Secreción de la Insulina

La función más importante de la insulina es contrarrestar la acción

concertada de varias hormonas que causan hiperglicemia y de mantener
niveles de glucosa sanguínea bajos. Debido a que existen varias hormonas
hiperglicemiantes, enfermedades que no se tratan y que están asociadas con la
insulina generalmente conducen a hiperglicemia severa y una disminución de la
expectativa de vida.

Además de su papel en la regulación del metabolismo de la glucosa, la

insulina estimula la lipogénesis, disminuye la lipólisis, e incrementa el
transporte de aminoácidos a la célula. La insulina también modula la
trascripción, alterando el contenido celular de numerosos mRNA. La insulina
estimula el crecimiento, la síntesis de DNA, y la replicación celular, efectos que
son comunes a los de los factores de crecimiento similares a la insulina (IGFa)
y a la relaxina.

La insulina se sintetiza como una preprohormona en las células-β de los

islotes de Langerhans en el páncreas. La secuencia líder de la preprohormona
es eliminada en la cisterna del retículo endoplasmático y la hormona es
empaquetada en vesículas secretorias en el Golgi, es plegada en su estructura
nativa, y fijada en su conformación por la formación de 2 uniones disulfuro. Una
actividad de proteasa específica rompe la molécula, que se disocia como
péptido C, dejando el péptido amino terminal B unido por un puente disulfuro al
péptido carboxiterminal A.

La secreción de insulina por las células-β es regulada principalmente por

los niveles de glucosa. Un incremento en el ingreso de glucosa a las células-β
del páncreas conduce a un concomitante incremento en el metabolismo. El
incremento en el metabolismo lleva a una elevación del radio ATP/ADP. Esto a
su vez lleva a la inhibición de un canal de potasio sensible al ATP (canal K-
ATP). El resultado neto es la despolarización de la célula llevando a un influjo
de Ca2+ y a la secreción de insulina.

El canal KATP es un complejo de 8 polipéptidos que comprenden cuatro

copias de la proteína codificada por el gen ABCC8 (cassette de unión ATP,
subfamilia C, miembro 8) y cuatro copias de la proteína codificada por el gen
KCNJ11 (canal de potasio inwardly-rectifying, subfamilia J, miembro 11). La
proteína ABCC8 codificada también se conoce con el nombre de receptor de
sulfonilurea (SUR). La proteína KCNJ11 codificada forma la parte central del
canal KATP y se llama Kir6.2. Como podría esperarse, el papel de los canales
KATP en la secreción de insulina presenta un blanco terapéutico viable para el
tratamiento de la hiperglicemia debido a la insuficiencia de insulina como es
típico de la diabetes tipo-2.

Incrementos crónicos en otras numerosas hormonas, como la hormona de

crecimiento, lactógeno placentario, estrógenos, y progestágenos, aumentan la
secreción de insulina, probablemente incrementando el mRNA de la
preproinsulina y de enzimas involucradas en el procesamiento de la
preprohormona.
Regreso al inicio

Acciones de la Insulina
La insulina, secretada por las células-β del páncreas, entra directamente al
hígado por vía de la vena porta, en donde ejerce efectos metabólicos
profundos. Estos efectos son la respuesta de la activación del receptor de la
insulina que pertenece a la clase de receptores de la superficie celular que
tienen una actividad de tirosina cinasa intrínseca (vea Transducción de
Señales). El receptor de la insulina es un heterotetrámero de 2 sub-unidades
extracelulares α unidas por puentes bisulfuro a 2 sub-unidades transmembrana
β. Con relación a la homeostasis de glucosa hepática, los efectos de la
activación del receptor son eventos específicos de fosforilación que llevan a un
incremento en el almacenamiento de glucosa con una disminución
concomitante en la secreción de glucosa por el hígado a la circulación como se
esquematiza luego (solamente se representan aquellas respuestas en el nivel
de fosforilación de la sintasa de glicógeno y de la glicógeno fosforilasa).
 Acciones de la interacción insulina-receptor de insulina a nivel del sustrato-
1 del receptor de la insulina (IRS1) y activación de la cascada de la cinasa que
llevan a actividades modificadas de la glicógeno fosforilasa y glicógeno sintasa.
MAPKK = MAP cinasa cinasa; MAK = MAP cinasa (MAP = protein-cinasa
asociada a microtúbulo, también denominada proteína cinasa activada por
mitógeno). S6K = cinasa p70S6. La activación mediada por la insulina de la
p70S6K también lleva a cambios en la síntesis de proteínas (ver
posteriormente).

Acciones de la interacción insulina-receptor de la insulina en la

homeostasis del glicógeno indicando el papel de la proteína que se une al
glicógeno (PTG) formando complejos con muchas enzimas y sustratos. La PTG
es una subunidad del PP1. También esta diagramada la respuesta a la insulina
del transporte de glucosa hacia el interior de las células por medio de la
translocación del transportador GLUT4 a la membrana celular. GS/GP cinasa =
cinasa glicógeno sintasa:glucógeno fosforilasa. PP1= proteína fosfatasa 1. Las
flechas indican dirección del flujo o efectos positivos, las líneas T representan
efectos inhibitorios.

En la mayoría de tejidos no hepáticos, la insulina aumenta el ingreso de

glucosa incrementando el número de transportadores de glucosa en la
membrana celular: GLUTs. Los transportadores de glucosa están en un estado
continuo de movimiento. Un incremento en el contenido de GLUTs en la
membrana celular se obtiene por un aumento en el reclutamiento de los
transportadores a la membrana de la célula, que se obtienen de una reserva
especial de transportadores preformados que se localizan en el citoplasma.
GLUT1 esta presente en la mayoría de tejidos, GLUT2 se encuentra en las
células-β del páncreas, hígado, intestino, y riñón, GLUT3 se encuentra en las
neuronas, GLUT4 se encuentra en el corazón, tejido adiposo y músculo
esquelético y GLUT5 se encuentra en el cerebro y los testículos.

En el hígado el ingreso de glucosa se incrementa dramáticamente debido a

la actividad incrementada de las enzimas glucocinasa, fosfofructocinasa-1
(PFK-1), y piruvato cinasa (PK), las enzimas claves reguladoras de la glucólisis.
Los efectos últimos son inducidos por la activación dependiente de la insulina
de la fosfodiesterasa, con disminución de la actividad de a PKA y disminución
de fosforilación de la piruvato cinasa y fosfofructocinasa-2, PFK-2. La
defosforilación de la piruvato cinasa incrementa su actividad mientras que la
defosforilación de la PFK-2 le hace mas activa como cinasa. La actividad de
cinasa de la PFK-2 convierte la fructosa-6-fosfato en fructosa-2,6-bifosfato
(F2,6BP). La F2,6BP es un activador alostérico potente de la enzima limitante
de la glucólisis la PFK-1, y es un inhibidor de la enzima gluconeogénica,
fructosa-1,6-bifosfatasa. Además, fosfatasas especificas para las formas
fosforiladas de las enzimas glucolíticas aumentan su actividad bajo la influencia
de la insulina. Todos estos eventos llevan a la conversión de las enzimas
glucolíticas a sus formas activas y consecuentemente a un incremento
significativo de la glucólisis. Además, la actividad de la glucosa-6-fosfatasa se
disminuye. El efecto neto es un aumento en el contenido de glucosa en el
hepatocito y de sus derivados fosforilados, con la disminución de la glucosa
sanguínea.

Además de los eventos descritos anteriormente, la disminución del cAMP y

el aumento de la actividad de la proteína fosfatasa se combinan para convertir
a la glicógeno fosforilasa en su forma inactiva y a la glicógeno sintasa a su
forma activa, con el resultante de que no solamente la glucosa es dirigida a
productos glucolíticos, sino también a que el contenido del glicógeno se
incremente.

Todas las respuestas post-receptor que se inician por la unión de la

insulina a su receptor son mediadas como consecuencia de la activación de
varias vías de transducción. Estas incluyen activación del receptor de la
fosfatidilinositol-3-cinasa, PI3K. La activación de la PI3K involucra una conexión
a la activación del receptor de sustratos del receptor de la insulina (de los
cuales hay cuatro: IRS1, IRS2, IRS3 y IRS4). La PI3K activada fosforila
fosfolípidos de membrana, siendo uno de los principales productos el
fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato, (PIP3). El fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato a su
vez activa las enzimas proteína cinasa B, PKB (también llamada Akt), la cinasa
dependiente de PIP3, (PDK), algunas isoformas de la proteína cinasa C, PKC
(principalmente PKC-l) y la cinasa p70S6K (small ribosomal subunit proteína 6
(p70)). La vía de la MAP cinasa también es activada por activación por parte
del receptor de la proteína tirosin fosfatasa (SHP-2) o por la proteína ligadora
del receptor del factor de crecimiento (GRB2).

Con relación a las respuestas a la insulina, la activación de la PKB y de la

PKC-l lleva a la translocación de moléculas de GLUT4 a la superficie celular lo
que resulta en un incremento en el ingreso de glucosa que es significativo en el
músculo esquelético. La activación de la PKB también lleva a la fosforilación e
inhibición de la glicógeno sintasa cinasa-3 (GSK3), que es una cinasa
reguladora importante de la homeostasis del glicógeno. Además, la PKB
fosforila e inhibe la actividad de un factor de trascripción (FKHRL1), ahora
llamado FoxO3a) que tiene actividad pro-apoptótica. Esto resulta en una
disminución de la apoptosis en respuesta a la acción de la insulina.

El papel de la insulina en la estimulación de la síntesis de proteína ocurre a

nivel del inicio de la traducción y elongación y se realiza primariamente por una
cascada que conduce a la activación del blanco en los mamíferos de la
rapamicina, mTOR. Vea la página de traducción para más información sobre
mTOR en el control de la traducción.
 Cascada mediada por la insulina que incrementa la traducción (no intenta
ser una descripción completa de todos los blancos de la acción de la insulina
que afectan la proporción de traducción). También se indica el efecto de un
incremento en el radio AMP a ATP que activa la cinasa activada por el AMP.
STK11-LKB1-PJS = serina-treonina cinasa 11, gen del síndrome Peutz-
Jeghers. IRS1 = sustrato del receptor de la insulina-1; PI3K = fosfatidilinositol-
3-cinasa; PIP2 = fosfatidilinositol-4,5-bifosfato; PTEN = fosfatasa y homologo de
la tensina; PDK1 = PIP3-proteína cinasa dependiente; Tsc1 y Tsc2 =
supresores de tumores "tuberous sclerosis"; Rheb = homologo de Ras
enriquecido en el cerebro; mTOR = blanco de la rapamicina en mamíferos. Akt-
PKB = proteína cinasa B; GSK3 = cinasa glicógeno sintasa-3.

La activación de mTOR lleva a la fosforilación y activación de la p70S6K

que a su vez lleva a un incremento en la fosforilación de la cinasa eEF2. La
cinasa eEF2 normalmente fosforila a eEF2 llevando a una disminución en su
papel en la traducción elongación. Cuando la cinasa eEF2 ha sido fosforilada
por la p70S6K esta es menos activa para fosforilar eEF2, así el eEF2 es mucho
mas activo en respuesta a la acción de la insulina. Se ha demostrado que tanto
el mTOR como la p70S6K fosforilan al regulador de la iniciación de la
traducción, la proteína ligadora eIF-4E, 4E-BP. La fosforilación de 4E-BP
previene que este se una a eIF-4E, las consecuencias de lo que normalmente
llevarían a la reducción en la traducción elongación. Como consecuencia de la
acción concertada de mTOR y p70S6K, la acción de la insulina resulta en un
incremento en la síntesis de proteína.

La insulina también tiene efectos profundos en la trascripción de

numerosos genes, efectos que son primariamente mediados por la función
regulada de la proteína SREBP, sterol-regulated element binding proteína.
Estos efectos en la trascripción incluyen (pero no se limitan a) aumento en la
glucocinasa, piruvato cinasa, lipoproteína lipasa (LPL), sintasa de ácidos
grasos (FAS) y acetil.CoA carboxilasa (ACC) y disminución en glucosa 6-
fosfatasa, fructosa 1,6-bifosfatasa y fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK).

Por el contrario, la epinefrina disminuye la secreción de insulina por una vía

de regulación acoplada al cAMP. Además, la epinefrina contrarresta el efecto
de la insulina en el hígado y tejidos periféricos, en donde se une a receptores
β-adrenérgicos, induce la actividad de la adenilciclasa, incrementa el cAMP, y
activa a la PKA de forma similar al glucagón. Los últimos eventos inducen la
glucogenolisis y gluconeogénesis las cuales son hiperglicemiantes y que por
tanto contrarrestan el efecto de la insulina en los niveles de la glucosa
sanguínea. Además, la epinefrina influye en la homeostasis de la glucosa a
través de su interacción con receptores α-adrenérgicos.
 Vías involucradas en la regulación de la glicógeno fosforilasa por activación
de la epinefrina de los receptores α-adrenérgicos. Vea el metabolismo del
glicógeno para los detalles de la acción de la epinefrina. PLC-γ es fosfolipasa
C-γ. El sustrato para la PLC-γ es el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato, (PIP2) y los
productos son inositol trifosfato, IP3 y diacilglicerol, DAG. Igualmente
fosforilaciones mediadas por la calmodulina llevan a la inhibición de la
glicógeno sintasa.

Regreso al inicio

Consumo de Nutrientes y Control Hormonal de la Acción de la

Insulina

Dos de las muchas hormonas gastrointestinales tienen efectos

significativos en la secreción de la insulina y regulación de la glucosa. Estas
hormonas son los péptidos similares al glucagón (principalmente el péptido
similar al glucagón-1, GLP-1) y el péptido insulinotrópico glucosa-dependiente
(GIP). Estas dos hormonas del intestino constituyen la clase de moléculas a las
que se refiere como incretinas. Las incretinas son moléculas asociadas con la
estimulación por el consumo de alimentos de la secreción de insulina del
páncreas.

El GLP-1 se deriva del producto del gen de proglucagón. Este gen codifica
una preproproteína que es procesada en forma distinta dependiendo del tejido
en el que es sintetizada. Por ejemplo, en las células-α del páncreas la acción
de la pro hormona conversora 2 lleva a la secreción de glucagón. La acción de
la pro hormona conversora 1/3 lleva a la liberación de varios péptidos
incluyendo al GLP-1. Luego de la ingestión de nutrientes se secreta GLP-1 a
partir de las células entero endocrinas, células-L que se encuentran
predominantemente en el íleo y colon con alguna producción de este tipo de
células en el duodeno y yeyuno. El GLP-1 bio-activo consiste de dos formas:
GLP-1 (7-37) y el GLP-1 (7-36) amida, este ultimo constituye la mayoría (80%)
de la hormona circulante.

Estructura del producto preproglucagon en mamíferos. GRPP = glicentin-

relacionado con el péptido pancreático. IP = péptido interviniente. GLP-2 =
péptido relacionado al glucagón 2. Péptidos adicionales se derivan de la
preproproteína incluyendo a glicentin que esta compuesto de los aminoácidos
1-69, oxintomodulina que esta compuesta de aminoácidos 30-69 y el fragmento
mayor proglucagón (MPGF) comprende los aminoácidos 72-158.

Las principales respuestas fisiológicas al GLP-1 la secreción de insulina

dependiente de glucosa, inhibición de la secreción de glucagón e inhibición de
la secreción de acido gástrico y del vaciado gástrico. Este último efecto
conducirá a un incremento de la saciedad con disminución en el consumo de
alimentos conjuntamente con un deseo disminuido de ingerir alimentos. La
acción del GLP-1 en la secreción de insulina y glucagón resulta en una
reducción significativa en los niveles circulantes de glucosa luego del consumo
de nutrientes. Esta actividad tiene un significado obvio en el contexto de la
diabetes, en particular la hiperglicemia asociada con la diabetes tipo-2 que no
esta bien controlada. La actividad de disminuir la glucosa por el GLP-1 es muy
transitoria ya que la vida media de esta hormona en la circulación es menor a 2
minutos. La eliminación del GLP-1 bioactivo es una consecuencia de la
proteólisis del N-terminal catalizada por dipeptidil peptidasa IV (DPP IV). La
DPP IV se conoce también con el nombre de antígeno de superficie de linfocito
CD26 y tiene numerosas actividades que no tienen relación con la inactivación
de la incretina (vea intervención terapéutica en la pagina de Diabetes para mas
información en la actividad de DPP IV).

Todos los efectos del GLP-1 son mediador luego de la activación del
receptor del GLP-1 (GLP-1R). El GLP-1R es un receptor típico que atraviesa la
membrana 7 veces acoplado a la activación de proteínas G, producción
incrementada de cAMP y activación de la PKA. Sin embargo, también existen
respuestas independientes de la PKA que se inician a través del GLP-1R. Otras
respuestas importantes a las acciones del GLP-1 incluyen la proliferación de
células-β pancreáticas y expansión concomitante con una reducción en la
apoptosis de las células-β. Además, la actividad del GLP-1 resulta en la
expresión aumentada del transportador de glucosa GLUT2 y de los genes de la
glucocinasa en las células pancreáticas.