, dores abdominais e
lesões cutâneas descamativas . Já foi relatado casos de hepatite, mas isto é raro; o

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

76 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

fluconazol nas doses habitualmente empregadas não produz a inibição do metabolismo


hepático do fármaco e da esteroidogênese como cetoconazol.

4.8. ITRACONAZOL

Administrado oralmente e após absorção sofrem extenso metabolismo hepático. Sua


meia vida é de 36 horas e é excretado pela urina. O fármaco não penetra no líquor mas
combinado à flucitosina pode ser eficaz em meningites por fungos os efeitos adversos
incluem distúrbios gatrintestinais, cefáleia, tonteiras e, raramente, hepatite, hipocalemia,
hipetensão e impotência.

4.9. CLOTRIMAZOL, ECONAZOL, TIOCONAZOL E SULCONAZOL

São agentes antifúngicos utilizados somente em aplicação tópica. O Clotrimazol atua


sobre a membrana celular, interferindo no transporte de aminoácidos para o interior do
parasito. É ativo contra grande variedade de fungos, incluindo os do gênero Candida.

4.10. TERBINAFINA

É uma alquilamina fungicida para uma grande variedade de patógenos cutâneos.


Inibe seletivamente a enzima esqualeno-oxidase, que está envolvida na síntese de
ergosterol na parede celular de fungos é usado no tratamento de infecções das unhas por
fungos. O fármaco é dado oralmente, absorvido rapidamente , captado pela pele, tecido
adiposo metabolizado no fígado por citocromo P-450 e os metabólitos são excretados
pela urina. Os efeitos adversos são geralmente leves, incluindo distúrbios gastrintestinais,
erupções cutâneas, prurido, cefaléia e tonteiras. Dores articulares e musculares já foram
relatadas e, raramente hepatite.
A amorolfina é um derivado morfolínico que interfere na síntese de esteróides por
fungos, é aplicado localmente e se mostra eficaz contra infecções das unhas por fungos.

4.11. AGENTES ANTIFÚNGICOS TÓPICOS

Várias substâncias têm sido utilizadas como agentes fungiostáticos , como é o caso
de certos ácidos graxos(undecilênico, caprílico e propiônico) usados no tratamento de
micoses superficiais, do ácido salicílico usado contra dermatomicoses superficiais
crônicas, da olanina ciclopirox, do tonaftato (não é ativo contra Cândida) e dos imidazóis.
Outros agentes antifúngicos, além de fungiostáticos, são fungicidas como o ácido
benzóico e a candicidina. A haloprogina (antifúngico sintético), a cuprimixina

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Antifúngicos, Antiparasitários e Agentes Diversos 77

(antimicrobiano de amplo espectro), os fenóis, o iodo, as soluções mercuriais, a solução


de carbolefucsina e a violeta de genciana são outros agentes antifúngicos de uso tópico.

4.12. FÁRMACOS ANTIHELMÍNTICOS

4.12.1. Benzimidazóis
Os antihelmínticos da família benzimidazol incluem o mebendazol, tiabendazol e
albendazol. Essas substâncias apresentam largo espectro de ação e são muito utilizadas
na clínica. Inibem seletivamente a função microtubular dos helmintos. O mebendazol é
pouco absorvido pelo trato gastrintestinal e uma refeição gordurosa aumenta a absorção,
pode promover distúrbios gastrintestinais ocasionais. O tiabendazol é rapidamente
absorvida no TGI, metabolizado e eliminado pela urina na sua forma conjugada;
apresenta efeitos colaterais transitórios como distúrbios gastrintestinais. O albendazol é
rapidamente absorvido pelo TGI, é metabolizado em sulfoxida e sulfona; sua
concentração plasmática é cerca de 100 vezes maior que a do mebendazol.

4.12.2. Praziquantel
É um antihelmíntico de largo espectro e constitui a droga de escolha para o
tratamento de esquistossomose, sendo bem eficaz nos casos de cisticercose. Ele altera a
homeostasia de cálcio nas células do helminto, interferindo na função da musculatura e
promovendo paralisia e morte do helminto. O praziquantel é absorvido rapidamente e é
inativado na sua primeira passagem hepática, sendo excretado na urina. Sua meia-vida
plasmática é de 60-90 minutos e o seu índice terapêutico é elevado. Os efeitos colaterais,
como distúrbios do TGI, dores musculares e articulares, erupções cutâneas, são leves e
sem importância clínica.

4.12.3. Piperazina
A piperazina inibe a tranmissão neuromuscular no nematóide de forma reversível,
pois atua como GABA, o neurotransmissor inibitório. Os vermes paralisados são expelidos
ainda vivos. É administrado por via oral e um pouco absorvido, sendo parcialmente
metabolizado e o restante eliminado inalterado na urina. Os efeitos colaterais são raros,
mas distúrbios gastrintestinais, urticária e broncoespasmo ocorrem ocasionalmente, assim
como tonteiras, parestesia, vertigem e incoordenação. A piperazina foi largamente
substituída pelos benzimidazóis.

4.12.4. Pirantel
É um derivado da tetraidropirimidina que parece atuar pela despolarização da junção
neuromuscular dos helmintos, causando espasmo e paralisia. É mal absorvido pelo TGI

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

78 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

após administração oral, sendo mais de 50% eliminado nas fezes. Os efeitos colaterais
são leves e transitórios. O pirantel foi largamente substituído pelos benzimidazóis.

4.12.5. Niclosamida
Era o medicamento de escolha para o tratamento das teníases, mas foi suplantado
pelo praziquantel. Lesa o escólex e o segmento proximal de forma irreversível, o verme
separa-se da parede intestinal e é expelido. A absorção pelo TGI é desprezível e os
efeitos colaterais são infreqüentes e transitórios. Náuseas e vômitos podem ocorrer.

4.12.6. Oxamniquina
É utilizada no tratamento da esquistossomose, afeta formas maduras e imaturas do
parasito. Age envolvendo a intercalação do DNA, sendo que o parasito concentra a
substância. É administrada oralmente, bem absorvida e metabolizada na parede intestinal
e no fígado, formando metabólitos inativos que são eliminados na urina. Os efeitos
colaterais de tonteira e cefaléia transitória foram relatados e sintomas causados por
estimulação do SNC, como alucinações e convulsões podem ocorrer.

4.12.7. Metrifonato
Consiste num organofosfato anticolinesterásico empregado originalmente como
inseticida. É uma das drogas de escolha contra o Schistossoma haematobium . O
diclorvos, princípio ativo, inibe as colinesterases do helminto e promove paralisia; os ovos
do parasito não são afetados. Após administração oral, é absorvido rapidamente e efeitos
colaterais ocorrem em alguns pacientes (distúrbios gastrintestinais, broncoespasmo,
tonteiras), mas são transitórios. Alterações fetais já foram relatadas num caso de
gravidez.

4.12.8. Dietilcarbamazina
Consiste num derivado piperazínico que tem atividade contra filaríases causadas por
W. bancrofti e L. loa, remove rapidamente as microfilárias da circulação sangüínea e tem
pouco efeito sobre vermes adultos. É administrada por via oral, absorvida e distribuída por
todo o corpo, com exceção do tecido adiposo; a substância é parcialmente metabolizada
e, juntamente com seus metabólitos, é excretada por via renal. Efeitos colaterais, como
distúrbios do TGI, artralgias, cefaléia e sensação de fraqueza, são comuns e transitórios.

4.12.9. Levamisol
O levamisol é eficaz contra nematóides, possui ação semelhante à da nicotina,
bloqueando as junções neuromusculares do parasito. Os vermes paralisados são
eliminados com as fezes, os ovos não são afetados. É administrado por via oral,
absorvido com rapidez e bem distribuído pelo organismo; a substância atravessa a

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Antifúngicos, Antiparasitários e Agentes Diversos 79

barreira hematoencefálica. Após ser metabolizado no fígado, é excretado inativado por via
renal. Os efeitos colaterais(distúrbios gastrintestinais, tonteiras, erupções cutâneas) são
minimizados e logo desaparecem quando se utiliza tratamento com dose única.

4.12.10. Ivermectina
Constitui um agente semi-sintético do grupo das avermectinas, obtidas a partir de
um actinomiceto. Possui atividade contra as filárias do homem, sendo a droga de escolha
no tratamento da oncocercose; a droga é também eficaz contra Wuchereria bancrofti e
alguns nematóides. A ivermectina é administrada por via oral e causa paralisia do verme
ao abrir os seus canais de cloreto e aumentar a condutância do íon. Os efeitos colaterais
incluem erupções cutâneas, febre, tonteira, cefaléia e dores musculares, articulares e nos
linfonodos; mas a substância é geralmente bem tolerada.

4.13. FÁRMACOS ANTIPROTOZOÁRIOS

4.13.1. Malária e fármacos antimaláricos


A malária é transportada por mosquitos, constituindo-se numa das principais
doenças letais do mundo, com uma freqüência anual estimada de um a dois milhões de
mortes.
Os principais parasitas da malária que causam febre de 3 em 3 dias(malária terçã)
são : Plasmodium vivax (terçã benigna) e Plasmodium falciparum (terçã maligna). Esses
parasitas, na forma de merozoítos, infectam as hemácias e causam febre. A figura abaixo
ilustra a estrutura de alguns antimaláricos.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

80 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

FIGURA 4.3: Estrutura de alguns fármacos antimaláricos quinolínicos.

4.13.2. Cloroquina
É um fármaco esquizonticida sangüíneo muito potente, eficaz contra as formas
eritrocitárias das quatro espécies plasmodiais(quando sensível ao fármaco). Apresenta
um mecanismo de ação complexo, que não foi totalmente esclarecido. É concentrada
pelo parasita e inibe a digestão de hemoglobina, reduzindo o suprimento de aminoácidos;
é também capaz de fragmentar o RNA do parasita e intercalar-se ao DNA. Além disso, há
evidências que sugerem de que se ligue à hemozoína(pigmento malárico), sendo tóxico
para o parasita.
É geralmente administrada oralmente(t1/2 50 horas), totalmente absorvida, bem
distribuída, concentrando-se em hemácias parasitadas. É metabolizada no fígado, após
liberação lenta pelos tecidos, e excretada pela urina. Os efeitos adversos incluem
distúrbios do trato gastrintestinal, tonturas, urticária; injeções IV maciças podem causar
arritmias.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Antifúngicos, Antiparasitários e Agentes Diversos 81

4.13.3. Quinina
É um fármaco esquizonticida, derivado da casca da cinchona, eficaz contra as
formas eritrocitárias de todas as quatro espécies de parasitas da malária. Seu mecanismo
de ação não foi esclarecido, mas ele se liga à hemozoína e também intercala-se no DNA.
É o principal agente quimioterápico para P. falciparum. É dada oralmente(t1/2 10 horas);
pode ser administrada por infusão IV, se necessário. A quinina é bem absorvida pelo TGI,
metabolizada no fígado e os metabólitos são excretados na urina em cerca de 24 horas.
Os efeitos adversos incluem perturbações do TGI, zumbidos, visão turva, e, em altas
doses, arritmias e distúrbios do SNC. Raramente uma febre tóxica associa-se à sua
administração.

4.13.4. Mefloquina
É um esquizonticida sangüíneo ativo contra P. falciparum e P. vivax. Age interferindo
no transporte de produtos da hemoglobina e outras substâncias do hospedeiro para os
vacúolos alimentares do parasita; o fármaco também pode se ligar à hemozoína. A
mefloquina é administrada oralmente e seu início de ação é lento(t1/2 30 dias). Os
principais efeitos adversos são neurotoxicidade(por exemplo, convulsões) e problemas
psiquiátricos.

4.13.5. Halofantrina
É um agente esquizonticida sangüíneo ativo contra todas as espécies do parasita da
malária, incluindo P. falciparum multirresistente. É dada oralmente, absorvida de forma
lenta e irregular; t1/2 do fármaco original é de 1-2 dias e a do metabólito ativo, de 3-5 dias.
Os efeitos adversos comuns (dor abdominal,distúrbios gastrintestinais, cefaléia) são
menos freqüentes que com mefloquina, mas podem ocorrer graves problemas cardíacos.

4.13.6. Fármacos que afetam a síntese ou a utilização do Ácido Fólico


A pirimetamina e o proguanil inibem a utilização do ácido fólico pela inibição da
diidrofolato-redutase; as sulfonamidas(sulfadoxina) e as sulfonas(dapsona) inibem a
síntese de ácido fólico por competição com o ácido paraaminobenzóico. Combinações
destes fármacos têm uma ação sinérgica.
A pirimetamina é um esquizonticida sangüíneo lento, que é dada oralmente(t1/2 4
dias). A dapsona é administrada oralmente(t1/2 24-48 horas). O proguanil é um
esquizonticida sangüíneo lento, com alguma ação sobre as formas hepáticas primárias de
P. vivax e é administrado oralmente(t1/2 16 horas). Esses fármacos têm poucos efeitos
adversos quando usados em doses terapêuticas.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

82 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

FIGURA 4.4: Estruturas de alguns fármacos que agem sobre a via de ácido fólico
dos plasmódios.

4.13.7. Primaquina
A primaquina afeta as mitocôndrias das formas exoeritrocitárias de uma forma
avícola de P. falciparum, mas seu mecanismo de ação não foi bem esclarecido. É eficaz
contra os hipnozoítos hepáticos e os gametócitos. Dada oralmente é bem absorvida e
metabolizada rapidamente (T1/2 3-6 horas). Os efeitos adversos são principalmente
distúrbios gastintestinais e, em doses altas, meteglobinemia.

4.13.8. Quinghaosu (artemisina) e compostos relacionados


Esses compostos derivam da erva quinghao, tradicional remédio chinês para a
malária. A artemisina é um esquizonticida sangüíneo de ação rápida, eficaz no tratamento

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Antifúngicos, Antiparasitários e Agentes Diversos 83

do ataque agudo da malária. O artesunato, o artemeter e o arteter são mais ativos e


melhor absorvidos. Os compostos se concentram nas hemácias parasitadas. O
mecanismo de ação não é conhecido; pode envolver danos à membrana dos parasitos.
A artemisina pode ser dada por via oral, IM ou por supositório (t1/2 4horas); o
artemeter, oralmente e por via intramuscular ( t1/2 4-11 horas); o artesunato, por via
intramuscular e endovenosa (t1/2 45 minutos). São absorvidos rapidamente e distribuem-
se amplamente, sendo convertidos no fígado no metabólito ativo diidroartemisina. Houve
poucos efeitos colaterais em seres humanos, já foram descritos um bloqueio cardíaco e
neutropenia transitórios e breves episódios de febre.

4.14. PNEUMONIA POR PNEUMOCYSTIS E SEU TRATAMENTO

A pneumonia por este microrganismo tem sido freqüente como sintoma inicial num
paciente aidético. O fármaco de escolha no tratamento da pneumonia por P. carinii é o
cotrimoxazol em altas doses, com pentamidina como alternativa. Além disso,
trimetoprima-dapsona, atovaquona, clindamicina-primaquina e trimetrexato-ácido folínico
podem ser utilizados no tratamento.

4.15. AMEBÍASE E FÁRMACOS AMEBICIDAS

A amebíase deve-se à infecção por Entamoeba histolytica, que causa uma


disenteria associada à invasão da parede intestinal e, em raros casos, do fígado. O
microrganismo pode estar presente em forma móvel, invasiva, ou como cisto.

4.15.1. Metronidazol
É ativo contra a forma invasiva no trato digestivo e no fígado, porém não os cistos.
Considera-se que sua ação se processa por danos ao DNA do trofozoíto por produtos
tóxicos de O2 gerados pelo parasita a partir do fármaco. Dado oralmente, o metronidazol é
absorvido rápida e integralmente (t1/2 7 horas), distribui-se amplamente e atinge o líquor.
Parte dele é metabolizada, mas a maior parte é excretada pela urina. Os efeitos
adversos, que são raros, incluem distúrbios gastrintestinais e sintomas do SNC.
Além disso, é o principal fármaco utilizado na terapia contra Trichomonas vaginalis.
O tinidazol e o nimorazol são fármacos semelhantes ao metronidazol. O tinidazol é
eficaz no tratamento da tricomoníase.

4.15.2. Diloxanida
A diloxanida tem ação amebicida direta, afetando as amebas antes do encistamento,
portanto é eficaz contra a forma não invasiva enquanto não é absorvida. É administrada
por via oral e não tem efeitos adversos graves.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

84 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

4.16. LEISHMANIOSE E FÁRMACOS LEISHMANICIDAS

A leishmaniose é causada por vários microrganismos do gênero Leishmania e


ocorre principalmente em regiões tropicais e subtropicais. Há diversos tipos clínicos de
leishmaniose: uma infecção cutânea simples que pode curar-se espontaneamente, uma
forma mucocutânea onde há lesões de grande extensão nas membranas mucosas e uma
forma visceral (“calazar”). Na forma visceral, o parasita se dissemina através da corrente
sanguínea e causas lesões no baço, no fígado, anemia e febre levando com grande
frequência os indivíduos acometidos à morte.
Os principais fármacos utilizados no tratamento da Leishmaniose, sobretudo na
forma visceral são os compostos de antimônio pentavalente, sendo eles o estibogliconato
de sódio e antimoniato de meglumina. Ultimamente tem-se relatado uma série de cepas
resistentes a essas drogas. O estibogliconato de sódio é utilizado por via endovenosa
lenta ou intramuscular por um período de 10 dias. O T1/2 dessa substância é curto sendo
cerca de 70% dela eliminado na urina em 6 horas. Os efeitos adversos incluem anorexia,
vômito, bradicardia e hipotensão. A associação do estibogliconato com o interferon gama
tem sido investigada. Outros compostos podem ser utilizados quando há resistencia aos
antimoniais como por exemplo a anfotericina incorporada em lipossomas. O metronidazol
se mostrou eficiente no tratamento de lesões cutâneas. Uma série de novas drogas e
novas abordagens tem sido testadas no tratamento das diversas formas da
Leishmaniose.

4.17. TRIPANOSSOMÍASE E FÁRMACOS TRIPANOSSOMICIDAS

O T. gambiense e o T. rhodesiense causam a doença do sono na África e o T.


cruzi causa a doença de Chagas na América do Sul. A suramina, a pentamidina e o
melarsoprol são utilizados na doença do sono africana. Enquanto que na doença de
Chagas são utilizados a primaquina, a puromicina, o nifurtimox e o benzimidazol, porém
não há nenhum tratamento deveras eficiente para esta condição.

4.17.1. Suramina
Este fármaco não mata os parasitas imediatamente, mas induz alterações
bioquímicas que levam à eliminação do microrganismo da corrente sangüínea em cerca
de 24 horas. É administrada por injeção endovenosa lenta, o fármaco tende a se
acumular no sistema fagocítico mononuclear e nas células do túbulo proximal do rim. A
suramina é tóxica para o rim, principalmente em pacientes desnutridos. Outros efeitos
adversos relatados incluem atrofia óptica, insuficiência supra-renal, erupções cutâneas,
anemia hemolítica e agranulocitose; alguns indivíduos apresentam náuseas, vômitos,
choque, convulsões e perda da consciência imediatos à injeção de suramina.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Antifúngicos, Antiparasitários e Agentes Diversos 85

4.17.2. Isetionato de pentamidina


A pentamidina é rapidamente captada pelo parasita e, supostamente interage com o
DNA. É administrada por via intramuscular, em geral diariamente por 10-15 dias, é
eliminada lentamente( apenas 50% da droga são excretados em cinco dias). Sua utilidade
é limitada por seus efeitos adversos: baixa imediata de pressão arterial, com taquicardia,
dispnéia e vômitos, e, posteriormente, uma toxicidade grave com danos renais, distúrbio
hepático, discrasias sangüíneas e hipoglicemia.

4.17.3. Toxoplasmose e seu tratamento


A toxoplasmose é uma zoonose, que em muitos indivíduos é autolimitada ou mesmo
assintomática, mas a infecção pelo Toxoplasma gondii durante a gravidez pode causar
doença grave no feto. Indivíduos imunologicamente comprometidos também são muito
susceptíveis.
O tratamento de escolha é com pirimetamina-sulfadiazina; usa-se também
trimetoprima-sulfametoxazol ou a pentamidina parenteral, a azitromicina mostrou-se
promissora recentemente.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

5
RESÍDUOS DE DROGAS EM
ALIMENTOS DE ORIGEM ANIMAL

5.1. INTRODUÇÃO

Hoje em dia é crescente a preocupação com relação à presença de resíduos de


antibióticos e outras drogas em alimentos de origem animal. Na suinocultura e na
avicultura industriais tem sido comum o emprego de antibióticos e substâncias correlatas
como promotores de crescimento. Vários medicamentos são utilizados na avicultura e na
suinocultura também para outros fins tais como para tratamento e controle de doenças
parasitárias e infecciosas. Na bovinocultura de leite, os antibióticos assumem grande
importância devido à grande incidência de mastites nos animais e com isso o controle de
resíduos de antibióticos no leite torna-se importante. Já na bovinocultura de corte os
antiparasitários são mais amplamente utilizados. As pesquisas apontam que os
promotores de crescimento trazem muitos benefícios em termos de desempenho
zootécnico, ou seja de produtividade, em criações onde os animais cada vez mais são
submetidos a condições estressantes e submetidos a condições de exploração máxima.
Os animais mais especializados ou geneticamente mais selecionados para alta
performance produtiva e sob condições estressantes se tornam mais vulneráveis às
diveras doenças e cada vez mais se torna necessária a presença das drogas.
Em termos mundiais, tem crescido a consciência com relação à fiscalização e à
regulamentação do uso de antimicrobianos em animais de abate e produtores de leite.
Como no Brasil a mormatização e a fiscalização do cumprimento das normas são
complicadas em todos os aspectos, principalmente em termos de conscientização dos
produtores e dos consumidores com relação aos perigos do consumo de resíduos de
drogas.
A presença de antibióticos no leite tende a ser mais controlada devido aos
interesses da indústria de laticínios, já que os resíduos de antimicrobianos no leite

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Resíduos de Drogas em Alimentos de Origem Animal 87

interferem fortemente com o desenvolvimento das culturas láticas muito utilizadas na


produção de derivados do leite, sobretudo os derivados fermentados.
Os riscos dos resíduos para a saúde do consumidor são basicamente relacionados
com reações alérgicas, que podem desencadear até uma reação de anafilaxia em
indivíduos sensíveis. As reações alérgicas são basicamente relacionadas com os
antibióticos Beta-Lactâmicos como a penicilina. Indivíduos alérgicos a um tipo de
sulfonamida podem ser alérgicos a outras sulfonamidas. Lesões cutâneas urticariformes
podem ocorrer pela presença de aminoglicosídeos e outros antimicrobianos. Outras
alterações como as discrasias sanguíneas são associadas ao cloranfenicol. Os indivíduos
jovens, lactentes, e as gestantes pela presença do concepto, são os grupos de pessôas
mais expostas ao efeitos deletérios dos resíduos de drogas nos alimentos. Algumas
substâncias inclusive podem apresentar teratogenicidade. A tabela 5.1 motra os principais
efeitos tóxicos dos resíduos de antimicrobianos.

TABELA 5.1: Antimicrobianos cujos resíduos podem apresentar toxicidade


principalmente para fetos e crianças recém-nascidas.
Antimicrobiano Possíveis efeitos tóxicos
Aminoglicosídeos Ototoxicidade e nefrotoxicidade
Eritromicina Hepatite colestática
Metronidazol Teratogenicidade
Nitrofurantoína Anemia hemolítica
Sulfonamidas Hemólise do recém-nascido e alterações no Sistema
nervoso central
Tetracilcinas Alterações do crescimento ósseo, hipoplasia dentária e
manchas no esmalte dentário
Trimetoprim Teratogenicidade
Quinolonas Alterações no crescimento das
cartilagens
Vancomicina Ototoxicidade
Fonte: Costa (1996)

Com relação a eliminação de antibióticos pelo leite, as Tabelas 5.2 e 5.3 a


persistência da eliminação em função da via de administração e a duração da fase de
eliminação.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

88 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

TABELA 5.2: Persistência da eliminação de antibióticos pelo leite em função das


vias de administração utilizada no tratamento do animal.
Vias de administração Tempo de Persistência (horas)
Oral 86
Intramuscular 72 a 96
Intravenosa 44
Intra-uterina 31
Intamamária 48 a 144
Fonte: Costa (1996)

TABELA 5.3: Duração mínima da eliminação de antimicrobianos pelo leite.


Antimicrobiano Período mínimo de eliminação (dias)
(Administração intramamária)
Penicilina (G procaínica)* 2
Clortetraciclina 6
Oxitetracilina 4
Cloranfenicol 3
Estreptomicina 4
* Depende do veículo utilizado (em solução aquosa é mais rapidamente eliminada)
Fonte: Costa (1996)

Com relação à carne de frango, sempre houve muita polêmica sobre o uso de
antibióticos, anticoccidianos e etc. O que se observa é que as indústrias exportadoras de
produtos avícolas mantém controle sobre a presença dos resíduos para não sofrerem
sanções comerciais sobretudo dos países do mercado comum europeu. Por essa razão
gostaríamos de transcrever um comentário sobre uma nota publicada pela Secretaria de
Defesa Agropecuária do Ministério da Agricultura veiculado pelo Jornal V&Z do CRMV-
MG em fevereiro de 2000.
"De acordo com uma nota publicada pela Secretaria de Defesa Agropecuária (SDA)
do Ministério da Agricultura e do Abastecimento, os produtos avícolas brasileiros não
oferecem perigo à saúde humana. "Além disso, eles estão em conformidade com as
normas e procedimentos sanitários da União Européia", informou a SDA.
A nota vem justamente contestar algumas matérias publicadas recentemente em
Londres e Hong Kong, nas quais noticiava-se a possibilidade de que o frango importado
do Brasil pudesse conter resíduos antibióticos ou bactérias resistentes a medicamentos
usados na produção dessas aves.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Resíduos de Drogas em Alimentos de Origem Animal 89

A SDA esclarece que o Programa de Controle de Resíduos de Carnes do Brasil,


criado em 1978, tem aprovação da União Européia, Estados Unidos e Canadá. "Os
resultados obtidos até agora confirmam todas as garantias de inocuidade do produto
avícola brasileiro." Em 1998 foram analisadas 620 amostras, não sendo constatado o uso
de substâncias antimicrobianas antibióticas em nenhuma delas. No ano passado foram
testadas outras 435 amostras. Nenhuma apresentou qualquer problema. "Esse quadro
retrata a excelência dos controles no uso de medicamentos veterinários na produção
avícola, mantendo a mesma tendência há mais de 20 anos", informa a nota.
Segundo o documento, o Brasil vem acatando as orientações dos organismos
internacionais de garantia de segurança alimentar. A nota revela que o Ministério da
Agricultura não permite o uso da Avoparcina - categoria de antibiótico, cuja utilização para
aves é condenada na Inglaterra - na área veterinária, em especial na alimentação animal.
O ministério também proibiu a fabricação, importação, comercialização e o emprego de
preparações farmacêuticas de utilização veterinária, de rações e de aditivos alimentares
contendo cloranfenicol, furazolidona e nitrofurazona em animais destinados à alimentação
humana ." A proibição do uso e o recolhimento de cloranfenicol e derivados da
nitrofurantoína das farmácias veterinárias pela SDA ocorreram em 1999. O uso foi
proibido primeiramente para animais de abate e posteriormente para equinos assim como
ocorre no Reino Unido.

5.2. VANTAGENS, LIMITAÇÕES E RISCOS DO USO DE ANTIBIÓTICOS NA


PRODUÇÃO DE SUÍNOS

5.2.1. Uso de antibióticos como promotores de crescimento


O uso de antibióticos para aumentar a eficiência alimentar é baseado no
fornecimento de baixas doses por longo período. Eles agem na regulação da microflora
gastrintestinal, já que não promovem o crescimento de animais "germ free". Eles anulam
o catabolismo bacteriano da uréia e de aminoácidos, diminuem a fermentação de
carboidratos e a decomposição de sais biliares. Estas mudanças aumentam a
disponibilidade de nutrientes para os animais e diminuem a concentraçao de moléculas
tóxicas como amônia ou aminas no intestino. Além desses efeitos, eles têm se mostrado
eficientes em criações precárias no que diz respeito à higiene, o que permite suspeitar de
que melhoram o controle de patologias. Macrolídeos e bacitracina devem especialmente
agir sobre infecções anaeróbicas, disentieria suína e enterite, enquanto que a proliferação
de E. coli é controlada pelo bayonox e olaquindox.
O benefício econômico do promotor de crescimento pode alcançar 6% no animal
jovem, entre 6 a 40 Kg de peso vivo. Mais tarde, ele é limitado a 2 a 3%.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

90 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

TABELA 5.4: Antibióticos aprovados pela União Européia como promotores de


crescimento em suínos.
Limites de incorporação na
Nome Idade máxima (meses) ração (ppm)
Avilamicina 4 20-40
6 10-20
Bacitracina de Zinco 3 5-80
4 5-50
6 5-20
Espiramicina 3 5-80
4 5-50
6 5-20
Tilosina 4 10-40
6 5-20
Virginiamicina 4 5-50
6 5-20
fêmeas 20-40
Salinomicina 4 30-60
6 15-30
Olaquindox 4 (4 semanas de carência) 20-50
leitões 50-100
Carbadox 4 (4 semanas de carência) 20-50
Fonte: Laval (2000)

Atualmente, somente a avilamicina e a salinomicina são ainda permitidas pela União


Européia, os demais estão sendo proibidos ou suspendidos devido à toxicidade. Suspeita-
se de que o olaquindox e o carbadox sejam carcinogênicos. Outros ainda são usados na
medicina humana: bacitracina, macrolídeos, virginiamicina. Recomenda-se que não de
utilize antobióticos destinados ao uso humano como promotores de crescimento devido a
seleção de microrganismos resitentes. Os macrolídeos podem ser responsáveis pelo
surgimento de Campylobacter resistente. As suspensões não são definitivas, pesquisas
devem ser desenvolvidas para dar melhor explicação sobre os riscos reais para a saúde
pública.

5.2.2. Uso terapêutico de antibióticos em suínos com possibilidades de deixar


resíduos na carne
5.2.2.1. Leitões lactentes
O uso de antibióticos difere em termos de dosagem e escolha do produto comercial.
Normalmente, na maior parte dos criatórios os leitões são desmamados entre 21 e 28

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Resíduos de Drogas em Alimentos de Origem Animal 91

dias de idade e o uso de antibióticos é comum durante a fase de lactente, ou seja, antes
do desmame.

5.2.2.2. Desmame Precoce Medicado


É uma prática relativamente nova, que consiste em desmamar os animais muito
jovens, com cerca de 14 dias de idade. Nesta idade o sistema imunológico ainda não se
encontra em condições de pelno desenvovimento, por isso os animais recebem uma
cobertura de antibióticos. A técnica foi introduzida por Tom Alexander em 1980, e serve
como uma alternativa para produção de suínos livres de certas patologias. A
administração de antibióticos nesse caso tem duas finalidades principais:
 Quebrar o ciclo infeccioso, anulando a transmissão de bactérias da mãe para
os leitões.
 Amenizar os efeitos do estresse do desmame precoce sobre os leitões.
 Intervenções individuais.
Leitões lactentes são tratados individualmente por via oral ou por injeções de longa
ação, que reduzem o número de intervenções terapêuticas. A amoxicilina, por exemplo, é
usada para prevenir a artrites. Os macrolídeos são usados para controlar a rinite atrófica e
a pneumonia enzoótica.

5.2.2.3. Intervenções coletivas


Recém-nascidos, de 1 a 3 dias de idade podem ser tratados através da porca-mãe,
devido à alta concentração presente no leite após o tratamento das lactantes. A maioria
das drogas utilizadas são macrolídeos e quinolonas. As quinolonas são usadas para curar
infecções urinárias de porcas e para prevenir diarréia neonatal.

5.2.2.4. Leitões desmamados


A alimentação dada durante os primeiros 15 dias após o desmame é muitas vezes
medicada. De acordo com o estado sanitário da granja, a escolha de substâncias é
variável. As possibilidades oferecidas em termos de doses e escolha de produtos são
grandes, não somente para antibióticos, mas também para outros aditivos como
antihelmínticos, coccidiostáticos, enzimas, ácidos orgânicos e etc.

5.2.2.5. Suínos em terminação


A escolha de drogas depende não só da causa da infecção, mas também da via de
administração e da capacidade de absorção intestinal. É a fase mais crítica quanto aos
resíduos e onde se deve observar com mais cuidado o período de carência para cada
droga específica dada a proximidade do abate.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

92 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

TABELA 5.5: Principais tratamentos aplicados em suínos.


Rebanho em geral
Infecções urinárias Antibióticos (via oral ou injeções)

Manifestações Parasitárias Ração medicada ou medicamentos por via parenteral


Laminites Antibióticos (injeções)
Antiinflamatórios
Animais em Terminação
Diarréia Antibióticos (via oral)
Infecções respiratórias Antibióticos (via oral ou injeções)
Antiinflamatórios ( via parenteral)
Fonte: Laval (2000)

5.2.3. Riscos ligados ao uso de antibióticos em suínos


A - Resíduos
O risco de se encontrar resíduos em carcaças pode ser considerado baixo quando
os tempos de carência são respeitados. De acordo com a legislação da União Européia e
outras normas mundiais a determinação de níveis máximos de resíduos é muito rígida e
quando a dosagem e a duração do tratamento são respeitadas, nenhum resíduo é
detectado. O risco de se encontrar resíduos na carne ou nas vísceras é variável de
acordo com as drogas.

B - Incompatibilidade de drogas
Este ponto é de maior importância devido ao número de produtos capazes de serem
incorporados no alimento. Associações de antibióticos com outros ou com aditivos devem
ser bem conhecidas tanto em termos de antagonismos fisiológicos quanto a
incompatibilidades físico-químicas, além da seleção de microrganismos resistentes. O que
pensar sobre a eficácia de probióticos administrados juntamente com agentes
antiinfecciosos? Possibilidades de combinações são infinitas e problemas são possíveis
também. Somente a experiência permite se chegar a uma conclusão.

C - Antibioticorresistência
Este é, atualmente, o problema mais enfatizado em todos os países, referente a
todas as atividades de produção animal. A seleção de bactérias resistentes começa com
o tratamento a base de antibióticos, o número de microrganismos resistentes se torna alto
quando tratamentos são erroneamente aplicados, especialmente no que diz respeito a
curto tempo de tratamento e baixas dosagens. As consequências são mais ou menos
perigosas de acordo com diferentes parâmetros:

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Resíduos de Drogas em Alimentos de Origem Animal 93

 Natureza do antibiótico (induz resistência plasmidial ou cromossômica);


 Via de administração e farmacocinética do antibiótico;
 Modo de ação: depende de tempo ou concentração;
 Bactéria alvo (agente infeccioso);
 Estado imunológico do animal.

Como limitar os riscos?


A maioria das medidas são puramente na base do “bom senso”, mas riscos podem
ser regulados no contexto do “ Uso Prudente de Antibióticos”:
Deve-se evitar tratamentos curtos e baixas dosagens (promotores de crescimento
quando corretamente utilizados não selecionam bactérias resistentes).
Evitar associações que rapidamente selecionam multirresistentes, deve-se usar
somente associações que sejam cientificamente importantes.
Evitar o uso do mesmo antibiótico por longo tempo no mesmo animal. Se o
tratamento deve ser repetido, usar um agente antibacteriano que não dê resistência
cruzada com o antibiótico previamente aplicado.
No caso de falha, mudar o tratamento sem tentar aumentar doses.
Variar o tratamento, por exemplo usar beta lactâmico para problemas respiratórios e
quinolonas para desordens intestinais.
Escolher corretamente as doses e o limite do tratamento.
Nenhum antimicrobiano deve ser administrado na alimentação animal sem um
estudo confiável sobre o risco de promover resistência e o impacto que pode provocar na
saúde humana. A melhor medida para diminuir o uso de antibióticos é dar ênfase a
precauções de higiene e à vacinações.
A tabela 5.6 mostra as substâncias liberadas pelo ministério da agricultura para
utilização nas rações como aditivos ou promotores de crescimento e suas respectivas
dosagens de incorporação para as diferentes espécies e categorias animais.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

94 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

TABELA 5.6: Antibióticos aprovados pelo Ministério da Agricultura do Brasil como


aditivos ou promotores de crescimento para rações.
Droga Espécie Animal Dosagem (g/ton)
Avoparcin Aves 10
Suínos (incial e recria) 20
Suínos (acabamento) 10
Bacitracina de zinco Frangos de corte e perus 5-50
Poedeiras e reposição 50-100
Leitões 40-120
Suínos em crescimento 10-50
Colistina, sulfato Aves – Inicial 10 ppm
Final 2-5 ppm
Suínos – Inicial 20-40 ppm
Dsenvovimento 5-10 ppm
Final 2-5 ppm
Bezerros período de engorda 5-40 ppm
Espiramicina, pamoato Aves 5
Suínos 30 (até o desmame)
5 (do desmame à engorda)
Bovinos 30 (do 7º dia ao desmame)
Eritromicina, isotiocianato Frangos de corte e perus 100 (durante 5 a 8 dias)
Reposição 6 a 20
Poedeiras 20
Leitões 10-70
Suínos cresc. e acabamento 10
Flavomicina Frangos de corte: inicial 4
Acabamento 2,5
Suínos: inicial 5
Engorda 3
Bezerros 3ppm
Lincomicina Frangos de corte 2-4
Suínos 40
Neomicina Frangos de corte, perus e patos
Suínos, bezerros, equinos, ovinos 35
e caprinos
25- 50
Continua...

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Resíduos de Drogas em Alimentos de Origem Animal 95

Continuação...
Droga Espécie Animal Dosagem (g/ton)
Oxitetraciclina Aves 5-10
Leitões 25-50
Suínos em crescimento 7,5-10
Bezerros 110-220
Penicilina procaína Aves 2,5-50
Suínos 10-50
Tilosina Frangos de corte 4-50
Suínos 10-100
Virginiamicina Frangos de corte e perus (até 4
semanas) 20-50
Frangos de corte e perus (4-10
semanas)
5-20
Suínos (até 10 semanas)
20-40
Suínos (até 6 meses)
5-20
Bezerros
20-50
Fonte: Normas e Padrões de Nutrição e Alimentação Animal. DTPA, Ministério da Agricultura, 1996.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

6
FARMACOLOGIA DOS PRINCIPAIS
ANTIPARASITÁRIOS UTILIZADOS NA
VETERINÁRIA

6.1. INTRODUÇÃO

6.1.1. Importância das doenças parasitárias


As perdas econômicas determinadas pelas parasitoses nos animais de produção,
apesar de normalmente não percebidas pelo proprietário, são altas quando se considera
a redução no ganho de peso, na produtividade e um aumento da susceptibilidade a
doenças diversas. Nestes animais geralmente busca-se o controle da parasitose a níveis
aceitáveis, que não alterem na sua produtividade e saúde.
Já em pequenos animais, como o cão e o gato, é interessante a erradicação dos
parasitas, visto que geralmente estão intimamente próximos ao homem e que algumas
parasitoses possuem importância considerável como zoonose, por exemplo a
toxoplasmose, a larva migrans cutânea (pelo Ancylostoma sp.), larva migrans visceral
(pelo Toxocara canis).
Costumava-se sugerir que os parasitas possuíam pouca capacidade de induzir
imunidade no animal, mas atualmente já se verificou que apesar do organismo adquirir
certa imunidade contra tais parasitas, nem sempre ela é suficiente para proteger o animal
em infestações maciças. Observa-se que algumas infestações são auto-limitantes, ou
seja, ocorre uma autocura conforme o animal atinge certa idade, enquanto outras
infestações superam sua imunidade. Em vista deste fato, é de fundamental importância o
controle integrado das parasitoses, com o seu tratamento específico associado a
condições ideais de manejo (destino adequado de fezes, boa higiene do ambiente,
calendário correto de vermifugação, entre outros). Entende-se por tratamento específico
a utilização apenas da droga efetiva contra o parasita que se quer combater, ou seja,
evitar o uso de preparações com mais de uma droga, pois apesar de serem de amplo

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Farmacologia dos Principais Antiparasitários Utilizados na Veterinária 97

espectro, encarecem o tratamento e facilitam o surgimento de resistência. Daí a


necessidade de se realizar o exame de fezes ou outro método diagnóstico sempre que
possível.

6.2. PAPEL DAS DROGAS ANTIPARASITÁRIAS

Quando se administra um antiparasitário a um animal, dois objetivos são buscados:


 Eliminação do agente ou, o que é mais comum, manutenção de uma carga
parasitária a níveis toleráveis pelo hospedeiro, pois não há vermífugo que atue
contra todos os tipos de parasita e em todas as fases de seu desenvolvimento;
 Prevenir a reinfestação ou a reinfecção.

6.3. PROPRIEDADES DESEJÁVEIS EM UM ANTIPARASITÁRIO

Eficiência: Deve ter um amplo espectro de atividade e ser capaz de destruir a maior
percentagem possível de parasitas, atuando sobre todas as fases de seu
desenvolvimento. A eficiência recomendada é de 95%, sendo que abaixo de 75% o
produto é considerado ineficiente.
 Ser isento de efeitos colaterais: Alguns antiparasitários são pouco seletivos,
agindo também sobre as células do hospedeiro;
 Baixa toxicidade para o hospedeiro e meio ambiente;
 Não deixar resíduos nos produtos do animal;
 Possibilidade de administração por várias vias;
 Facilidade de administração;
 Maior índice terapêutico possível;
 Baixo custo.

6.4. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

 Parenterais: intramuscular (IM) ou subcutânea (SC);


 Intra-rumenal: Existe a possibilidade de desenvolvimento de peritonite. É
admitida para bovinos, os quais têm a capacidade de “restringir” os quadros de
peritonite, reduzindo seu risco;
 Oral: Indicada para eqüinos, animais de companhia e no tratamento massal
de aves, coelhos e suínos. Pode ser utilizada para bovinos, mas a dificuldade

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

98 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

de aplicação, sobretudo quando muitos animais devem ser tratados, limita o


seu emprego;

 Transcutânea ou percutânea: Utiliza formulações do tipo spot-on ou pour-on.


Estas preparações contêm um veículo especial que permite a absorção da
droga pela pele. Apesar de mais caras, facilitam bastante a vermifugação de
grandes rebanhos;
 Bolus: Forma farmacêutica pouco utilizada no Brasil, consiste num comprimido
protegido por uma série de camadas que, sob ação dos microorganismos
rumenais, vai liberando lentamente a droga. Possuem a grande vantagem de
proporcionar uma medicação eficaz e prolongada garantindo níveis
terapêuticos mais estáveis e não oscilantes.

6.5. FATORES GERAIS RELACIONADOS AO HOSPEDEIRO E AO PARASITA

6.5.1. Hospedeiro
 Espécie e raça: Algumas espécies ou raças não podem receber determinadas
drogas, como é o caso dos cães da raça Collie em relação à ivermectina.
Também deve-se ter especial cuidado ao adaptar a dose terapêutica de uma
espécie para outra, por exemplo, em geral os caprinos necessitam de uma
dose maior do que a dos ovinos;
 Idade: Relaciona-se à maturidade dos sistemas enzimáticos do hospedeiro;
 Carga parasitária: Animais altamente infectados merecem especial atenção,
pois além de já se apresentarem debilitados, a morte de grande quantidade de
endoparasitas simultaneamente pode trazer sérias conseqüências ao animal,
seja obstruindo a luz intestinal nas helmintoses graves ou obstruindo vasos
sangüíneos pela morte de filárias na dirofilariose;
 Peso: O peso determinará a dose do medicamento e deve-se ser respeitada,
evitando-se assim o desenvolvimento de resistência à droga pelo parasita;
 Estado fisiopatológico do animal: Fêmeas gestantes não devem ser medicadas
com drogas que potencialmente possam interferir com o perfeito
desenvolvimento dos filhotes (drogas teratogênicas). O próprio manuseio
causando estresse ao animal pode induzir aborto. Do mesmo modo, drogas
que sejam tóxicas devem ser evitadas ou usadas com cuidado em
hepatopatas, nefropatas, animais desidratados, ou seja, animais que de certa
forma estejam debilitados.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Farmacologia dos Principais Antiparasitários Utilizados na Veterinária 99

6.5.2. Parasita
Resistência ao antiparasitário. Isto se verifica principalmente em caprinos, em
relação aos anti-helmínticos, devido ao uso freqüente de sub-doses. O uso excessivo ou
então a medicação desnecessária também favorecem à resistência do parasita.

6.6. DROGAS CONTRA NEMATODAS

6.6.1. Benzimidazóis
Os compostos do grupo dos benzimidazóis são classificados da seguinte maneira:
 Tiazólicos: tiabendazol, cambendazol;
 Metilcarbamatos: Parbendazol, mebendazol, flubendazol, albendazol,
fembendazol, oxfendazol;
 Halogenados: triclambendazol;
 Pró– benzimidazóis: febantel, tiofanato, netobimin.
Os pró– benzimidazóis são compostos inativos que atuam através da conversão
enzimática em benzimidazol– etil ou metilcarbamatos ativos. O febantel e o netobimin são
derivados guanidínicos que se convertem em fembendazol e albendazol,
respectivemente. O tiofanato é ativado ao ser metabolizado no animal em um derivado etil
conhecido como lobendazol. Estas drogas possuem uma solubilidade maior, o que
permite uma maior flexibilidade de formulação e administração, resultando em vantagens
práticas importantes em relação aos benzimidazóis que são insolúveis em água.
Como um grupo, os benzimidazóis interferem na produção de energia com
conseqüente paralisia muscular e morte do parasita, a maioria inibindo a enzima
fumarato-redutase. Mebendazol e flubendazol atuam inibindo a tubulina, prejudicando a
função microtubular na célula (que, entre outros efeitos, inibe o transporte de glicose).
Provavelmente, fembendazol e cambendazol possuem ambos os mecanismos.
De maneira geral, a atuação destas drogas é exclusiva contra nematódeos, embora
algumas delas, como o mebendazol, possam ser utilizadas em certos tipos de tênias. Já o
albendazol em doses maiores tem alguma ação contra trematódeos como a Fasciola sp. e
cestódeos.
Compostos como o tiabendazol e o cambendazol são mais hidrossolúveis, sendo
portanto mais facilmente dissolvidos nos fluidos gastrintestinais e atingindo concentrações
plasmáticas máximas mais rapidamente. Já os outros compostos benzimidazóis são
menos hidrossolúveis, e podem permanecer mais tempo no trato gastintestinal mantendo
concentrações plasmáticas mais prolongadas.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

100 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

A molécula absorvida e que chega ao tubo digestivo por meio do plasma é mais
importante que a droga passada ao lúmem sem absorção, pois atua melhor contra os
vermes hematófagos e atinge os parasitos localizados na mucosa do trato gastrintestinal
e outras localidades do organismo.
Esta eficiência do grupo como um todo está relacionada ao tempo de contato da
droga com o parasita. Isto ocorre em função do seu mecanismo de ação, onde torna-se
importante que a droga mantenha-se em contato com o parasito em concentrações
suficientes e por um período de tempo mais prolongado. Assim sendo, o tratamento de
poligástricos é feito, na maioria dos casos, em dose única, devido às suas características
digestivas, que permitem uma permanência maior da droga no trato gastrointestinal (mais
especificamente no rúmen).
Desse modo, pode-se compreender com base nas características farmacocinéticas,
que os benzimidazóis não atuam bem em formas tissulares de alguns gêneros devido às
concentrações ineficientes da droga ativa no tecido.
Uso em animais de produção: como um grupo, recomenda-se um período de
carência de, no mínimo, duas semanas entre administração do vermífugo e o abate para
consumo.
Os benzimidazóis, por terem absorção mínima, são drogas com baixíssima
toxicidade, sendo que, para alguns representantes do grupo, não se consegue
estabelecer a DL50.
Sinais de intoxicação, quando acontecem, não são graves, podendo ocorrer diarréia
e vômito, principalmente em cães.
O cambendazol e o parbendazol podem causar diarréia em cavalos. Já existem
casos de resistência e de resistência cruzada entre os membros do grupo. O tiabendazol,
cambendazol, parbendazol, albendazol e oxfendazol podem atravessar a placenta e
produzir efeitos embriotóxicos no terço inicial de gestação e efeitos teratogênicos em seu
final, devendo, portanto, ser evitados em animais gestantes. Estes efeitos não foram
observados nos outros membros do grupo, mas convém adiar a vermifugação destes
animais para dias próximos ao parto.

6.6.2. Imidotiazóis: Tetramizol / Levamizol


Causam paralisia neuromuscular por bloqueio da fumarato-redutase e inibição das
colinesterases. Devido a isso, faz-se mais importante para o efeito anti-helmíntico o pico
de concentração plasmática alcançada do que o tempo de duração do fármaco ativo no
organismo do animal hospedeiro.
Atuam muito bem contra nematódeos gastrintestinais e pulmonares, sendo a droga
de escolha para estes últimos. O levamisol apresenta ainda uma ação imunoestimulante,
por restaurar o número de linfócitos T em animais imunodeprimidos, mas este efeito

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Farmacologia dos Principais Antiparasitários Utilizados na Veterinária 101

demonstrou ser dependente da dose e do tempo, já que foi observado que doses
elevadas e tratamentos contínuos originam supressões imunológicas.
O tetramisol é uma mistura racêmica dos isômeros levógiro e dextrógiro, ao passo
que o levamisol é constituído apenas pelo levógiro. Como o isômero dextrógiro é tóxico e
destituído de ação terapêutica, a escolha tem recaído sempre sobre o levamisol.
Ambas as drogas podem ser administradas pelas vias oral (VO), subcutânea (SC)
ou transcutânea (TC), sendo a absorção equivalente em todas elas. As duas drogas não
sofrem qualquer tipo de metabolismo, sendo eliminadas íntegras pela urina, fezes e leite.
O levamisol é um fármaco pouco seguro, de margem de segurança muito pequena
devido ao seu baixo índice terapêutico. Sinais de intoxicação são semelhantes àqueles
produzidos por organofosforados, incluindo sialorréia, hiperestesia, irritabilidade,
excitação, convulsões clônicas, depressão do sistema nervoso central (SNC), dispnéia,
defecação e micção involuntárias. Mesmo em doses terapêuticas, os animais apresentam
excessiva excitação e sialorréia, pelo que se recomenda mantê-los presos por 1-2 horas
após a aplicação.
Eqüinos e carnívoros são mais susceptíveis a intoxicações, principalmente os
primeiros, onde a DL50 é apenas o dobro da dose terapêutica e as drogas são
expressamente contra-indicadas. Aves são mais resistentes, pois seu metabolismo é
muito acelerado e, por isto, deve-se administrar doses altas a intervalos curtos.
O período de carência é de dois dias para consumo de leite e sete dias para a carne.

6.6.3. Tetraidropirimidinas
Possui ação nicotínica na junção neuromuscular levando à uma paralisia espástica,
ou seja, um bloqueio neuromuscular despolarizante causando relaxamento da
musculatura e desprendimento do parasito. Principalmente utilizado para o tratamento de
nematódeos gastrintestinais do cão, em especial ancilostomídeos e ascarídeos, mas
também eficaz em equinos, suínos e ruminantes. Os principais representantes do grupo
são o pamoato de pirantel, o tartarato de morantel, pamoato de oxantel, entre outros.
Devido ao seu mecanismo de ação, o tempo de contato da droga com o parasito já
não é tão importante, mas sim uma elevada concentração desta no momento deste
contato, obtendo-se assim uma maior eficácia no tratamento.
A via de administração é a oral. O efeito é muito maior em monogástricos, devido ao
seu pH estomacal que favorece a sua absorção e atuação da droga. Em ruminantes, a
pequena quantidade da droga absorvida é metabolizada no fígado. A excreção do
pamoato de pirantel é feita em grande parte de forma inalterada nas fezes, com exceção
dos cães, que o fazem na urina.
Os compostos do grupo atuam contra nematódeos gastrintestinais adultos, sendo
mínima sua eficácia contra estádios imaturos e nematódeos pulmonares devido à sua

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

102 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

baixa absorção. Devido à sua alta dose letal, os efeitos colaterais são raros, limitando-se
geralmente a perturbações do trato gastrintestinal.

6.6.4. Avermectinas e milbemicinas


As moléculas provenientes de ambas as famílias são substâncias que compartilham
algumas propriedades estruturais e físico-químicas, potenciais endectocidas em doses
extremamente baixas e o mesmo mecanismo de ação. No grupo das avermectinas
encontram-se a ivermectina, abamectina, doramectina, entre outras. Já no grupo das
milbemicinas tem-se o nemadectin, moxidectin, milbemicina oxima D.
Estes compostos são fármacos endectocidas de amplo espectro, eficientes contra
nematódeos e artrópodes. Eles não possuem atividade tenicida nem trematodicida,
devido à falta ou pouca importância neste tipo de helminto da transmissão nervosa
inibidora mediada pela abertura dos canais de cloro (acentuando assim a ação do ácido
gama-aminobutírico ou GABA, um potente neurotransmissor inibitório).
As vias usuais de administração são a oral, subcutânea ou transcutânea. A
absorção após administração oral é boa, exceto nos ruminantes que, por inativarem
parcialmente a droga no rúmen, absorvem apenas 25-30% do total.
A distribuição é ampla, mas não atinge o SNC em quantidades significativas.
Exceção a esta regra são alguns cães pastores (Collie, Old English Sheepdog e seus
mestiços), onde um defeito genético na barreira hematoencefálica faz com que a droga
possa atingir o SNC, causando intoxicação.
O metabolismo é principalmente hepático e a eliminação primariamente se dá pela
bile nas fezes, embora pequena quantidade possa aparecer na urina. A eliminação da
droga na matéria fecal e seu efeito tóxico sobre diferentes tipos de insetos encarregados
da degradação dos depósitos fecais tem merecido interesse especial devido ao potencial
de impacto ambiental destes fármacos. Outro aspecto que merece atenção é a sua
excreção em quantidade considerável pela glândula mamária de vacas em lactação, onde
pode-se encontrar resíduos até 28 dias pós- tratamento.
A ivermectina, a droga mais bem caracterizada do grupo, é liberada no Brasil
apenas para ruminantes, eqüinos e suínos. Ação teratogênica em roedores e coelhos.
Não recomendado para bezerros com menos de quatro meses e cães das raças citadas
anteriormente. O Índice terapêutico é muito grande (em algumas espécies, até dez vezes
a dose terapêutica), sendo que as aves, devido ao seu alto metabolismo, suportam doses
de até cinco vezes mais que a dose terapêutica para bovinos. Os sinais de intoxicação
incluem ataxia, depressão, coma e morte.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Farmacologia dos Principais Antiparasitários Utilizados na Veterinária 103

6.6.5. Tiacetarsamida (Arsenamida) Sódica e Diidrocloridrato de Melarsomina


São duas drogas de uso praticamente exclusivo para o combate da dirofilariose
canina.
A arsenamida sódica é bastante hepato e nefrotóxica, principalmente quando o
animal já tem outras alterações nestes órgãos. O tratamento deve ser interrompido se
surgirem vômito, urina escura e icterícia. Outro problema sério é seu grande efeito sobre
as filárias, fazendo com que a morte de muitas delas simultaneamente possa levar o
animal a desenvolver um quadro de embolia e morrer.
O diidrocloridrato de melarsomina é mais eficaz do que a arsenamida sódica e
chega a ser até três vezes mais seguro, sendo atualmente a droga mais utilizada neste
caso.

6.6.6. Piperazina

Droga de uso restrito na atualidade, tem um espectro antiparasitário reduzido, só


apresentando boa eficiência contra ascarídeos. A exemplo de outras drogas já citadas, a
piperazina também causa um bloqueio neuromuscular por despolarização no parasito,
mas insuficiente para matá-lo. Os parasitas adultos são mais susceptíveis do que os
estágios mais jovens, enquanto os estágios larvares são pouco afetados; desta forma,
são comuns as reinfestações e a presença de parasitos vivos nas fezes. Atualmente, seu
uso é restrito à terapêutica massal de aves e suínos. A toxicidade é pequena, podendo
causar alterações do SNC quando administrado em altas doses.

6.7. DROGAS CONTRA CESTODAS

6.7.1. Praziquantel
O mecanismo de ação é completamente desconhecido. Atua contra todas as tênias
e muito efetivo contra Dipillydium e Echinococcus. Toda a droga é absorvida após
administração oral e se distribui por vários tecidos do corpo, constituindo-se uma
vantagem de sua atividade contra formas adultas ou larvares de cestódeos, que têm
localizações variadas no hospedeiro (musculatura, cérebro, cavidade peritoneal, ductos
biliares e intestino). O metabolismo é hepático e a excreção renal. Ainda não se
estabeleceu a dose letal para cães, sugerindo que a droga é muito segura, produzindo
poucos efeitos colaterais.

6.7.2. Niclosamida
É um tenicida que inibe a captação de glicose e bloqueia o ciclo de Krebs do
parasita. Atua bem contra todas as tênias, menos Dipillydium e Echinococcus, sendo que

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

104 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

neste, menos de 50% dos vermes é eliminado. A niclosamida praticamente não é


absorvida, e como exige contato com o parasita, tem que ser administrada com o animal
em jejum. Praticamente não ocorrem efeitos tóxicos. Hoje, devido ao seu espectro
reduzido, está praticamente fora de uso.

6.7.3. Nitroscanato
Seu mecanismo de ação é desconhecido, atua bem contra tênias e nematódeos.
Bem absorvido após administração oral, tem metabolismo hepático e excreção renal.
Algumas enzimas hepáticas têm seu nível aumentado, o que provavelmente possa
acelerar o metabolismo de outras drogas como por exemplo digitálicos e
anticonvulsivantes.

6.8. DROGAS CONTRA TREMATODAS

6.8.1. Nitroxinil
É um desacoplador de cadeia respiratória, atua principalmente contra formas adultas
de Fasciola sp., e em menor grau contra formas imaturas. As vias de administração são a
oral, subcutânea e intramuscular, sendo as duas últimas mais eficientes. Tem
metabolismo hepático e excreção renal. Quanto à toxicidade, determina aumento
generalizado do metabolismo do hospedeiro (hipertermia, taquicardia e taquipnéia) e
deixa resíduos na carne e no leite por períodos prolongados (30 dias de período de
carência para o abate).

6.8.2. Salicilanilidas
A maioria das drogas do grupo são trematodicidas (closantel, rafoxanida) que atuam
desacoplando a fosforilação oxidativa no parasito. Devido à sua elevada união às
proteínas plasmáticas e vida média de eliminação prolongada, são fasciolicidas eficientes
que atuam sobre todas as fases de desenvolvimento deste parasita hematófago. O
closantel pode ser considerado de amplo espectro e também pode ser utilizado no
tratamento de hemoncose, bunostomose e “bernes nasais” em ovinos (Oestrus ovis).
Droga bem absorvida e distribuída, com metabolismo hepático e excreção renal. Um
pouco mais tóxica que o nitroxinil, pode determinar lesões oculares, inapetência e
diarréia. Em doses terapêutica pode ser usada sem risco, mas possui baixo índice de
segurança.
Não deve ser administrada em vacas lactentes e o seu período de carência para
abate é de 28 dias, mas por ser detectado no plasma por até 90 dias após tratamento, a
contaminação dos tecidos com sangue pode ser um problema no que se refere a resíduos
do fármaco.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Farmacologia dos Principais Antiparasitários Utilizados na Veterinária 105

6.9. DROGAS CONTRA ECTOPARASITAS

6.9.1. Organofosforados
Atuam por inibição irreversível das acetilcolinesterases, determinando interferência
na transmissão neuromuscular com conseqüente morte do parasita. Embora atinjam a
uma ampla variedade de parasitos, sua toxicidade fez com que os mesmos deixassem de
ser usados na maioria dos casos, principalmente contra endoparasitas. Atualmente, ainda
tem sido indicados para o tratamento de ectoparasitoses em geral (carrapatos, sarnas,
piolhos, “bernes” e “miíases”) e da habronemose eqüina, embora não constituam a
primeira escolha.
Podem ser usados pela via intramuscular para o tratamento de endoparasitoses, ou
tópica para ectoparasitoses. Quando usados topicamente, grande parte da droga é
absorvida pela pele, podendo facilmente determinar intoxicações.
Dentre os organofosforados mais utilizados pode-se citar o clorpirifós, diclorvós,
triclorfon, malation, diazinon, entre outros.
Os sinais clínicos manifestados na intoxicação por organofosforados relacionam-se
com sua ação sobre o sistema nervoso autônomo (SNA). Podem ocorrer ataxia, cólica,
diarréia, tremores musculares, sialorréia e broncoespasmo. O sinal patognomônico da
intoxicação é a miose extrema.
Nas intoxicações por organofosforados, o antídoto é a atropina e a pralidoxima (2-
pam). A observação da pupila também é útil no tratamento, pois a reversão da miose é
um indicativo da eficiência do mesmo.

6.9.2. Imidinas ou formamidinas (AMITRAZ)


Possui atividade agonista adrenérgica, através da inibição da monoamino oxidase
(MAO) e outras enzimas. Causa depressão do sistema nervoso do parasito. Exclusivo
para ectoparasitos (sarna, piolho, carrapato), constituindo a primeira escolha para o
tratamento da sarna demodécica (Demodex).
Possui baixa toxicidade, exceto para eqüinos, onde sérios efeitos colaterais podem
ocorrer, incluindo o íleo paralítico. Não há antídoto específico, devendo ser feito
tratamento sintomático. Seu efeito sedativo em cães pode ser evitado com o uso de
ioimbina IV ou de tolazolina . O efeito residual é de sete a nove dias.

6.9.3. Carbamatos
Também são inibidores reversíveis das colinesterases, só que menos tóxicos que
os organofosforados, apresentando a mesma sintomatologia produzida por eles.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

106 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

6.9.4. Piretróides
Agem inibindo o transporte de sódio e potássio no sistema nervoso do parasito.
Pouco tóxicos em relação aos demais. Ocorrem principalmente reações de
hipersensibilidade e alterações na musculatura da região bucal (o animal fica “lambendo”
constantemente). Não há antídoto específico, devendo-se fazer um tratamento
sintomático, utilizando-se principalmente anti-histamínicos e corticóides.
São exemplos de piretróides a flumetrina, a permetrina, cipermetrina, a deltametrina,
entre outras.

6.10. MONOSSULFETO DE TETRAETIURAN (MONOSSULFIRAN)

Após sua absorção pela pele, o monossulfiran chega ao fígado e é metabolizado em


carburato. Portanto, tem um efeito indireto. Indicado no combate a sarnas, pulgas, piolhos
e carrapatos.

6.11. IMIDACLOPRID

Pertence à classe de inseticidas cloronicotinil nitroguanidina, e atua bloqueando os


receptores nicotínicos da junção pós-sináptica dos neurônios de artrópodes,
interrompendo os impulsos nervosos. Possui efeito adulticida e larvicida contra pulgas.
Utilizado na formulação Spot-on, distribui-se por toda a pele do hospedeiro,
atingindo eficácia máxima em até 24 horas garantindo eliminação das pulgas antes do
início da fase de postura. As descamações cutâneas dos animais tratados caem no
ambiente passando então a exercer efeito larvicida, principalmente nos locais de repouso
(casinhas, cestos, etc.).
Praticamente não possui toxicidade para mamíferos em doses terapêuticas.

6.12. FIPRONIL

Pertence à classe dos fenilpirazoles, e atua como antagonista no receptor do GABA,


inibindo o fluxo celular dos íons cloro e, portanto, afetando o principal mecanismo
neuromodulador dos artrópodes, aumentando a atividade elétrica do neurônio e matando
o parasito por hiperexcitação. Possui ação eficaz contra pulgas (adulticida e larvicida), e
efeito moderado contra carrapatos.
Encontrado na formulação tópica (spray e top-spot/spot-on). Na formulação spot-on
ocorre difusão passiva do princípio ativo através das secreções sebáceas presentes nos
pêlos e na pele. A distribuição do fipronil pela epiderme e unidades pilossebáceas permite
seu armazenamento nas glândulas sebáceas e gradual liberação via dutos foliculares. Os

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Farmacologia dos Principais Antiparasitários Utilizados na Veterinária 107

pêlos dos animais tratados, ao caírem no ambiente, exercem controle das formas
imaturas de pulgas.
Apresenta toxicidade muito baixa, podendo inclusive ser utilizado em filhotes.

6.13. LUFENURON

Pertence à classe das benzoilfeniluréias, que são inibidoras da síntese de quitina


nas formas jovens de pulgas e em outros artrópodes como baratas, moscas, cupins e
carrapatos. O lufenuron atua principalmente contra as pulgas.
Administrado por via oral junto à refeição e absorvido no trato gastrintestinal,
atingindo a circulação em poucas horas. É distribuído e armazenado no tecido adiposo,
mantendo assim as concentrações plasmáticas. As pulgas adultas ingerem o princípio
ativo por meio do repasto sangüíneo, sendo excretado junto às fezes que servirão de
alimento às larvas do ambiente, atingindo-as. Como inibe a síntese de quitina, os ovos
ficam impedidos de eclodir e as larvas de realizar as mudas. Lufenuron não é adulticida,
portanto o tratamento exclusivo com esta droga não é eficaz nos casos de dermatite
alérgica por picada de pulga. Neste caso estes animais estarão expostos às pulgas do
ambiente de infestações pré-tratamento (o tratamento é a longo prazo).
Praticamente não é tóxico para mamíferos, já que estes não dependem da formação
de quitina.

6.14. NITENPYRAM

Promove uma rápida e praticamente completa eliminação das pulgas adultas no


hospedeiro, atuando no bloqueio dos seus receptores nicotínicos da acetilcolina,
provocando sua paralisia e morte, não interferindo com a acetilcolinesterase. Estudos
demonstram uma taxa de mortalidade das pulgas de até 100%, efeito que já pode ser
visualizado 30 a 60 minutos após a administração da droga.
Utilizada por via oral, é rapidamente absorvida obtendo concentrações sanguíneas
máximas entre 15 minutos e uma hora após administração. Mais de 90% da droga é
eliminada íntegra através da urina, dentro de 24 horas em cães e 72 horas em gatos.
O nitempyram demonstrou ser uma droga segura e efetiva para cães e gatos acima
de quatro meses de idade, e graças ao seu efeito imediato (apesar de não ser contínuo),
tem sido utilizado com sucesso associado ao lufenuron no controle das pulgas nestes
animais.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

108 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

6.15. DROGAS CONTRA PROTOZOÁRIOS

6.15.1. Aceturato de diaminazeno


Causa interferência na síntese de DNA do parasito. Esterilizantes nas grandes
babésias (B. bigemina, B. caballi, B. canis) e cura clínica nas pequenas (B. bovis). Droga
muito tóxica, provocando alterações no SNC (salivação, tremores musculares, emese,
diarréia, degeneração hepática, renal cardíaca e muscular). Entretanto, é muito eficaz,
sendo a droga de escolha na babesiose canina. Nas intoxicações, usar atropina como
antídoto.

6.15.2. Imidocarb
Além de atuar contra babésias, apresenta ainda efeito contra Ehrlichia spp. e
Anaplasma sp.. Provoca vacuolização do citoplasma do parasita, redução dos ribossomas
e dilatação da cisterna do núcleo. Não é recomendado o seu uso em quadros clínicos
avançados pelo perigo de intoxicação, que se caracteriza por descarga nasal serosa,
salivação excessiva, diarréia e dispnéia (efeitos colinérgicos). À necrópsia, são
constatadas hiperemia, hepatomegalia, congestão e edema pulmonar, hidrotórax,
hidropericárdio, hidroperitônio. As lesões microscópicas são de necrose aguda dos
túbulos renais e dos hepatócitos. Por não ser totalmente metabolizado, possui eliminação
lenta e níveis sangüíneos prolongados, sendo de grande utilidade na profilaxia da
babesiose e anaplasmose quando se torna necessária a introdução de animais
susceptíveis em área de risco (zonas infestadas por carrapatos, exposições, feiras, etc.) ,
graças ao seu longo período de ação. Na profilaxia usar metade da dose terapêutica.

6.15.3. Primaquina
Interrupção da função mitocondrial do parasita. Primariamente utilizado como um
antimalárico, é indicado em medicina veterinária para o tratamento das babesioses
felinas. Via oral é a de mais fácil administração, apesar de ser bastante irritante ao trata
gastrintestinal, sendo comum a ocorrência de vômitos.

6.15.4. Tetraciclinas
As tetraciclinas são as drogas de escolha para o tratamento de erliquioses e
anaplasmoses. São bacteriostáticas, interferem na síntese protéica das células do
parasita em crescimento rápido e em reprodução, ligando-se à sub-unidade 50S dos
ribossomas. Seja por via oral ou parenteral, são bem absorvidas e amplamente
distribuídas pelo organismo. Sofre metabolização hepática e eliminação na urina, fezes e
leite. Deve ser observado um período mínimo de sete dias de carência para os animais de
produção.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

Farmacologia dos Principais Antiparasitários Utilizados na Veterinária 109

6.15.5. Metronidazol
Provoca uma interrupção na síntese de DNA nos parasitas. Atua principalmente
contra Trichomonas sp., Giardia sp., Histomonas meleagrides (“Doença da cabeça negra
dos perus”) e tem alguma atividade contra bactérias anaeróbicas. Droga bem absorvida
por via oral e de ampla distribuição pelo organismo, eliminada na urina. Não é muito
tóxico para cães, mas pode provocar distúrbios neurológicos (tremor, fraqueza, ataxia).
Não recomendado durante prenhez ou lactação.

6.15.6. Pirimetamina
Mecanismo de ação igual ao do trimetoprim, ou seja, inibição da tetraidrofolase-
redutase. Em humanos, é usada para o tratamento da malária. Em medicina veterinária, é
usada apenas para o tratamento da toxoplasmose, associado à sulfonamidas. Droga
muito pouco palatável, geralmente necessita-se forçar a ingestão. A absorção é razoável
e o metabolismo e eliminação são similares ao das sulfas. Em relação ao trimetoprim, é
mais tóxica e menos eficiente. Pode determinar deficiência de ácido fólico também no
hospedeiro, levando a anorexia e depressão da medula. Estes sinais são facilmente
reversíveis com a administração de ácido fólico.

6.15.7. Anticoccidianos
Visam principalmente o combate aos protozoários do gênero Eimeria spp., Isospora
spp. e Cryptosporidium spp., responsáveis por significativas perdas econômicas na
avicultura, suinocultura, e na cunicultura. Usados tanto de forma preventiva, como
curativa, associadas à ração ou à água, paralelamente a um adequado manejo (boa
higiene do ambiente, menor densidade animal). Atualmente os tipos de programas de
controle usados em frangos de corte são os de droga única por toda a vida da ave (“full
time”) ou então um programa alternado combinando ionóforos e anticoccidianos químicos:
 Só um ionóforo;
 Só um químico;
 Ionóforo – químico;
 Químico – ionóforo;
 Ionóforo – outro ionóforo;
 Químico – outro químico.

Os ionóforos são drogas que causam desequilíbrio iônico alterando a


permeabilidade da membrana do coccídio, permitindo a entrada de água na célula até sua
ruptura. Estas drogas inibem bactérias celulolíticas gram-positivas do trato gastrintestinal
dos animais e podem alterar um pouco a digestibilidade da fibra ingerida no alimento. As
mais utilizados são a monenzima, a lasalocida, maduramicina, salinomicina,

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

110 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos Quimioterápicos

senduramicina, narasina. Acredita-se que os ionóforos apresentem leves diferenças em


sua atividade contra espécies distintas. Por exemplo, a senduramicina é mais eficiente do
que a maduramicina contra Eimeria acervulina e E. maxima, mas menos eficaz contra a
E. tenella.
Dentre os químicos, têm-se a sulfonamida (grupo das sulfas – competem com o
ácido p-aminobenzólico por um local enzimático crítico), o amprólio (antagonista
competitivo da tiamina ou vitamina B1, que é de elevada necessidade nos coccídios na
sua etapa e divisão), a nicarbazina , a robenidina (impede diferenciação de merozoítos
para formar um esquizonte maduro, iniciando processo degenerativo), clopidol
(coccidiostático que mantém esporozoíto na célula por até sessenta dias), halofunginona,
o diclazuril e o toltrazuril.
Em suínos têm-se utilizado o toltrazuril em dose única, como medida preventiva em
leitões.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

7
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ALMEIDA, J.R.C. Farmacêuticos em oncologia uma nova realidade. São Paulo:


Atheneu, 2004. 358p.
BOOTH, N.H.; McDONALD, L. M. Farmacologia e terapêutica em veterinária. 6 ed.
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1992. 997p.
BORDIN, . L.; MACIEL, A. E. B. Bolus intra-rumenal de ivermectin: um novo conceito no
controle parasitário de bovinos. A Hora Veterinária, n.92, p.18-22, 1996.
BRODY, T.M.; LARNER, T.M.; MINNEMAN, K.P.; NEU, H.C. Farmacologia humana -
da molecular à clínica. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan, 1997. 833p.
CORRÊA, J.C. Antibióticos no dia-a-dia. 3. ed. Rio de Janeiro: Rubio, 2005. 264p.
COSTA, E.O. Resíduos de antibióticos no leite: um risco à saúde do consumidor.
Higiene Alimentar, v. 10, n. 44, p. 15-17, 1996.
COSTA, S. O. P. Aspectos genéticos e clínicos da resistência bacteriana a drogas.
Belo Horizonte, 1979.
DELUCIA, R. & OLIVEIRA-FILHO, R.M. Farmacologia Integrada, 2a ed. Rio de
Janeiro: Revinter, 2004. 678p.
FERREIRA, F.M. Antibioticoterapia em pequenos animais. São Paulo. Ícone, 1997.
214p.
FERREIRA, P. M.; PESSOA, J. M. Antibioticoterapia em medicina veterinária. Belo
Horizonte: UFMG. Departamento de Clínica e Cirurgia Veterinária, 1988.
Goodman Gilman, A.; Hardman, J. G.e Limbird, L. E. Goodman & Gilman As Bases
Farmacológicas da Terapêutica, 10. ed. São Paulo: McGraw-Hill, 2003. 1671p.
GUYTON, A. C. Tratado de fisiologia médica. 8. ed. Rio de Janeiro: Interamericana, 1997.
926p.
HOFMANN, J.; RAETHER, W.; EHRLICH, K. Flow cytometric analysis of Eimeria tenella
sporozoites exposed to nigericin, monensin and lasalocid in vitro. Journal of Protozoology
Research, v. 3, n. 2, p. 46-51, 1993.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

112 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos


Quimioterápicos

KATZUNG, B.G. Farmacologia básica e clínica. 7a ed. Rio de Janeiro: Guanabara-


Koogan, 1999. 1020p.
KOROIKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química farmacêutica. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan,1988. 783p.
LACZAY, P.; VARGA, I.; MORA, Z.; LEHEL, J.; ROMVARY, A.; SEMJEN, G.; FEKETE, J.
Potentiation of ionophorous anticoccidials with dihydroquinolines: Reduction of adverse
interactions with antimicrobials. International Journal of Parasitology, v.24, n. 3, p. 421-
423, 1994.
LANUSSE, C. E. Farmacologia dos compostos anti-helmínticos. In: PADILHA, T.
controle dos nematódeos gastrintestinais em ruminantes. Embrapa: Coronel Pacheco, 1996.
p. 1-52.
LAVAL, A. Use of antibiotics in swine production-Advantages and limits-The problem of
antibioresistence. In: IX CONGRESSO BRASILEIRO DE VETERINÁRIOS
ESPECIALISTAS EM SUÍNOS, 26 a 29 de outubro de 1999. Belo Horizonte, Minas
Gerais. p. 119-130.
LEHNINGER, A. L.; NELSON, D.L.; COX, M.M. Princípios de bioquímica. 2. ed. São
Paulo: Sarvier, 1996. 839p.
LINDSAY, D. S.; RIPPEY, N. S.; TOIVIO-KINNUCAN, M. A.; BLAGBURN, B.L.
Ultrastructural effects of diclazuril against Toxoplasma gondii and investigation of a
diclazuril-resistant mutant. Journal of Parasitology, v. 81, n. 3, p. 459-466, 1995.
OGA, S. Fundamentos de toxicologia. São Paulo: Zanini-Oga - Atheneu, 2003. 474p.
OLLIARO, P.L.; BRYCESON, A.D.M. Practical progress and new drugs for changing patterns
of leishmaniasis. Parasitology Today, v. 9, p. 323-328, 1993.
PELCZAR, M. J.; CHAN, E. C. S; KRIEG, N. R. Microbiologia: Conceitos e
aplicações. 2a ed. São Paulo: Mcgrow-Hill do Brasil, 1997 v.1, 524p.
PELCZAR, M. J.; CHAN, E. C. S; KRIEG, N. R. Microbiologia: Conceitos e
aplicações. São Paulo: Mcgrow-Hill do Brasil, 1997 v.2, 517p.
PEREIRA, M. C.; SANTOS, A. P. Ctenocephalides felis felis: biologia, ecologia e
controle integrado. Clínica Veterinária, n.17, p.31-36, 1998.
PINHO, M. Biologia molecular do câncer fundamentos para a prática médica. Rio
de Janeiro: Revinter, 2005. 228p.
RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J.M. & MOORE, P.K. Farmacologia. 5. ed. São
Paulo: Elsevier, 2004. 920P.
SILVA, P. Farmacologia. 7ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. 1398p.
SPINOSA, H. S.; GÓRNIAK, S. L.; BERNARDI, M. M. Farmacologia Aplicada à
Medicina Veterinária. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. 624P.
STRYER, L. Bioquímica. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1996. 1000p.

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

SWENSON, M.T.; REECE, W.O. DUKES: Fisiologia dos animais domésticos. 11. ed. Rio
de Janeiro: Guanabara Koogan, 1996. 856 p.
TAVARES, W. Manual de Antibióticos para Estudantes de Medicina. 2. ed. Rio de
Janeiro: Ateneu, 1996.
ZANINI, A.C. et al. Guia de Medicamentos 97/98. São Roque, S.P.: IPEX Editora,
1998. 1179p.

8
ANEXO

Os tempos de meia vida dos diversos antimicrobianos variam em função das


diversas espécies de animais domésticos.
Os Tempos de meia vida de alguns fármacos comumente utilizados são mostrados
na Tabela abaixo.
TABELA 1: Tempos de meia vida (em horas) de diferentes antimicrobianos em
diferentes espécies animais.
Agente Eqüinos Cães Cabras Bovinos
(t ½ ) (t ½ ) (t ½ ) (t ½ )
Penicilina G 0,64 0,50 0,41 0,70
Ampicilina 1,00 0,80 - 0,95
Gentamicina 1,85 1,25 - -
Kanamicina 1,80 0,97 - -
Amikacina 1,70 1,00 - -
Cloranfenicol 0,92 3,20 1,47 3,50
Metronidazol 3,92 - - 2,85
Eritromicina 1,0 - - 2,00
Trimetoprim 3,16 1,50 0,67 4,60
Sulfadiazina 3,64 5,63 - 2,50
Sulfadoxina 14,2 - 6,40 10,8
Oxitetraciclina 9,6 6,00 3,42 4,00

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)


lOMoARcPSD|4546621

114 EDITORA - UFLA/FAEPE – Farmacologia dos


Quimioterápicos
Sulfametazina 9,80 16,8 6,0 8,20
Tilosina - 0,90 1,30 1,60

Baixado por mayte ikeziri (mayteikeziri@gmail.com)