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Exames laboratoriais

http://www.roche.pt/portugal/index.cfm/produtos/equipamentos-de-
diagnostico/informacao-diagnostico/hepaticas/

INTRODUÇÃO

Há um grande número de exames laboratoriais disponíveis


comercialmente que têm utilidade na avaliação do paciente com suspeita de
doença hepática ou na investigação da sua causa. Os exames podem ser
classificados de modo didático em:

• Testes para avaliação de lesão hepatocelular (destruição de


hepatócitos);
• Testes para avaliação do fluxo biliar e lesão de vias biliares;
• Testes para avaliação da função de síntese do fígado;
• Testes para avaliação de complicações e estágio da cirrose;

• Testes para investigação da etiologia (causa) da doença hepática


(abordados em outros textos).
O termo "função hepática" geralmente é utilizado erroneamente na prática
clínica para descrever um conjunto de exames laboratoriais que não
investigam apenas a função do fígado, mas também a presença de lesão
hepatocelular e de vias biliares. Costuma incluir AST, ALT, fosfatase alcalina,
GGT, albumina, bilirrubinas total e frações e atividade da protrombina.

1. Testes para avaliação de lesão hepatocelular

1.1 Aminotransferases

1.1.1 Aspartato aminotransferase (AST)

• também pode ser chamada de transaminase glutâmico oxaloacética


(TGO)
• é uma enzima que catalisa a reação: aspartato + alfa-queroglutarato =
oxaloacetato + glutamato
• é encontrada em altas concentrações no citoplasma e nas
mitocôndrias do fígado, músculos esquelético e cardíaco, rins,
pâncreas e eritrócitos (glóbulos vermelhos do sangue); quando
qualquer um desses tecidos é danificado, a AST é liberada no sangue
• como não há um método laboratorial para saber qual a origem da AST
encontrada no sangue, o diagnóstico da causa do seu aumento deve
levar em consideração a possibilidade de lesão em qualquer um dos
órgãos onde é encontrada
• valores normais: até 31 U/L (mulheres) e 37 U/L (homens)*

1.1.2 Alanina aminotransferase (ALT)

• também pode ser chamada de transaminase glutâmico pirúvica (TGP)


• é uma enzima que catalisa a reação: aspartato + alfa-queroglutarato =
piruvato + glutamato
• é encontrada em altas concentrações apenas no citoplasma do fígado,
o que torna o seu aumento mais específico de lesão hepática; no
entanto, pode estar aumentada em conjunto com a AST em miopatias
(doenças musculares) severas
• valores normais: até 31 U/L (mulheres) e 41 U/L (homens)*

1.1.3 Relação AST/ALT

• além das características individuais, a relação entre o aumento das


enzimas tem valor diagnóstico
• tanto a AST quanto a ALT costumam subir e descer mais ou menos na
mesma proporção em doenças hepáticas
• elevações pequenas de ambas, ou apenas de ALT em pequena
proporção, são encontradas na hepatite crônica
(especialmente hepatite C e esteato-hepatite não alcoólica)
• como na hepatite alcoólica há maior lesão mitocondrial,
proporcionalmente, do que nas outras hepatopatias, observa-se
tipicamente elevação mais acentuada (o dobro ou mais) de AST (que é
encontrada nas mitocôndrias) do que de ALT, ambas geralmente
abaixo de 300 U/L
• elevações de ambas acima de 1.000 U/L são observadas em hepatites
agudas virais ou por drogas

Causas de aumento de aminotransferases no sangue


Doenças hepatobiliares
Doenças do miocárdio
Doença pancreática
Doença muscular
Álcool
Ligação a imunoglobulina (rara)
Doença não-hepatobiliar com envolvimento hepático obesidade / diabetes
hemocromatose
deficiência de alfa-1-antitripsina
infecção pelo HIV
hipertireoidismo
doença celíaca

1.2 Desidrogenase lática (DHL)

• é observado em lesões hepatocelulares de modo geral


• pode ser útil na diferenciação entre hepatite aguda viral e lesão
causada por isquemia ou paracetamol; sugere-se que, em elevações
de aminotransferases acima de 5 vezes o limite superior, uma relação
ALT/DHL maior que 1,5 sugere hepatite viral
• valores normais: 24-480 U/L*

2. Testes para avaliação do fluxo biliar e lesão de vias biliares


2.1 Fosfatase alcalina

• trata-se não de uma enzima, mas de uma família de enzimas, presente


em praticamente todos os tecidos; no fígado, é encontrado
principalmente nos microvilos dos canalículos biliares e na superfície
sinusoidal dos hepatócitos

• o aumento da fosfatase alcalina hepática é mais evidente na obstrução


biliar, aonde o acúmulo de sais biliares a solubilizam e a obstrução
promove a sua regurgitação entre as células hepáticas até o sangue
• em casos de elevação da fosfatase alcalina aonde não observa-se
sinais clínicos ou laboratoriais de doença hepatobiliar, é possível a
diferenciação entre as principais isoenzimas (hepática, óssea e
intestinal) para localizar a fonte da alteração.
• valores normais variam de acordo com a idade: 1 dia de idade: até
250 U/L; 2 - 5 dias: até 231 U/L; 6 dias - 6 meses: até 449 U/L; 7
meses - 1 ano: até 462 U/L; 2 - 3 anos: até 281 U/L; 4 - 6 anos: até
269 U/L; 7 - 12 anos: até 300 U/L; 13 - 17 anos: até 187 U/L
(mulheres) e 390 U/L (homens); adultos: 35 a 104 U/L (mulheres) e 40
a 129 U/L (homens)*

Causas de aumento "isolado" de fosfatase alcalina


Metástases hepáticas ou doença infiltrativa
Aumento da isoenzima Cirrose biliar primária
hepática Colelitíase
Aumento discreto com a idade
Aumento da isoenzima Fisiológica (infância, puberdade, pós-menopausa)
óssea Doença osteoblástica (Paget, osteomalacia, metástases)
Doença hepática (cirrose)
Diabetes mellitus
Aumento da isoenzima Insuficiência renal crônica
intestinal Doença intestinal ( linfoma, doença cadeia a )
Fisiológica ( discreta ) – aumento com ingesta de gorduras
Secretores de sangue grupo O e B
Gestação normal
Isoenzima placentária Doença maligna (discreto)
Cirrose infantil indiana
Ligada a imunoglobulinas (doença autoimune, doença
inflamatória intestinal)
Formas variantes ou não
Derivada de tumores ( ovariano, testicular, hepatocarcinoma )
usuais
Fígado-símile mais osso (hiperfosfatasemia benigna transitória
- aumento severo)
Geneticamente Qualquer das isoenzimas
determinado
2.2 Gama glutamiltransferase (GGT)

• é uma enzima encontrada em grande quantidade no fígado, rins,


pâncreas, intestino e próstata, mas também está presente em vários
outros tecidos
• apesar de elevações muito grandes estarem associadas
principalmente a câncer primário ou secundário do fígado e a
obstrução biliar, alterações menores são poucos específicas de
doenças do fígado; por outro lado, é um marcador muito sensível de
doença hepática, pois está alterado em 90% dos portadores de doença
hepatobiliar
• observa-se que cerca de 15% das pessoas tem a GGT acima dos
valores considerados normais sem a presença de qualquer doença,
mesmo com valores acima de 100 U/L
• elevações da GGT também podem estar associadas, sem nenhum
significado patológico, ao uso de álcool e algumas medicações
• valores normais: 8 a 41 U/L (mulheres) e 12 a 73 U/L (homens)*

Causas de aumento plasmático de gama glutamiltransferase


Doença hepatobiliar
Doença pancreática
Álcool
Drogas ( especialmente indutores enzimáticos, como barbitúricos)
Doenças não hepatobiliares com envolvimento hepático Anorexia nervosa
(aumento leve) Distrofia miotônica
Síndrome de Guillain-
Barré
Hipertireoidismo
Síndrome metabólica
Após infarto do miocárdio
Porfiria cutânea tarda
Doença neurológica (aumento leve)
Doença maligna / radioterapia

2.3 Bilirrubinas

• A bilirrubina, principal componente dos pigmentos biliares, é o produto


final da destruição da porção "heme" da hemoglobina e outras
hemoproteínas. A primeira bilirrubina a ser produzida nesse processo
é a bilirrubina indireta (também chamada de bilirrubina não conjugada).
Essa bilirrubina sofre o processo de conjugação e passa a ser
bilirrubina direta (ou conjugada);

• os termos "direta" e "indireta" referem-se ao método criado para


diferenciá-las por van den Bergh e Muller em 1916, mas que persistem
até hoje (gerando confusão desnecessária);
• o aumento da bilirrubina indireta, portanto, é causado pelo aumento da
degradação do heme ou deficiência da conjugação no fígado;

Causas de hiperbilirrubinemia
Não-conjugada (pré-microssomal)
Produção excessiva de bilirrubina (hemólise)
Hematopoese inefetiva
Distúrbios hemolíticos
Metabolismo anormal de bilirrubina (congênito)
Imaturidade dos sistemas enzimáticos
Icterícia fisiológica do recém nascido
Icterícia da prematuridade
Defeitos herdados
Síndrome de Gilbert
Síndrome de Crigler-Najjar
Efeito de drogas
Conjugada e não conjugada (pós-microssomal)
Distúrbio hepatocelular
Doença hepatocítica primária (cirrose, hepatite, neoplasia, drogas)
Colestase intra-hepática (drogas, colestase)
Icterícia pós-operatória benigna
Hiperbilirrubinemia conjugada congênita
Síndrome de Dubin-Johnson
Síndrome de Rotor
Obstrução mecânica dos ductos biliares (icterícia obstrutiva)
Extra-hepática (cálculos, neoplasia, estenose, atresia)
Intra-hepática (colangiopatia obstrutiva infantil, colangite esclerosante, CBP)

• o aumento da bilirrubina direta é causado principalmente por


deficiência na eliminação da bilirrubina pela bile;
• o aumento de ambas pode ser causado por obstrução do fluxo de bile
(mas com predomínio do aumento da bilirrubina direta) ou por lesão
mais intensa dos hepatócitos (onde há deficiência na conjugação e
também refluxo da bilirrubina conjugada para o sangue);

Causas de aumento da bilirrubina conforme a bilirrubina


predominantemente aumentada
Bilirrubina não-conjugada (indireta) Bilirrubina conjugada (direta)
Aumento da Hemólise Doença do Doença hepatocelular (ex:
Eritropatias
produção de fígado hepatites)
bilirrubina Hiperesplenismo, Doença colestática (ex: CBP)
autoimune
Eritropoese ineficaz (ex: S. de Dubin-
talassemias) Johnson
Síndrome de
Destruição de hematomas
Distúrbio do Rotor
metabolismo Colestase
Hiperbilirrubinemia neonatal
benigna
Colestase da
Jejum
Redução da gravidez
conjugação Doença do trato biliar
Síndrome de Gilbert Doenças (ex: tumor)
extra-
hepáticas Doença pancreática (ex:
Síndromes de Crigler-Najjar
carcinoma)

• assim, a dosagem das bilirrubinas é um exame que pode avaliar ao


mesmo tempo lesão hepatocelular, fluxo biliar e função de síntese do
fígado;
• valores normais em adultos: total : 0,20 a 1,00 mg/dL; direta : 0,00 a
0,20 mg/dL; indireta: 0,20 a 0,80 mg/dL*
• valores normais da bilirrubina total em recém-nascido prematuro: 1 dia:
1,00 a 8,00 mg/dL; 2 dias: 6,00 a 12,00 mg/dL; 3 - 5 dias: 10,00 a
14,00 mg/dL*
• valores normais da bilirrubina total em recém-nascido a termo: 1 dia:
2,00 a 6,00 mg/dL; 2 dias: 6,00 a 10,00 mg/dL; 3 - 5 dias: 4,00 a 8,00
mg/dL*

3. Testes para avaliação da função de síntese do fígado

3.1 Fatores da coagulação e atividade de protrombina

• o fígado tem papel central na hemostasia - sintetiza a maioria dos


fatores e inibidores da coagulação, além de algumas proteínas do
sistema fibrinolítico e elimina enzimas ativas dos sintemas de
coagulação e fibrinólise; assim, doenças hepáticas severas costumam
cursar com alterações na coagulação;
• a falta de fatores da coagulação podem ocorrer por perda da função
dos hepatócitos, mas também por falta de "matéria prima" para a sua
síntese - a síntese da maioria dos fatores de coagulação é dependente
da vitamina K, que não é produzida no nosso organismo e precisa ser
absorvida da dieta;
• como a absorção da vitamina K é dependente da presença de sais
biliares e a cirrose diminui a sua produção (especialmente nas
doenças colestáticas, como a cirrose biliar primária e a colangite
esclerosante primária), espera-se no cirrótico algum grau de
deficiência dessa vitamina, que pode ser suplementada por via
parenteral (injeção);

• na insuficiência hepática e/ou na deficiência de vitamina K, o primeiro


fator a diminuir é o VII, seguido do II, X e IX;
• a síntese do fator V é independente da vitamina K; portanto, uma
deficiência dos fatores II, VIII, IX e X sem deficiência do fator V (se
essas deficiências se mantiverem após suplementação da vitamina K);
• na prática clínica, a determinação da atividade da protrombina (ou
tempo de protrombina) é um método simples, barato e facilmente
realizável para avaliar o conjunto dos fatores de coagulação e,
portanto, da função de síntese do fígado;
• os valores normais de tempo de protrombina estão entre 11,1 e 13,2
segundos e são comparados em relação a plasma controle,
analisando-se o tempo de atraso em relação ao controle ou através do
RNI (international normalized ratio) que normalmente está entre 0,9 e
1,1*

3.2 Albumina

• a albumina é a principal proteína circulante no organismo humano e é


responsável entre outras coisas, pelo transporte de substâncias (entre
elas medicamentos) pelo sangue e pela maior parte da pressão
coloidosmótica do plasma;
• o fígado é o único órgão responsável pela produção da albumina;
reduções na quantidade da albumina no sangue (hipoalbuminemia), no
entanto, podem não ser causadas por doenças do fígado, mas
também por falta de "matéria prima" para a sua síntese (como nas
desnutrições protéicas) ou aumento na sua destruição
(estadoscatabólicos intensos) ou perda (intestinal ou renal);

Causas de hipoalbuminemia sérica


Diminuição de síntese
Desnutrição
Malabsorção
Doença hepática
Doença maligna
Aumento da perda
Proteinúria (síndrome nefrótica)
Enteropatia perdedora de proteínas – DII
Queimaduras
Doença exsudativa da pele
Aumento do catabolismo
Estados hipercatabólicos (traumatismos, pós-cirurgico)
Erro da distribuição intra/extravascular (aumento da permeabilidade vascular)
Estados inflamatórios (reação de fase aguda)
Hiperidratação
Variação genética
Analbuminemia
Síntese interrompida
Condições inflamatórias agudas e crônicas

• como a meia-vida da albumina é relativamente alta (cerca de 20 dias),


a redução da síntese pelo fígado pode demorar vários dias para se
manifestar laboratorialmente (pela dosagem da albumina no sangue)
ou clinicamente (especialmente pela formação de edema e ascite);
• na cirrose, excluindo-se outras causas, a hipoalbuminemia reflete
principalmente a redução a síntese pelo fígado com alguma influência
da desnutrição, que pode ser decorrente também da doença hepática;
assim, a dosagem da albumina sérica tem importância dupla na
avaliação do estágio da cirrose, participando do cálculo das
classificações de Child-Pugh e do MELD.
• valores normais: 3,5 a 5,2 g/dL*

4. Testes para avaliação de complicações e estágio da cirrose

4.1 Classificação de Child-Pugh

• a classificação de Child-Pugh é uma tentativa de agrupar em uma


única classificação alguns dos fatores que seriam mais significativos
no paciente com cirrose para prever o risco de submeter esses
pacientes a um tratamento cirúrgico;

Classificação de Child-Pugh1
Encefalopatia hepática2 ausente 1-2 3-4
Ascite ausente leve moderada/severa
Albumina > 3,5 2,8-3,5 < 2,8
3
Bilirrubina total < 2,0 2,0-3,0 > 3,0
4
Tempo de protrombina 1-4 4-6 >6
Pontos: 1 2 3

A: 5-6 pontos B: 7-9 pontos C: 10-15 pontos


Notas: 1soma-se os pontos para cada um dos cinco itens; 2classificação de West Haven; 3na
cirrose biliar primária, utilizar os seguintes valores de bilirrubina total: 1-4 (1 ponto), 4-10 (2
pontos) e > 10 (3 pontos);4segundos após o controle - é possível também utilizar o valor de
RNI: < 1,7 (1 ponto), 1,7-2,3 (2 pontos) e > 2,3 (3 pontos)

• a classificação, no entanto, tem sido utilizada por décadas na prática


hepatológica como um modo de classificar, ainda que de modo
grosseiro, o paciente cirrótico em três estágios (A, B e C), com grau
progressivo de complicações da cirrose;
• mesmo assim, a classificação de Child-Pugh é incapaz de prever o
prognóstico (expectativa de vida), com um mínimo de precisão,
quando avaliada individualmente; a tendência atual é a de utilizar a
classificação de MELD/PELD e abandonar a de Child-Pugh.

4.2 Alfa-fetoproteína

• é uma proteína que pode estar aumentada em 70-90% dos pacientes


com carcinoma hepatocelular; apesar de ter valor limitado (também
está aumentada na hepatite crônica em atividade), a associação da
dosagem de alfa-fetoproteína e exame de imagem (preferencialmente
ultrassonografia) é recomendada a cada 6 meses (ou a cada 3 meses
em indivíduos de maior risco) em pacientes cirróticos para o
diagnóstico precoce de câncer.

4.3 Plaquetas

• a redução na quantidade de plaquetas no sangue (plaquetopenia) é


comum em portadores de doenças hepáticas crônicas por cinco
mecanismos principais: aumento do sequestro e destruição pelo baço
aumentado (hiperesplenismo), redução na produção pela medula
óssea, deficiência de ácido fólico, destruição por mecanismos
imunológicos e por coagulação intravascular disseminada;
• a plaquetopenia ainda é de importância no paciente portador crônico
de hepatite C com indicação de tratamento com interferon, pois
durante o tratamento costuma haver exacerbação dos mecanismos
imunológicos envolvidos na destruição das plaquetas, podendo levar a
plaquetopenia severa e a hemorragias;
• como a quantidade de plaquetas reflete e é grosseiramente
proporcional ao grau de hipertensão portal (que leva à esplenomegalia
e ao sequestro de certo modo proporcional ao aumento do baço), que
por sua vez também é proporcional ao grau de fibrose hepática, a
dosagem de plaquetas têm sido utilizada como método indireto de
avaliação do grau de fibrose hepática e como preditor do risco de
surgimento devarizes gastroesofágicas.

4.4 FibroTest®

• é um método não invasivo, criado por Imbert-Bismuth e colegas onde,


através de um algoritmo matemático com base em cinco variáveis
(bilirrubina total, GGT, haptoglobina, alfa-2-macroglobulina e
apoliproteina A1), com resultado entre 0 e 1, procura-se estimar o grau
de fibrose hepática;
• o método é muito preciso para o diagnóstico de ausência (com
resultado < 0,1) ou presença (>0,6) de fibrose significativa, mas é
pouco útil na avaliação de estágios intermediários;
• tem sido estudado como opção à biópsia hepática pré e pós
tratamento em pacientes com hepatites virais (especialmente hepatite
C) e na avaliação de portadores deesteato-hepatite não alcoólica.

4.5 MELD/PELD

• o Modelo para Doença Hepática Terminal (Model for End-Stage Liver


Disease) é uma escala numérica criada para avaliação da gravidade
da doença heática, em uma escala de 6 a 40, utilizando um algoritmo
matemático baseado em três variáveis:bilirrubina total, RNI e creatinina
(que mede a função do rim);
• o PELD (Pediatric End-Stage Liver Disease) é uma escala semelhante,
criada para crianças com menos de 1 ano de idade, baseada em cinco
variáveis: bilirrubina total,RNI, albumina, se há distúrbio de
crescimento e se a criança tem mais ou menos que 1 ano de idade;

Algoritmo de cálculo MELD/PELD


MELD = 0,957 x Log e (creatinina mg/dl) PELD = 0,480 x Log e (bilirrubina mg/dl)
+ 0,378 x Log e (bilirrubina mg/dl) + 1,857 x Log e (INR)
+ 1,120 x Log e (INR) - 0,687 x Log e (albumina mg/dl)
+ 0,643 + 0,436 se o paciente tiver até 24 meses de vida
x 10 e arredondar para valor inteiro + 0,667 se o paciente tiver déficit de
- Caso os valores de laboratório sejam menores crescimento menor 2
que 1, arredondar para 1,0. x 10
- A creatinina poderá ter valor máximo de 4,0, - Caso os valores de laboratório sejam
caso seja maior que 4,0 considerar 4,0.
Caso a resposta seja sim para a questão da menores que 1, arredondar para 1,0.
diálise (realiza diálise mais de duas vezes por - Cálculo do valor do déficit de crescimento
semana?), o valor da creatinina automaticamente baseado no gênero, peso e altura.
se torna 4,0.

• o MELD e o PELD, pelo seu perfil de reprodutibilidade e


disponibilidade, ganhou mais importância no Brasil em 29 de março de
2006, quando o Ministério da Saúde publicou a Portaria 1.160,
modificando o funcionamento da ordem da lista de transplante de
fígado de cronológica para gravidade, baseada neste critério;

• os cálculos do MELD e do PELD podem ser feitos online aqui.

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