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Mecanismos de

Aquisição de
Resistência Bacteriana
a Antimicrobianos.

IOSHIE IBARA TANAKA


Disciplina e Serviço de Microbiologia - 2005
Como as bactérias
vêm ao mundo?

• Por divisão binária da célula-mãe;


• Tempo de geração: 20 a 30 minutos;
• Informação genética: cromossomo ou plasmídios;
• Genes de resistência bacteriana:
1. como definir bactéria sensível ou resistente?
2. para que drogas? A quantas drogas?
3. como as bactérias adquirem estes genes? Resistência
natural ou adquirida? exemplos: E.coli – benzil-penicilina e
ampicilina.
Mecanismos de aquisição de
resistência – genes de resistência
• MUTAÇÃO (cromossomo)

• TRANSFERÊNCIA DE GENES DE RESISTÊNCIA:


- genes cromossomais
- genes extracromossomais (plasmídios): conjugação,
transdução e transformação.
Como são traduzidas as informações
carreadas por estes genes de resistência?
 Produção de enzimas que modificam a parte ativa da
molécula do antibacteriano;

 produção de novas enzimas que não sofrem ação do


antibacteriano (PBPs alteradas), sem perda da
atividade metabólica;

 alteração do sítio de ação (alvo)

 diminuição da permeabilidade

 expulsão do antibacteriano - bombas de efluxo

 outros
ORIGEM DOS PRINCIPAIS ANTIBIÓTICOS

FUNGOS: Penicillium penicilinas


Cephalosporium cefalosporinas
BACTÉRIAS:
Streptomyces - estreptomicina, canamicina,
neomicina, tobramicina, eritromicina, rifampicina,
tienamicina, vancomicina
Micromonospora gentamicina, sisomicina
Bacillus polimixinas, bacitracina
Chromobacterium aztreonam
PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOS

PENICILINAS (betalactâmicos)

 penicilinas naturais - penicilina G

 penicilinas resistentes a beta-lactamases -


oxacilina, cloxacilina e meticilina

 aminopenicilinas - ampicilina, amoxicilina

 carboxipenicilinas - carbenicilina, ticarcilina

 ureidopenicilinas - piperacilina, mezlocilina,


azlocilina. OPLUSTIL et all, 2000
PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOS

BETALACTÂMICOS + INIBIDORES DE BETA-


LACTAMASES
 amoxicilina + ácido clavulânico
 ampicilina + sulbactam
 ticarcilina + ácido clavulânico
 piperacilina + tazobactam

OPLUSTIL et all, 2000


PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOS
CEFENS (betalactâmicos)
 cefalosporinas de 1ª geração: cefalotina, cefazolina, cefalexina

 cefamicinas (cefalosporinas de 2ª geração): cefoxitina,


cefotetan, cefmetazol

 cefalosporinas de 2ª geração: cefuroxima sódica (parenteral),


cefamandol, cefaclor, cefuroxima acetil (oral)

 cefalosporinas de 3ª geração: cefotaxima, ceftriaxona,


ceftazidima, cefixima, cefpodoxima

 cefalosporinas de 4ª geração: cefepima OPLUSTIL et all, 2000


PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOS

MONOBACTAM (betalactâmico)

 aztreonam

CARBAPENENS (betalactâmico)

 imipenem, meropenem e ertapenem

OPLUSTIL et all, 2000


PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOS

AMINOGLICOSÍDIOS

 amicacina, gentamicina, netilmicina, tobramicina,


estreptomicina, neomicina, canamicina

LINCOSAMIDAS

 clindamicina, lincomicina

OPLUSTIL et all, 2000


PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOS

QUINOLONAS

 ácido nalidíxico, ácido pipemídico

FLUOROQUINOLONAS

 ciprofloxacina, ofloxacina, norfloxacina,


levofloxacina, gatifloxacina, sparfloxacina,
lomefloxacina, grepafloxacina

OPLUSTIL et all, 2000


PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOS

ANSAMICINAS

 rifampicina

MACROLÍDIOS

 eritromicina, azitromicina, claritromicina,


roxitromicina

GLICOPEPTÍDIOS

 vancomicina, teicoplanina

OPLUSTIL et all, 2000


PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOS
TETRACICLINA

 tetraciclina, doxiciclina, minociclina

FENICOL

 cloranfenicol

NITROFURANTOÍNA

 nitrofurantpína

NITROMIDAZOL

 metronidazol OPLUSTIL et all, 2000


PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOS

ESTREPTOGRAMINA

 quinupristina/dalfopristina

OXAZOLIDINONA

 linezolida

INIBIDORES DO ÁCIDO FÓLICO

 sulfametoxazol/trimetoprima, sulfonamidas

OPLUSTIL et all, 2000


MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIBACTERIANOS
vancomicina/teicoplanina
penicilinas/
penicilinas/cefalosporinas

aminoglicosídios/tetraciclinas
polimixinas Cloranfenicol/eritromicina,
lincomicina e clindamicina

metronidazol
quinolonas sulfonamidas
rifampicina trimetoprima
As bactérias são resistentes às drogas por:
 Produção de enzimas que modificam a parte ativa da
molécula do antibacteriano;

 produção de novas enzimas que não sofrem ação do


antibacteriano (PBPs alteradas), sem perda da
atividade metabólica;

 alteração do sítio de ação (alvo)

 diminuição da permeabilidade

 expulsão do antibacteriano - bombas de efluxo

 outros
RESISTÊNCIA BACTERIANA:

Fenômeno biológico natural ou problema significante de Saúde


Pública?

 O uso inadequado de antibióticos poderosos = drogas cada


vez menos efetivas;
 A estratégia mais efetiva contra RB é fazer certo da
primeira vez, destruindo os micróbios, derrotando a
resistência antes que ela aflore.

ANVISA
Expansão e Desenvolvimento da Resistência
Bacteriana
Falta de informação ➜ pacientes consomem doses
insuficientes do antibiótico, suspensão quando se sentem
melhor (países em desenvolvimento);
Drogas falsificadas (5%de todos os antibióticos vendidos
no mundo são falsificados - OMS - 1992-1994):
51% - nenhum ingrediente ativo
17% - ingrediente errado
11% - concentrações baixas do princípio ativo
70% dessas ocorrências foram em países em
desenvolvimento.

ANVISA
Expansão e Desenvolvimento da Resistência
Bacteriana
Propaganda desenfreada - TV, revistas ou jornais, internet
favorece a resistência bacteriana;
Deficiência na formação dos profissionais de saúde - a RB é
abordada superficialmente até mesmo nos países
industrializados, ou é limitada ao ensino dos especialistas;
Profissionais em formação - carecem de supervisão em
vários hospitais-escola;
Alimentos - Resíduos e presença de agentes infecciosos no
que comemos e bebemos.

ANVISA
Expansão e Desenvolvimento da Resistência
Bacteriana
Profissionais de saúde: atenção no emprego de novas
drogas, prescrição adequada e meios para garantir a
aderência do paciente ao tratamento;
Medicamentos livremente disponíveis para os pacientes
de maior poder aquisitivo: maioria recorre a produtos de
qualidade duvidosa/ tratamentos truncados ➜ seleção de
cepas resistentes (países subdesenvolvidos);
Prescrição desnecessária por atitude defensiva,
atuação sob pressão (países desenvolvidos e
subdesenvolvidos);
Carência de recursos diagnósticos ➜ atuação a partir
de hipóteses diagnósticas não confirmadas ➜ prescrição
inadequada (países subdesenvolvidos).
ANVISA
PRINCIPAIS AGENTES ETIOLÓGICOS DAS
INFECÇÕES HOSPITALRES

 Staphylococcus aureus/SCN
 Enterococcus spp
 Streptococcus pneumoniae
 Pseudomonas aeruginosa
 Acinetobacter
 ESBL: Klebsiella pneumoniae, K.oxytoca, Proteus
mirabilis, Escherichia coli
 CESP: Citrobacter, Enterobacter, Serratia e
Providencia
RESISTÊNCIA EM S.aureus

 MAIORIA RESISTENTE À PENICILINA – betalactamase


(plasmídios);
 OXACILINA (penicilina resistente à beta-lactamase)
 S.aureus resistente à oxacilina – resistente a todos os beta-
lactâmicos; tratamento é com glicopeptídios (vancomicina e
teicoplanina); linezolida, quinupristin-dalfopristin.
 1996 - cepa vancomicina resistente (VISA/GISA) – Japão.
 Brasil – cepa com resistência intermediária – SP, Curitiba.
 EUA – cepa VRSA - 2002
RESISTÊNCIA em Enterococcus spp

– Terapia combinada: penicilina + aminoglicosídio

– VRE (1988) - VanA, VanB, VanC, VanD e VanE.


RESISTÊNCIA em Streptococcus pneumoniae

Resistência à penicilina
nunca se detectou produção de
betalactamase;
mortalidade por pneumonia pneumocócica: na
era pré-antib.: 20 a 85%, atual: 5%,
futuro: ? (Tavares, 1996).
RESISTÊNCIA em Pseudomonas aeruginosa

 apresenta resistência natural a vários


betalactâmicos, tetraciclinas, cloranfenicol e
outros; adquire resistência às drogas eficientes
no seu tratamento, como a gentamicina,
amicacina, carbenicilina, e exceto para
polimixina.

 Alteração da porina, expressão da bomba de


efluxo e metalobetalactamases.
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA EM
Acinetobacter spp

– naturalmente resistentes à: penicilinas,


ampicilina, cefalosporinas e cloranfenicol.

– sensíveis à: quinolonas, aminoglicosídios e


imipenem.

– Droga de escolha: ampicilina-sulbactam


MECANISMOS DE RESISTÊNCIA EM Klebsiella
pneumoniae, K.oxytoca, Proteus mirabilis e
Escherichia coli

- produtoras de ESBL - betalactamases de espectro ampliado,


codificadas por plasmídios.

- hidrolisa penicilinas, cefalosporinas (ceftriaxona, cefotaxima,


ceftazidima) e aztreonam (monobactâmico).

- testes laboratoriais para confirmação da presença da enzima

- opções de terapêutica:
carbapenêmicos/quinolonas/aminoglicosídios
ESBL

Como reportar amostras produtoras de ESBL?

O NCCLS sugere que todas as amostras produtoras

de ESBL sejam reportadas como resistentes às

penicilinas, cefalosporinas, e aztreonam.

NCCLS, M100-S11 Tabela 2A, 2002


MECANISMOS DE RESISTÊNCIA EM Citrobacter,
Enterobacter, Serratia e Providencia - CESP

 produtoras de betalactamases (Amp C) mediadas


por genes cromossômicos - induzidas por
cefalosporinas de 3ª geração.

 resistência a todos os betalactâmicos, exceto


imipenem e cefalosporinas de 4ª geração
(cefepime e cefpiroma).
De que material clínico isolamos os
agentes bacterianos?

Líquidos
Escarro urina ponta de cateter
Frascos de coleta estéreis
com meio de transporte

Secreções
- respiratórias
- ocular
- genitais

fezes
- pele
- feridas
Frascos de coleta estéreis
com meio de cultivo líquido

sangue
Frascos de coleta estéreis
com meio de cultivo sólido

Cultura de líquor
bacterioscopia
quimiocitológico
DIAGNÓSTICO
BACTERIOLÓGICO

material clínico

bacterioscopia cultura

orientação identificação antibiograma

orientação
Teste de sensibilidade aos antimicrobianos
Quando e por quê realizar o antibiograma?

• Isolado requer terapia antimicrobiana


Isolado cuja susceptibilidade não é
preditiva

• Isolado capaz de exibir resistência


Teste de sensibilidade aos antimicrobianos
Disco difusão - Procedimento

Inóculo - cultura pura


Teste de sensibilidade aos antimicrobianos
Disco difusão - Procedimento

Inoculação em salina 0,9% - 4 a 5 colônias


Teste de sensibilidade aos antimicrobianos
Disco difusão - Procedimento
Inóculo - 0,5 de McFarland - 3 x 108 ufc/mL
Teste de sensibilidade aos antimicrobianos
Disco difusão - Procedimento

Inoculação do meio Muller Hinton com suabe


Teste de sensibilidade aos antimicrobianos
Seleção dos antibióticos
• Laboratório Clínico

• Infectologistas

• Comissão de Infecção Hospitalar

• Comissão de Controle de Antimicrobianos

• Farmácia

• guidelines NCCLS
TESTE DE DISCO DIFUSÃO EM ÁGAR

Princípio do método

discos de
antimicrobianos
Teste de sensibilidade aos antimicrobianos

Leitura - medida do halo de inibição


Etest®
Etest
EXISTE REALMENTE INDICAÇÃO?
 20 a 40% das prescrições no ambiente
hospitalar;
 custam caro;
 efeitos colaterais;
 não são anti-térmicos;
 não são antivirais;
 como escolher o melhor antibacteriano?
 Há necessidade de fazer associação de atb?

FONSECA, 2004
EXISTE REALMENTE INDICAÇÃO?
 Via, dose, duração do tratamento;
 DEF só serve para saber o nome do
medicamento;
 Cuidado com o material de propaganda das
empresas;
 melhor material de leitura: o bom e
insubstituível livro (edições recentes);
 guidelines NCCLS; CDC;

FONSECA, 2004
Considerações finais
 o laboratório de microbiologia é suporte fundamental
para importantes ações de controle de infecção
hospitalar;
 na prática diária de um hospital o corpo clínico não
deve dispensar o diagnóstico microbiológico, o respaldo
do antibiograma;
 a seleção, coleta e transporte do material clínico são
etapas fundamentais para não comprometer o
resultado final do exame;
 o laboratório deve realizar levantamentos periódicos
da sensibilidade e resistência das cepas;
 deve informar o SCIH em caso de isolamento de cepa
multirresistente, para a tomada de providências.
Considerações finais
Resistência bacteriana - um dos maiores desafios
ao Controle de Infecções em Serviços de Saúde;
 “...a emergência da resistência microbiana é o
sinal mais evidente que nós não temos levado a sério
a ameaça das doenças infecciosas” (OMS, relatório
de 2000)
 Resistência às drogas - como este problema está
minando a possibilidade de se tratar muitas doenças
infecciosas (OMS, Relatório de 2000);
 Utilização criteriosa dos antimicrobianos - nosso
desafio e nossa meta (OMS, 2000)

ANVISA
Usem o
antimicrobiano por
via oral,
intravenosa mas
nunca por via das
dúvidas!!!!
Obrigada pela atenção
contato: microbio@famema.br
(14) 3402-1857