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2010

DOENÇA DE ALZHEIMER:
FENÓMENO - EPIFENOMENO
PARALELOS COM O 'EMARANHADO' DE PRÁTICAS

A neuro-inflamação surge, na prática clínica portuguesa, como o parente


mais do que pobre, mesmo esquecido, senão ostracizado, das abordagens
contemporâneas da Doença de Alzheimer (DA). Por qualquer razão de
natureza corporativa idiossincrática, certamente inefável, à proposta de
introdução de terapêutica anti-inflamatória, os médicos portugueses
respondem, em coro, com numa resistência reflexa, deixando escapar, num
suspiro enfadado, a pergunta anti-inflamatórios porque razão? Por um
conjunto de razões, que só a epistemologia e o fado podem explicar de forma
igualmente singela, esta interrogação foi adquirindo, mais e mais, uma
tonalidade de à parte deslocado, sobretudo do corpo de informação corrente e
comum sobre a matéria, para, mais e mais, tornar-se contraparte, no campo
da cegueira, da pergunta, bengala para quê? Ou ainda, descendo ao detalhe
deste artigo, drogas anti-maláricas na doença reumatóide? Com efeito, a DA
nasce 'torta' e emaranhada, parecendo querer demonstrar, num rasgo de
ironia fatídico, um ciclo repetitivo, auto-perpetuante, recapitulando, no
registo meta-científico, aquilo que expressa na patologia ontológica
individual quotidiana. Daí, que a componente da hipótese inflamatória, na
base patogénica da doença, bem como as abordagens terapêuticas anti-
inflamatórias, simples ou em 'combo', da DA, sejam aqui descritas como água
que já passou por baixo da ponte, informação 'dada' que cumpre partir do
princípio....

* Publicado no Blog (Health Scripts) do site da Saúde &


Sistemas (www.saude-sistemas.eu)

Duarte, C. A.
SS - Saúde & Sistemas, Consulting n'Clinic
2010
DOENÇA DE ALZHEIMER: FENÓMENO - EPIFENOMENO
PARALELOS COM O EMARANHADO DE PRÁTICAS

Duarte, C. A. *

* Psicoterapeuta/Consultor de Empresas e Investigador Científico (FCT/U. Coimbra)


ABSTRACT:

A neuro-inflamação surge, na prática clínica portuguesa, como o parente mais do que


pobre, mesmo esquecido, senão ostracizado, das abordagens contemporâneas da
Doença de Alzheimer (DA). Por qualquer razão de natureza corporativa idiossincrática,
certamente inefável, à proposta de introdução de terapêutica anti-inflamatória, os
alguns médicos da nossa praça clínica geral portuguesa respondem, numa só voz, com
uma resistência reflexa, deixando escapar, num suspiro enfadado, a pergunta anti-
inflamatórios porque razão? Por um conjunto de razões, que só a epistemologia e o fado
podem explicar de forma igualmente singela, esta interrogação foi adquirindo, mais e
mais, uma tonalidade de à parte deslocado, sobretudo do corpo de informação corrente
e comum sobre a matéria, para, mais e mais, tornar-se contraparte, no campo da
cegueira, da pergunta, bengala para quê? Ou ainda, descendo ao detalhe deste artigo,
drogas anti-maláricas na doença reumatóide? Com efeito, a DA nasce 'torta' e
emaranhada, parecendo querer demonstrar, num rasgo de ironia fatídico, um ciclo
repetitivo, auto-perpetuante, recapitulando, no registo meta-científico, aquilo que
expressa na patologia ontológica individual quotidiana. Daí, que a componente da
hipótese inflamatória, na base patogénica da doença, bem como as abordagens
terapêuticas anti-inflamatórias, simples ou em combo, da DA, sejam aqui descritas
como água que já passou por baixo da ponte, informação 'dada' que cumpre partir do
princípio...

PARTE I

A confusão, múltiplas perspectivas, divergência e multifactorialidade, parecem marcar esta


'estranha e peculiar doença do córtex cerebral' (ALZHEIMER, A., 1907) ou, em bom rigor,
Doença de Alzheimer, quer enquanto fenómeno ou enquanto epifenómeno. Significando com
isto, que não é só o doente que deixa de entender e fazer entender-se, mas é também a
história das expressões sobre a doença que parece querer mimetizar o seu próprio ciclo de
desenvolvimento, por sua vez recapitulação do conteúdo patogénico ontológico. A própria
história da doença aparece envolta numa confusão inicial, que teima seguir até aos dias de
hoje, gerando códigos emaranhados e ciclos repetitivos que comodamente se auto-perpetuam,
o que do ponto de vista epistemológico augura dificuldades de entendimento, tanto mais
graves quanto incidam directamente no seio da(s) classe(s) responsáveis pela sua terapêutica.
A doença de Alzheimer (AD) é, muito provavelmente, a mais generalizada das desordens
reunidas sob a chave classificativa de 'demências', já que partilham a marca diferencial de
progressiva deterioração das funções cognitivas, classicamente identificadas com a linguagem,
a memória (episódica e semântica), o raciocínio, a orientação visuo-espacial e a tomada de
decisão. Terá sido originalmente entendida como desordem puramente comportamental,
declínio inevitável das funções cerebrais, par e passo com a decrepitude generalizada, induzida
pelo imparável avanço da idade, pelo que não podia mesmo deixar de cair no saco da
Demência Senil.
E, foi mesmo só quando ALOIS ALZHEIMER (1907; 1911), há um século atrás, publicou o seu
famoso relato de uma mulher de 51 anos de idade, que lhe terá sido referenciada em 1901,
enquanto trabalhava como médico no Frankfurt Asylum, é que o quadro terá começado a

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mudar, no sentido de uma abertura progressiva as componentes mais ou menos estritamente


cognitivas primeiro, emotivas e de personalidade depois.
Pese embora, o ficheiro original da história clínica de Auguste D. só recentemente (em 1995)
ter sido re-desoberto, tem-se especulado que a demência da paciente não teria sido causada
pela neurodegeneração típica da DA, mas por uma arteriosclerose do cérebro. Mas a ironia
maior está no facto de, afinal, parecer ter sido outrem quem descobriu a doença. De facto,
esta condição teria já sido descrita por OSKAR FISCHER, FRANCESCO BONFIGLIO e GRAETANO
PERUSINI, tendo sido, em larga medida, responsabilidade do patrão de Alzheimer na clínica de
Munique, EMIL KRAEPELIN, a associação definitiva do sobrenome de Alois àquela condição,
especialmente quando em 1910 incluía na oitava edição do seu Psychiatrie, com total
seriedade e respeito intelectual, tão dignas para a sua época como para hoje, a descrição dos
sintomas e patologia de Auguste Deter's, tais como efectuadas por ALZHEIMER.
Efectivamente, ALZHEIMER não reclamou para si a descoberta da doença, ao contrário, terá
mesmo sido apanhado de surpresa, quando KRAEPLIN apelida a condição com o seu nome,
muito provavelmente com o fito de angariar prestígio e, principalmente, a manutenção de
bolsas e subsídios para a sua instituição. O que, em todo o caso, não menoriza em nada o seu
acto, que subsiste ainda hoje como um verdadeiro exemplo de 'cavalheirismo científico', que
cumpre seguir. Infelizmente, 5 anos depois, Alzheimer não resiste a uma amigdalite, causada
por uma nefrite, e morre.
Mas até as condições da morte do cientista não ficam isentas de ironia, já que a inflamação é
tida hoje como uma das vertentes, primárias e primeiras, tanto na patogenia como na
terapêutica da DA (MCGEER et al., 1996; WEBSTER et al., 1997; STEWART, W. F., 1997; VELD
et al., 2000; ZANDI et al., 2000).
É já longo o elenco das hipóteses científicas aduzidas para a explicação da patogénese da
doença (BERTRAM & TANZI, 2005; NAGY, Z. 2005; SELKOE, D.J., 1996; SELKOE, D.J., 1997;
SHERRINGTON et al., 1995; TANZI & BERTRAM, 2001). E, pese embora a base patogénica
permanecer um tanto confusa, já os seus mecanismos de hipoperfusão cerebral, da
(neuro)inflamação, do polimorfismo génico e das lesões moleculares corticais, começam a
reunir algum consenso na comunidade científica.
A progressiva deterioração e diminuição das capacidades e aptidões cognitivas e emocionais
ou afectivas, que caracterizam a DA correlacionam-se significativamente com a degeneração
sináptica e morte dos neurónios nas estruturas límbicas, especialmente nas regiões
hipocampais e amigdalinas, assim como nas áreas de associação corticais. Os neurónios em
degeneração evidenciam agregados de proteína Tau hiperfosforilada, excessiva proteólise,
cálcio mediada, e stress oxidativo (CUMMINGS et al., 1994). A sua marca patológica distintiva
consiste na marcada atrofia cortical, acumulação de placas senis (PS), também designadas por
argirofílicas ou neuríticas, no córtex cerebral, emaranhados neurofibrilares (NFP) e neuropilhas
de filamentos ou fibras encaracoladas, estas últimas recentemente evidenciadas através da
técnica de coloração Gallyas silver (MIKLOSSY, 2008). Os estudos da biologia molecular das
Placas Neuríticas e dos Emaranhados Neurofibrilares, têm jogado um papel de relevo no
desenvolvimento das hipóteses sobre a patogenia da DA. As componentes mais importantes
dessas estruturas são, respectivamente, o β-Amilóide (HARDY & SELKOE, 2002; GLENNER &
WONG, 1984; MASTERS et al., 1985), designadamente Aβ 1-40 e Aβ 1-42 ou Aβ, e proteína
Tau hiperfosforilada (GOEDERT et al., 1988; IHARA et al, 1986). Sendo que relativamente à
primeira, o Aβ, existe em formas morfológicas diversas incluindo placas tipo difuso ('pré-
amilóide'), primitivo ('neuritico'), clássico ('núcleo-denso') e tipo compacto ('burnt-out')
(ARMSTRONG, 1988; DELAERE et al., 1991). As placas difusas contêm Aβ 42/43 e fragmentos da
glicoproteína APP (cuja clivagem da transmembrana pela secretase, dá origem à variedade dos
peptídeos Aβ, encontrados dentro das placas senís) mas a que falta o terminus-C, enquanto
que as placas clássicas, mais maduras, contêm para além do Aβ 42/43, o Aβ 40. Mas, as placas
senís contêm ainda uma variedade de constituintes secundários, incluindo a sílica e o alumínio

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(MANN et al., 1992), proteínas de fase aguda, tal como a α-antiquimotripsina e α2-
macroglobulina, sem esqueçer o seu mediador, a interleucina-6 (SHALIT et al., 1994),
moléculas intercelulares de adesão, caso da molécula de adesão intercelular-1 (CAM1)
(EIKELENBOOM et al., 1994), a apoliproteína E (apo E), presente nos estádios precoces da
formação das placas senís (YAMAGUCHI et al., 1994), a apo D (DESAI et al., 2005), a
glicoproteína heterodimérica clusterina, a vobronectina, as proteínas de complemento C1q, C4
e C3 (VERGA et al., 1989), as proteínas séricas, como o amilóide-P, sobretudo nas placas do
tipo clássico), catepsinas B/D (SMITH et al., 1993) e glicosaminoglicanos sulfatados. Nas
regiões periféricas das placas senís, pode surgir a prion-proteína codificada pelo gene PRND, a
proteína DOPPEL (FERRER et al., 2004). Relativamente à segunda, a proteína Tau faz parte da
família das proteínas associadas aos microtúbulos (microtubule-associated proteins – MAP),
sendo a sua principal função estabilizar os microtúbulos, pela agregação da tubulina. Pese
embora, nas células nervosas sadias, a proteína Tau encontrar-se normalmente nos axónios,
no caso das Taupatias já se encontra distribuída pelo corpo celular e dentritos das células
nervosas. Na sua forma insolúvel, a proteína Tau encontra-se nos filamentos helicoidais
pareados (FHP), principal componente dos emaranhados neurofibrilares. Estes FHPs
apresentam de seis a oito grupos fosfato por molécula de proteína Tau, o que, em comparação
com o grau de fosforilação usual da proteína Tau em cérebros sadios (em torno de dois grupos
fosfato por molécula), permite afirmar que a proteína Tau identificada nos FHPs encontra-se
em estado hiperfosforilado.
A AD pode ser considerada uma Taupatia, ao lado da Doença de Pick, da Degeneração
Corticobasal, da NFT - Forma Predominante de Demência Senil do tipo Alzheimer, da Doença
Argirofílica Granular, da Paralisia Supranuclear Progressiva, e do Complexo de Guam
Parkinson-Demência (CAIRNS et al., 2004; DICKSON, 2003). Não obstante, a composição da
Tau difere consoante a taupatia considerada, assim como varia a composição molecular dos
Emaranhados Neurofibrilares, conforme se trate de Emaranhados intracelulares (I-NFT), ou
extracelulares (E-NFT). Por consequência, ao contrário dos intracelulares (I-NFT), os E-NFT são
proteínas Gliais Fibrilares Ácidas (GEAP), Aβ imunoreactivas, contendo quantidades
significativas de amilóide-P e ubiquitina (YAMAGUCHI et al., 1991; PERRY, 1993; BANCHER et
al., 1991).
Talvez a maior das consequências deletérias da acumulação cerebral de diversas formas de
agregados Aβ é a indução de alterações neurofibrilares numa miríade de processos e corpos
celulares. Em regra, há uma diversidade de agressões neuronais distintas, desde o trauma
cerebral, passando pelas, mais raras, infecções cerebrais virais até às disfunções de
armazenamento lipídico, que pode levar a alterações secundárias da Tau e que resultam nos
emaranhados neurofibrilares, nas mais diversas doenças cerebrais. É a genética da AD que nos
sugere que a acumulação Aβ é o factor que, derradeiramente, despoleta a formação dos NFT.
A hiperfosforilação da Tau leva, por seu turno, à sua separação dos microtúbulos com a
consequente destabilização destes organelos vitais (LEE, GOEDERT, & TROJANOWSKI, 2001;
BARGHORN & MANDELKOW, 2002). Esta tendência para a destabilização microtúbular
representa uma perda na função da Tau mas, em simultaneo, uma porção das moleculas Tau
livres pode, agora, polimerizar-se em filamentos citoplasmáticos insóluveis, os PHF, que
conferem novos e re-novados efeitos tóxicos, incluíndo provavelmente o transporte axonal e
dentrítico perturbado, a alteração do metabolismo neuronal e modificações estruturais nos
corpos celulares e nas neurítes. Este processo inexorável de degeneração neuro-fibrilar é letal,
tanto para o neurónio como, derradeiramente, para o próprio paciente. Assim se comprova
pela descoberta de mutações missense (substituição de um único nucleotídeo resultando num
codão que codifica um aminoácido diferente) e splicing (que resultam numa sequência
diferente na proteína produto final, em resultado da translação da sequência da molécula de
RNA que reteve o intrão não removido, devido à perturbação da sinalização que guia a
maquinaria enzimática) na proteína TAU, que são causa directa de um grupo de doença

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demenciais menos frequentes, que inclui a demência frontotemporal com parkinsonismo.


Nestas desordens, as moléculas Tau mutantes evidenciam uma diminuída ligação aos
microtúbulos, consequente perda funcional, e, formação fértil de NFT, tudo isto na ausência de
depósitos de Aβ. Ora, a ausência destas últimas lesões, associada ao facto de que a
hereditariedade das mutações de APP conduz invariavelmente a NFT, neste caso composto por
Tau tipo selvagem (wild-type Tau), oferece-nos a evidência, mais do que convincente, de que a
acumulação de Aβ pode induzir os emaranhados, embora a recíproca não reste demonstrada.
Evidência reforçada ainda pelos estudos em ratos-modelo transgénicos (LEWIS, 2001; GOTZ et
al., 2001; ODDO et al., 2004). O modo como aquela acumulação de Aβ conduz à
hiperfosforilação de moleculas Tau tipo selvagem, está ainda sob escrutíneo e pode incluir
alterações na homeostase do cálcio e consequente activação de certas e detremindas quinases
(PATRICK et al., 1999). Finalmente, uma importante consequência da progressiva acumulação
de Aβ é a activação da micróglia local e de astrócitos na vizinhança das deposições, com a
expressão assistida e libertação de variadas citoquinas pró e anti-inflamatórias, bem como de
proteínas de fase aguda (MCGEER & MCGEER, 2001)
O papel da inflamação crónica localizada, na AD, está igualmente bem estabelecido, embora o
mesmo não possa ser afirmado relativamente aos factores responsáveis pela deposição
amilóide, ou mesmo no que toca à persistência da Inflamação (MIKLOSSY, 2008). De facto, há
uma diversidade de processos inflamatórios que se encontram incrementados em
determinadas áreas do cérebro do doente de Alzheimer (BAMBERGER & LANDRETH, 2002;
GUPTA, A. & PANSARI, K., 2002; HOOZEMANS, J. .J., 2002; MCGEER, E.G., 2003). A hipótese
inflamatória da DA baseia-se nos estudos pós-mortem, i. é., nos resultados de autópsias que
demonstraram algumas reacções inflamatórias como contribuintes significativos para a
deterioração e perda neuronal (MCGEER, P. L. & MCGEER, E. G., 1998). Muitos esforços foram
envidados no sentido de estabelecer a utilidade dos marcadores periféricos da actividade
inflamatória no cérebro com DA, incluindo as proteínas de fase aguda, melanotransferrina
(p97) (UJIIE, DICKSTEIN, & JEFFERIES, 2002), neopterina (HULL, PASINETTI, & AISEN, 2000),
proteínas de complemento, inibidores complementares, citoquinas inflamatórias, incluindo IL-
1, IL-6, TNF-α e TGF-β (AKIYAMA et al., 2000), quemoquinas e respectivos receptores (XIA &
HYMAN, 1999), as proteínas de fase aguda α-1-anti-quimotripsina e α2-macrogobulina, co-
localizadas com as placas amilóides (ABRAHAM et al., 1998), presumivelmente 'up-reguladas'
em resposta às citoquinas inflamatórias, até às proteases e respectivos inibidores. A expressão
da própria proteína precursora do amilóide (APP) pode ser regulada pelas citoquinas
inflamatórias, e por essa razão mesma, pode ser considerada uma proteína de fase aguda
(AISEN, 2002). A associação micróglia e placas neuríticas, parece apontar para o papel da
micróglia na conversão daquelas placas senis, designadamente, da forma difusa para a forma
neurítica (MACKENZIE & MUNOZ, 1998; UCHIHARA et al., 1997). Com efeito, uma sequência
de acontecimentos é iniciada por um estímulo desconhecido que activa a cascata de
complemento, o que por seu turno vai levar a uma reacção inflamatória e destruição celular.
Pese embora o desconhecimento do(s) factor(es) que despoletam esta cascata de
complemento, já o seu bloqueio parece constituir um caminho terapêutico de eleição
(MCGEER & ROGERS, 1992).
A neuroinflamação crónica é um processo de longa duração, muitas vezes configurando uma
resposta infamatória auto-perpetuante, que persiste muito para além da lesão ou agressão
inicial. E inclui, não só a activação de longa duração da micróglia e consequente libertação
sustentada de mediadores inflamatórios, mas resulta ainda num incremento do stress
oxidativo e azótico (caso do óxido nítrico) (TANSEY, MCCOY, & FRANK-CANNON, 2007). Esta
libertação sustentada de mediadores inflamatórios actua no sentido da perpetuação do ciclo
inflamatório, activando micróglia adicional, promovendo a sua proliferação e resultando numa
libertação adicional subsequente de factores inflamatórios. Ora, precisamente devido a esta
natureza crónica e sustentada da inflamação, dá-se frequentemente o comprometimento da

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própria Barreira Hemato-Encefálica, o que por seu turno aumenta a infiltração de macrófagos
no parênquima cerebral, contribuindo assim para a perpetuação da inflamação (RIVEST, 2009).
A micróglia é o ponto crítico de convergência para muitos dos factores que despoletam uma
resposta imune de natureza adaptativa. Acidentes vasculares, hipoxia e traumatismo
comprometem a sobrevivência neuronal e, indirectamente, despoletam a neuroinflamação,
enquanto a micróglia é activada em resposta à agressão, numa tentativa de limitar lesão
adicional. As respostas microgliais à exposição de neurotoxinas, como sejam o inibidor do
complexo I mitocondrial, 1-methil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridine (MPTP), ou o análogo da
dopamina, a oxidopamina, 6-hidroxidopamina (6-OHDA), ou ainda o pesticida paraquat,
contribuem para a disfunção neuronal e, derradeiramente, para a neurodegeneração (FRANK-
CANNON, 2009).
Os produtos liberados pela activação microglial (proteínas de complemento, citoquinas
inflamatórias como o IL-1 e IL-6, quimocinas, espécies reactivas de oxigénio (ERO), óxido
nítrico, TNF-α e IL-1β, e metaloproteinases matriciais) têm um papel directo na lesão neuronal,
em co-culturas de micróglia activada e neurónios, como também em ratos-modelo de DA,
(AKIYAMA H. et al., 2000; WYSS-CORAY, T., 2006; MONSONEGO, A. & WEINER, H. L., 2003;
PASINETTI, G. M., 1996). Se a neurodegeneração, como a que ocorre com a DA, provoca a
activação microglial, esta também pode ser directamente activada pela ligação de Aβ (85, 86),
como ainda pelas moléculas co-estimulatórias CD40/CD40 ligantes (CD40L), que se revelaram
incrementadas, tanto na DA como nos animais-modelo de DA. Adicionalmente, tem-se
demonstrado que o CD40/CD40L promove alterações de índole patológica (carga amilóide,
gliosis e hiperfosforilação da Tau), e, em conjunção com o IL-1, promove a 'up-regulação' da
expressão da APP (AIT-GHEZALA et al., 2005; CALINGASAN et al., 2002; MRAK, R. E. &
GRIFFIN, W. S., 2001; VANDENABEELE, P. & FIERS, W., 1991; TAN et al., 2002; TOGO et al.,
2000). Por seu turno o Aβ também pode activar directamente o sistema de complemento,
através das vias clássica e alternativa, promovendo a ligação C1q e C3b. Este sistema de
complemento activado é capaz de induzir lesão no tecido saudável. Neurónios em processo de
degeneração, em conjunção com o stress oxidativo induzido pelo Aβ, também podem servir
como gatilho secundário da inflamação, na qual o processo inflamatório, por si mesmo,
despoleta um aumento nos níveis de apoliproteína E e α-1 antiquimotripsina, por sua vez
promotores da deposição de Aβ (HOLTZMAN, 2000; POTTER et al., 2001).
Não obstante a inflamação ser tida como prejudicial ao cerebro, pelas lesões que é capaz de
provocar, estudos há a sugerir que alguns componentes do processo inflamatório podem ser
protectores, num cerebro sobrecarregado com amilóide. O papel protector da microglia releva
ao considerarmos a secreção por parte da micróglia, de enzimas capazes de degradar o Aβ, ou
que o fagocitam, até à infusão de liposacarídeos que aumentaram a captação de amilóide em
ratos-modelo de DA, presumivelmente por acção da fagocitose aumentada da micróglia,
(HERBER et al., 2004). Na resposta imunitária ao processamento anormal de APP, a activação
microglial pode ocorrer em mais do que uma dimensão e parece existir num continum que se
estende da activação inata, caracterizada pela resposta fagocítica, até à activação adaptativa,
caracterizada pela função celular acessória com expressão der proteínas do complexo principal
de histocompatibilidade classe II (MHC II). É o ambiente estimulatório e coestimulatório que
determina onde, nesse continum, a activação pode ocorrer. As citoquinas tipo regulatórias ou
anti-inflamatórias Th1, designadamente IL-4, IL-10,e factor de transformação de crescimento
ou factor de crescimento tumoral - β, também sinalizam a activação microglial na direcção do
pólo função celular acessória de apresentação de antigénio, daquele continum, enquanto que
as citoquinas tipo pró-inflamatórias Th2 (interferon γ, TNF-α, e IL-6) mudam a activação de
volta para o pólo inato. No entanto, embora a activação pelo Aβ1-40 ou por liposacarídeos
possa levar a fagocitose aumentada, a micróglia activada pode ainda assim ser tóxica para os
neurónios e impedir a renovação neuronal (BUTOVSKY et al., 2005).

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Também os astrócitos aparecem envolvidos na captação de detritos e material estranho do


espaço intersticial, sendo que a gliosis que circunda as placas neuríticas nos cérebros da DA,
reflectem uma tentativa dos astrócitos para remover o A em acumulação, que é depois
contido dentro do espaço astrocítico citoplasmático. Não obstante, a evidência sugere que no
cérebro da DA, este processo pode, de facto, contribuir para a formação das placas, mais do
que para a sua redução. Os astrócitos, muito devido à sua limitada capacidade para reter o A ,
podem acabar por sofrer lysis e libertarem assim quantidades significativas de Aβ de volta para
o espaço extracelular, promovendo o desenvolvimento de placas (NAGELE et al., 2003).
A investigação corrente atesta, sem qualquer margem para dúvidas, que a natureza da
resposta microglial à lesão neuronal pode ser eterna, auto-perpetuante e neurotóxica. Este
ciclo repetitivo de activação neurotóxica da micróglia é comummente designado como
microgliosis reactiva. De facto, foi proposto que a activação microglial deletéria pode ser
propagada e potencialmente amplificada através de uma multitude de doenças degenerativas,
incluindo a DA (BLOCK et al., 2007). Para além das variáveis consideradas, a natureza da
resposta microglial depende ainda da região do cerebro considerada, de aspectos
quantitativos como o montante e a taxa de lesão neuronal a ocorrer, das condições da Barreira
Hemato Encefálica, bem como de outros factores capazes de influenciar o sistema imunitário
inato. É perfeitamente concebivel que a senescência microglial, que ocorre com o
envelhecimento dos sujeitos, resultando numa capacidade diminuida da micróglia fagocitar o
amilóide, ou de secretar factores de crescimento neuroprotectores, pode contribuir
simultaneamente para as alterações cognitivas relacionadas com a idade, e, para o risco de DA
(TOGO et al., 2000; STREIT, W. J., 2004; STREIT et al., 2004).
Os resultados da investigação científica corrente sugerem, cada vez com maior insistência, que
a reacção inflamatória, induzida pelo β-amilóide, nas células vasculares, está implicada, pelo
menos parcialmente, na base patogénica da DA. Este β-amilóide, ao funcionar como
estimulador inflamatório, activaria as células vasculares, induzindo uma cascata inflamatória
molecular auto-amplificada, via interacção entre moléculas de adesão celular, CD40-CD40L e
citoquinas (ZHIMING et al., 1998). Esses processos inflamatórios não são exclusivos da DA, ao
contrário, encontramo-los com igual proeminência, noutras patologias, e.g., na Angiopatia
Amilóide Cerebral (AAC).
A importância atribuída ao papel da célula vascular endotelial cerebral, na progressiva
destruição neuronal, fica evidenciada pela resposta às situações de hipoxia, resultantes do
comprometimento da perfusão cerebral (oligaemia), bem como a lesões vasculares
(inflamação). O mesmo é dizer, no processo de angiogénese, mediado por factores de
crescimento (citoquinas) e, no qual, populações significativas de células endoteliais são
activadas, a partir de vénulas pré-existentes, para formarem redes tubulares que, ao
aportarem nutrientes e oxigénio aos tecidos afectados, aumentam a microcirculação local.
Mas, em paralelo, este endotélio exerce ainda um efeito directo, via produção de mais de 20
factores de acção paracrínica, com acção nas células adjacentes. Muito embora, muitos destes
factores sejam sinais adaptativos, os microvasos nos tecidos doentes também secretam
substâncias tóxicas, desde neurotoxinas a substratos precursores do β-amilóide. Neste sentido,
VAGNUCCI propõe a mediação da DA pela angiogenese patogénica, sendo que a evidência
morfológica e bioquímica para este processo inclui densidade capilar localizada aumentada,
formação de laços vasculares, formação de estruturas vasculares aglomeradas, bem ainda
como a expressão de factores angiogénicos, como o são o factor de crescimento endotelial
vascular (VEGF), o factor de crescimento transformacional β (TGFβ) e o factor de necrose
tumoral α (TNF α). Por conseguinte, a activação angiogénica do endotélio cerebral na DA, é o
factor responsável pela deposição da placa de β-amilóide, bem como pela segregação do
peptídeo neurotóxico, capaz de matar os neurónios (VAGNUCCI et al., 2003).
É interessante atentar na potencialidade explicativa desta hipótese angiogénica (e na prática,
do seu reverso), naquilo que se refere aos efeitos significativos das drogas anti-inflamatórias,

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dos bloqueadores dos receptores H2, dos antihipertensivos e, dos estaninos, observados nos
diversos estudos epidemiológicos a que supra tivemos ocasião de nos referir, já que todas
encontram naquele efeito antiangiogénico o seu denominador comum.
No que às estratégias terapêuticas concerne, releva o facto de nenhuma delas, especialmente
das terapêuticas ao dispor presentemente, por si só, entrar para a rotina clínica do tratamento
da AD, pelo menos nos próximos 10 anos. Outrossim, serão as combinações de estratégias
terapêuticas que caracterizarão o tratamento clínico da AD nos próximos anos. O tratamento
sintomático deverá andar de mãos dadas com as estratégicas de cura farmacológicas,
sobretudo nos estádios avançados da doença. Por exemplo, uma estratégia de vacinação do β-
Amilóide, nos estádios tardios da doença, pode perfeitamente ver-se acompanhada por
medicação com estaninos, no sentido de procurar travar a produção, de novo, do β-Amilóide.
Ou, poderemos ver o tratamento com anti-inflamatórios não-esteróides (AINE) apoiado por
sugestões dietéticas particulares, especialmente no que respeita a certos lípidos, com vista à
redução adicional do impacto da síntese renovada do β-Amilóide. Já à disposição para uso
clínico, estão os estaninos e os AINE. Mas, embora os estaninos tenham sido usados com
bastante sucesso em ensaios clínicos, abrindo prospectivas prometedoras, já os AINE, pela
limitada informação disponível no que toca à eficácia, dosagem e segurança, impedem, pelo
menos por agora, o seu uso em larga escala.
Os estaninos, ou inibidores da 3-hydroxi-3-methilgutaril co-enzima A reductase, que se pensa
actuarem através de um mecanismo relacionado com o colesterol, com o seu efeito na
estrutura da membrana e no processamento do β-Amilóide, pedem ter ainda um componente
no sistema auto-imune, via 'down-regulação' das moléculas MHC II, moléculas co-
estimulatórias e citoquinas que favorecem o desenvolvimento das células T Th1, aproximando
as células T de uma resposta Th2 (YOUSSEF et al., 2002).
Os danos causados pelo stress oxidativo incluem, principalmente, a clivagem do DNA pela
hidroxilação da guanina e metilação da citosina (LEE et al., 2002), lise mitocondrial, o influxo
de cálcio, a oxidação de proteínas, gerando derivados carbonil e nitrotirosina (ADAMS et al.,
2001), bem ainda como a peroxidação de lípidos da membrana celular (MARKS et al., 1996).
Devido à sua alta taxa metabólica e à sua capacidade relativamente reduzida de regeneração
celular, sobretudo quando comparada com a de outros órgãos, o cérebro surge como
particularmente sensível aos danos causados por radicais livres e pelas espécies reactivas de
oxigénio (ERO) (ANDERSEN, 2004). Especialmente, se considerarmos que os tecidos cerebrais
contêm grandes quantidades de ácidos gordos polinsaturados, que por aqueles podem ser
oxidados, em paralelo com altos níveis de ferro, que tem precisamente sido referido como um
importante elemento associado à produção desse radicais livres e ao dano neuronal (HERBERT
et al., 1994). Perante estas agressões, o organismo desenvolveu diferentes mecanismos de
defesa antioxidante. Mecanismos enzimáticos, tais como o superóxido dismutase (SOD), a
catalase (CAT), a glutationa peroxidase (GPx), a glutationa reductase (GR), a glicose-6-fosfato
desidrogenase (G6PDH), a glutationa S-transferase (GST) e γ-glutamil transpeptidase (γ-GT), e
mecanismos não-enzimáticos, como o são os tocoferóis, o ácido ascórbico, assim como os
carotenóides e a glutationa (GSH), que podem prevenir a formação das ERO e reagir com estes
intermediários reactivos, reparando os danos por eles causados.
Tanto o excesso quanto a deficiência de zinco pode levar ao stress oxidativo e,
consequentemente, activar ou inibir factores de transcrição sensíveis à oxidação, podendo
afectar a função, a proliferação e a sobrevivência celular (OTEIZA et al., 2004). Embora o zinco
não seja ele próprio um oxidante, pode inibir a produção de energia celular através de
mecanismos que aumentam o stress oxidativo, seja através da inibição da glicólise pela
inibição da enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH), seja da inibição do ciclo do
ácido tricarboxílico (TCA) pela inibição do complexo α-cetoglutarato desidrogenase (KGDHC),
seja da inibição da cadeia transportadora de electrões. Possíveis consequências do aumento da
concentração de zinco intracelular incluem o consumo reduzido de oxigénio, níveis de ATP

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reduzidos, aumento na geração de ERO, permeabilidade mitocondrial transitória (PTM), e


morte neuronal. O impacto do zinco na permeabilidade mitocondrial, bem como os
mecanismos responsáveis pela captação de zinco pela mitocôndria permanecem ainda
obscuros (DINELEY et al., 2003). O stress oxidativo pode ser a principal causa da morte
neuronal pelo zinco (KIM et al., 1999b; NOH et al., 1999; NOH & KOH, 2000). Finalmente, tem
sido sugerido que o zinco contribui na patogénese bioquímica de desordens
neurodegenerativas, tais como a Doença de Parkinson, algumas formas de Esclerose Lateral
Amiotrófica, e claro a DA (CUAJUNGCO & LEES, 1997; PUTTAPARTHI et al., 2002; FRIEDLICH et
al., 2004).
Ainda no que concerne à neuro-protecção, a investigação sobre o uso do Ácido Lipóico, um co-
factor de ocorrência natural para as enzimas mitocondriais pirovato dehidrogenase e ácido α-
cetoglutárico, mostrou uma variedade de propriedades que podem interferir com a
patogénese e progressão da DA. O Ácido Lipóico, também conhecido como ácido alfa lipóico,
ácido tioctico, ou ácido 6,8-ditiooctanoico, aumenta a produção de acetilcolina (ACh) através
da activação da colinaacetiltransferase, aumentando o 'up-take' de glicose, por conseguinte
provendo uma maior quantidade de acetil-CoA para a produção de ACh. O Ácido Lipóico
quelata os metais de transição redox-activos, inibindo assim a formação de radicais hidroxilo,
para além de captar as espécies reactivas de oxigénio (ERO), baixando desta feita os níveis de
glutationa reduzida. Mas, para além disto, ainda 'down-regula' a expressão de proteínas pró-
inflamatórias incluindo o TNF e sintase do óxido nítrico na sua isoforma induzível. Procede
ainda à captação de produtos de peroxidação lipídica, tais como o hidroxinonenal e a acroleína
(MACZUREK et al., 2008). Pode ser administrado, em dosagem única (600mg/dia),
benificiando da combinação com o carcumino, derivado da Curcuma, um interessante agente
alternativo com propriedades similares aos AINE (LIM et al., 2001). O carcumino é um potente
anti-oxidante, provavelmente mais potente que a vitamina D, na captura de radicais livres
(ZHAO et al., 1989). Tal como os AINE, inibe a acção das ciclooxigenases, COX 1 e 2. E, bem
vistas as coisas, é muito interessante notar que a incidência de DA na India é,
significativamente, mais baixa, quando em comparação com os USA, ao que não será, por
ventura, indiferente o uso generalizado de curcumino naquele país (CHANDRA et al., 2002). Os
estudos recentes sugerem que o carcumino pode ser um excelente candidato para ensaios
terapêuticos na DA. O tratamento com Carcumino revelou-se eficaz na redução dos danos
oxidativos, da microgliosis e dos déficits cognitivos nos ratos expostos a infusão
intracerebroventricular de Aβ (FRAUTSCHY et al., 2001).
É largo o espectro de drogas anti-inflamatórias/imuno-modulatórias que encontraram
utilidade clínica na gestão das doenças reumáticas sistémicas. Em determinados aspectos, os
AINE representam a ponta 'suave' do espectro de acção. Apenas providenciando um benefício
sintomático nas doenças, como a artrite reumatóide, sem qualquer efeito benéfico na
destruição dos tecidos. Na ponta oposta do espectro, encontram-se os potentes
imunosupressores como a ciclofosfamida (N,N-bis(2-cloroetil)-1,3,2-oxazafosfinan-2-amina 2-
óxido), um anti-neoplásico sintético, pertencente à classe dos agentes alquilantes, no grupo
das mostardas, com uma importante actividade imunossupressora. É muito provável que a
ciclofosfamida possa providenciar uma maior supressão da inflamação cerebral destrutiva,
quando comparado a doses baixas do corticóide sintético prednisona, ao antimalárico
hidroxicloroquina, e aos AINE. (AISEN, 2002).
Apesar de tudo, a sobrecarga de β-Amilóide no cérebro parece ser o parâmetro crucial na
patologia da DA, sendo que a sua redução pode, razoavelmente, ser atingida através da (1)
diminuição na sua produção, (2) aumentando a sua depuração, (3) constringindo a agregação
do β-Amilóide e a sua precipitação em placas e fibrilas (DOMINGUEZ, D.I., 2002).
As estratégias para a prevenção e terapêutica da DA estendem-se numa gama que vai desde o
espectro macro molecular, e. g., estimulação neuro-cognitiva (e afectiva), até ao molecular. A
maior parte das abordagens moleculares têm sido focalizadas nos alvos que derivam

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directamente da hipótese da Cascata Amilóide (CUMMINGS et al., 2007), commumente


incluindo:
i. A inibição da β- e γ- secretases, as enzimas responsáveis pela produçaõ de Aβ1-40 e
Aβ1-42, moléculas que apresentam uma propensão para a agregação, primeiramente
enquanto oligómeros, depois como insolúveis, como é o caso das placas;
ii. O incremento de caminhos alternativos para o processamento do APP, e. g., α-
secretase;
iii. O uso de drogas que bloqueiam os processos de agregação, ou mesmo que promovam
a desagregação;
iv. O uso de estratégias que têm como objectivo a captação e remoção de produtos
tóxicos da via de processamento do APP no cérebro, incluindo o incremento de
enzimas que degradam o Aβ (Aβ1-x onde x pode variar entre 39 e 42), ou o
incremento do transporte para fora do cérebro;
v. O uso de estratégias de protecção dos neurónios.

Mas, do que resta descrito, é o sistema imunitário que surge como o alvo mais apetecível para,
simultaneamente, incrementar a captação do Aβ e proceder à neuroprotecção, num passo só.
Por isso, não pode deixar de se constituir como um importante componente no design de
qualquer estratégia que vise a terapêutica da doença neuro-degenerativa, apesar dos imensos
desafios à investigação científica ainda de fronte. Por exemplo, decifrar o como e quando
diferentes células do sistemas imunitário cerebral trabalham em conjunto, como é que as
mensagens se deslocam no interior e entre as células desta rede imunitária, ou como é que os
efeitos do envelhecimento e da idade, assim como os elementos da patologia da DA se
propagam ao longo desta complexa rede imunitária e são modificados por diferentes genótipos
(COHEN, 2009).

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