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METABOLIZAÇÃO E EXCREÇÃO DAS

DROGAS

1. O que é metabolização de drogas?

A metabolização das drogas é a


transformação de uma droga no sentido de
aumentar sua solubilidade em água (tornando-a
mais hidrofílica) para ser excretada eficientemente.
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2. Onde ocorre a metabolização das drogas?

- Ocorre, principalmente, no fígado, no retículo


endoplasmático liso, onde existe enzimas
responsáveis por este processo.

- Pode ocorrer, também, nos rins, intestino,


pulmões, sistema nervoso central, no plasma
sangüíneo, devido à presença de algumas
enzimas.
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• Todos os seres vivos desenvolveram sistemas
para detoxicação de substâncias químicas
estranhas.

• O metabolismo das drogas envolve dois tipos de


reações bioquímicas, denominadas de reações
de fase I e de fase II.
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3. Reações de fase I

- Envolve reações de oxidação (mais comum,


perda de elétrons), redução (raramente, ganho
de elétrons) e hidrólise. Os produtos formados,
dessas reações, são, geralmente, mais reativos
e tóxicos do que as drogas originais.
METABOLIZAÇÃO E
EXCREÇÃO DAS DROGAS
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Oxidação
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• As enzimas do Citocromo P450 (CYP450)
constituem as principais enzimas de fase I.

• Há isoformas de CYP450.

• As principais CYP450 são: CYP3A4 (50%),


CYP2D6 (30%) e CYP2C9 (10%).
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4. Reações de fase II

- Envolve conjugação da molécula de


xenobiótico a ser eliminada com outras
moléculas sintetizadas pelo próprio organismo.

- Para sofrer metabolização de fase II, a droga


não necessariamente deve ter sofrido
metabolização de fase I.
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5. Enzimas envolvidas nas reações de fase II

- Glicuronosiltransferases (UGT)
(UGT):: inserção de um
grupo ácido glicurônico à molécula de droga.

- Ocorrem nos retículos endoplasmáticos das


células hepáticas.

- Os produtos formados são excretados pelos rins


ou pela bile no fígado.
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5. Enzimas
envolvidas nas
reações de fase II
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5. Enzimas envolvidas nas reações de fase II

- Entre os compostos que sofrem glicuronidação estão


alcoóis aromáticos e alifáticos, ácidos carboxílicos,
aminas primárias e secundárias.

- Bactérias intestinais possuem beta-glicuronidase, que


atua sobre o conjugado retirando o grupo glicuronídeo.
Isso promove a reabsorção do xenobiótico e
consequente recirculação êntero-hepática.
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5. Enzimas envolvidas nas reações de fase II

- N-Acetiltransferase
Acetiltransferase:: inserção de um grupo acetil à
molécula de droga.

- Essas reações são realizadas pelas N-acetiltransferases.

- Essas ocorrem no citosol das células.

- Os substratos são aminas primárias aromáticas, hidrazidas,


hidrazinas, sulfonamidas.
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5. Enzimas envolvidas nas reações de fase II

- Cães não possuem N-acetiltransferases.

- Há espécies que são acetiladores lentos e


rápidos.
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5. Enzimas envolvidas nas reações de fase II

- O câncer (aminas aromáticas) pode estar


relacionado com o polimorfismo de acetilação.

- Acetiladores lentos são mais susceptíveis ao


câncer.
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- Sulfotransferases
Sulfotransferases:: inserção de um grupo
sulfato à molécula de droga.
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5. Enzimas envolvidas nas reações de fase II

- Arilsulfotransferases
Arilsulfotransferases:: conjugam fenóis,
catecolaminas e hidroxiaminas.

- Hidroxiesteróides sulfotransferases::
sulfotransferases
hidroxiesteróides e álcoois primários e secundários.
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5. Enzimas envolvidas nas reações de fase II

- Estrona sulfotransferases
sulfotransferases:: atuam sobre grupos
fenólicos e anel aromáticos de esteróides.

- Transferases de sais biliares


biliares:: catalisam a
sulfatação de sais biliares.
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5. Enzimas envolvidas nas reações de fase II

- Metiltransferases
Metiltransferases:: inserção de um grupo metil
à molécula de droga. Catecol-O-metiltransferase
(COMT) inativa neurotransmissores como
noradrenalina e dopamina.
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5. Enzimas envolvidas nas reações de fase II

- Conjugação com a glutationa (glicina, cisteína e


ácido glutâmico).

- Reação catalisada pela glutationa S-transferase.

- Essa enzima é encontrada no citosol e R.E. das


células hepáticas.
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5. Enzimas envolvidas nas reações de fase II

- A glutaniona S-transferase transfere grupos


sufidrilas para os xenobióticos, inativando-os e
impedindo que reajam com proteínas e ácidos
nucléicos.
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6. Fatores internos que modificam a metabolização

- Espécie e raça
raça:: N-2-Fluorenilacetamida (FAA),
que sofre reação de N-hidroxilação em ratos,
camundongos, cães, mas não em cobaias.

- As espécies que são capazes de realizar a N-


hidroxilação são mais susceptíveis a desenvolverem
câncer.
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6. Fatores internos que modificam a metabolização

- Fatores genéticos:

- Acetiladores lentos de isoniazida: caucasianos


(50-60%).

- Acetiladores rápidos de isoniazida: orientais.


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6. Fatores internos que modificam a metabolização

- Fatores genéticos:

- Produção deficiente ou em excesso de


citocromo P450.
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6. Fatores internos que modificam a metabolização

- Gênero

- Ratos machos são capazes de metabolizar o


hexobarbital mais rápido do que fêmeas.

- Possuem cerca de 40% mais da citocromo


P450 que degrada esta droga.
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6. Fatores internos que modificam a metabolização

- Gênero

- Sendo assim, os efeitos farmacológicos e


toxicológicos são diferentes entre machos e fêmeas.

- Halotano, possui um efeito colateral que é a


nefrotoxicidade. Assim, machos apresentarão mais
este efeito do que fêmeas.
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6. Fatores que modificam a metabolização

- Gênero

- Na espécie humana, a diferença de


metabolizar xenobióticos não é acentuada, a ponto de
intoxicar homens e mulheres de forma diferente.

- Mas, o uso de anticoncepcionais pelas


mulheres pode influenciar a capacidade de
metabolização.
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6. Fatores que modificam a metabolização

- Idade

- Fetos e recém-nascidos são praticamente


desprovidos de capacidade de metabilização de
xenobióticos.

- Nos idosos, também, há uma diminuição da


capacidade de metabolização.
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6. Regulação das enzimas CYP450

6.1. Inibição Enzimática

- Ocorre quando duas drogas competem


pelo mesmo sítio ativo.

- A droga que terá seu metabolismo


prejudicado é aquela que possui menor
afinidade pelo sítio ativo da enzima.
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6. Fatores que modificam a metabolização

- Estado nutricional

- A desnutrição interfere na metabolização, já


que a falta de nutrientes leva a uma diminuição das
proteínas.

- Jejum de um dia reduz a concentração de


glutationa hepática.
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6. Fatores internos que modificam a metabolização

- Estado nutricional

- Nessas condições, há potencialização da


hepatoxicidade do paracetamol e bromobenzeno.
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6. Fatores internos que modificam a metabolização

- Estado patológico

- Doenças hepáticas acarretam reduções


drásticas das atividades enzimáticas do fígado.

- Doenças cardíacas também podem


comprometer a metabolização de xenobióticos, pois
diminuem o fluxo sanguíneo para o fígado.
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7. Fatores externos que modificam a
metabolização

7.1. Inibição Enzimática

- É a capacidade que algumas substâncias têm


de reduzir a metabolização de xenobióticos.

- Inibindo a expressão ou atividade das enzimas


de metabolização.
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7. Fatores externos que modificam a
metabolização

7.1. Inibição Enzimática

- Álcool desidrogenase: metaboliza metanol


etanol. Sendo que, os produtos de degradação do
metanol são extremamente tóxicos.
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7. Fatores externos que modificam a
metabolização

7.1. Inibição Enzimática

- Aldeído desidrogenase: a inibição desta


enzima foi utilizada no tratamento de alcóolicos.

- O dissulfiram inibe a aldeído desidrogenase,


provocando náuseas, vômitos, e hipotensão.
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7. Fatores externos que modificam a
metabolização

7.1. Inibição Enzimática

- Inibição da acetilcolinesterase: pode ser


usado para fins terapêuticos para diminuir glaucoma
ou os efeitos do Alzheimer.
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7. Fatores externos que modificam a
metabolização

7.1. Inibição Enzimática

- Inibição da acetilcolinesterase: Mas,


também, podem ser maléficos (Organofosforados).
Causam acúmulo excessivo de acetilcolina na fenda
sináptica.
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7. Fatores externos que modificam a
metabolização

7.1. Inibição Enzimática

- Inibição da acetilcolinesterase: causa:


salivação excessiva, miose, diarréia, sudorese,
distúrbios cardiorrespiratórios.
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7. Fatores externos que modificam a
metabolização

7.1. Inibição Enzimática

- Dactinomicina, cloranfenicol e tetraciclina


inibem o sistema enzimático do retículo
endoplasmático (citocromo P450).
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7. Fatores externos que modificam a
metabolização

7.1. Inibição Enzimática

- Cetoconazol e triazolam: Cetoconazol


compete com o triazolam pela CYP3A4, que é a
única enzima que degrada o triazolam. Isso
aumenta a concentração de triazolam no sangue
em 17 vezes.
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7. Fatores externos que modificam a
metabolização

7.2. Indução Enzimática

- Leva a uma produção excessiva de enzimas,


diminuindo o tempo em que a droga fica disponível
para desempenhar sua função.
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7. Fatores externos que modificam a
metabolização

7.2. Indução Enzimática

- Rifampicina é indutor de degradação


enzimática da varfarina.

- Etanol induz atividade enzimática sobre a


isoniazida que é metabolizada pela CYP2E.
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6. Regulação das enzimas CYP450

6.2. Indução Enzimática

A indução enzimática pode levar a


problemas graves, pois a vida útil do
medicamento estará alterada para menos.
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6.2. Indução Enzimática

Paracetamol → N-acetil--benzoquinona imina


(droga) (produto do metabolismo)

CYP1A1 São induzidas por fumo, carne


CYP1A2 grelhada, omeprazol.
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9. Pró-drogas

- Alguns medicamentos só se tornam ativos


após sofrerem metabolização. Por exemplo:

- azatioprina (imunossupressor, inativo)


→ mercaptopurina (metabólito ativo).

- enalapril (Inibidor de ECA, inativo) →


enalaprilat (metabólito ativo).
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9. Pró-drogas

- Aspirina (inibidor de agregação plaquetária e


antiinflamatório) → ácido salicílico (metabólito
com ação antiinflamatória, mas sem ação de
inibição plaquetária).
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FIM