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Editado por Vladimir Skulachev

   
  
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umDepartamento de Fisiologia, Faculdade de Medicina, Avenida Blasco Ibáñez, 17, 46010 Valencia,
Espanha
Recebido 31 de janeiro de 2005;
revistos 17 de marco de 2005;
Aceita 29 março de 2005.
Disponível on-line 14 de abril de 2005.
p

p
As fêmeas vivem mais que os machos de muitas espécies de mamíferos, incluindo
humanos. Mitocôndrias de fêmeas produzem cerca de metade da quantidade de H2O2 do que os
machos. Nós descobrimos que as mulheres se comportam como transgênicos com superexpressão do
casal tanto superóxido dismutase e glutationa peroxidase. Isto é devido aos estrogénios que atuam pela
ligação aos receptores de estrogênio e, posteriormente, ativando a proteína ativada por mitógeno (MAP)
quinases e fator nuclear kappa B (NF-kB) vias de sinalização. Phytoestrogens imitar o efeito protetor do
estradiol usando o mesmo caminho de sinalização. A importância crítica de upregulating genes
antioxidantes, por manipulações hormonais e dietéticos, a fim de aumentar a longevidade é discutida.

   ) *ênero; Envelhecimento; estrogénios; fitoestrogênios, enzimas antioxidantes, radicais


livres

+$ 
 *MAP, proteína ativada por mitógeno; NF-kB, fator nuclear kappa B, 8-oxo-d, 8-oxo-
desoxiguanosina; Mn-SOD-manganês superóxido dismutase, Px, glutationa peroxidase rRNA 16S, 16S
RNA ribossômico; PDTC, pirrolidina ditiocarbamato

+ ,
  

1.
Introdução: As mulheres vivem mais que os machos em muitas espécies, incluindo seres humanos
2.
A teoria mitocondrial do envelhecimento: as mitocôndrias são organelas essenciais para a produção
celular de antioxidantes no envelhecimento
3.
H2O2 a produção de mitocôndrias de fêmeas é significativamente inferior ao dos machos
4.
O dano oxidativo às principais componentes mitocondrial é significativamente maior em homens que em
mulheres
5.
As fêmeas se comportam como transgênicos dupla overexpressing superóxido dismutase mitocondrial e
Px
6.
Expressão do gene 16S ribossômico (16S rRNA) e os níveis de glutationa, ambos os marcadores
biológicos do envelhecimento, mostram que as fêmeas são menores que os machos da mesma idade
cronológica
7.
Os estrogénios não agem como antioxidantes químicos in vivo: eles exercem o seu efeito antioxidante,
upregulation da expressão de genes antioxidantes
8.
Fitoestrogênios imitam os efeitos benéficos dos estrogénios na upregulation de antioxidantes, os genes
relacionados com a longevidade
9.
Observações finais
Agradecimentos
Referências
_'
*+ 
    
    
     

 
 
As fêmeas vivem mais que os machos de muitas espécies de mamíferos. Por exemplo, ratos Wistar
machos, em nosso laboratório, têm uma vida média de 24 meses, enquanto que as fêmeas esperança de
vida média é de 29 meses, ou seja, 14% a mais que no sexo masculino (Tabela 1). Da maior importância,
o mesmo acontece em seres humanos. Na Europa, a expectativa de vida média é de 73,7 anos para
homens e 83,8 anos para as mulheres [1]. O fato de que essa diferença ocorre em animais, bem como
em humanos, indica que a diferença não pode ser atribuída a diferenças sociológicas, mas sim
características biológicas de ambos os sexos.
A Tabela 1. relação inversa entre a longevidade eo estresse oxidativo e danos no sexo masculino e em
ratas

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Média de vida útil (em meses) 24 ± 0,5 29 ± 0,6 121
c  
      
‡ Fígado 0,10 ± 0,03 ** 0,07 ± 0,02 70
‡ Cérebro (não-sináptica) 0,08 ± 0,02 * 0,04 ± 0,02 50
‡ Cérebro (Synaptic) 0,29 ± 0,04 * 0,17 ± 0,06 59
glutationa reduzida (SH) (prot / nmol mg) 6,4 ± 0,9 * 9,8 ± 1,8 153
Danos ao DNA mitocondrial (8-oxo-d/100 000 d) 55 ± 5 ** 15 ± 8 27
c     
‡ Expressão (unidades arbitrárias) 3,1 ± 0,9 * 6,5 ± 1,8 210
‡ Atividade (prot UI / mg) 34 ± 8 ** 74 ± 18 218
    
‡ Expressão (unidades arbitrárias) 2,6 ± 0,3 ** 5,4 ± 0,3 208
‡ Atividade (prot UI / mg) 0,18 ± 0,06 ** 0,51 ± 0,01 283
   !
Expressão (unidades arbitrárias) 1,7 ± 0,4 ** 6,4 ± 0,3 376

Os dados estão expressos como média ± SD para 8-10 experimentos. A significância estatística (ANOVA)
é expressa como *" <0,05; **" <0,01 fêmeas vs.

È'+    *  1      


   

   2    
A teoria do radical livre do envelhecimento foi introduzido pela primeira vez por erschmann et al. [2] e
por Harman [3] em 1950. Uma característica importante desta teoria é que ela fornece um fundamento
para a intervenção, ou seja, a administração de antioxidantes pode diminuir os danos associados com o
envelhecimento. Em 1980, Miquel [4] introduziu um maior desenvolvimento desta teoria, apontando para o
papel da mitocôndria como fonte de radicais livres e como alvo de dano oxidativo no envelhecimento
celular. Nós relatamos que as mitocôndrias são danificados no interior das células do
envelhecimento [5] e que a administração de antioxidantes previne parcialmente associado à idade danos
oxidativos [6] e [7]. Assim, as mitocôndrias são organelas essenciais para estudar as possíveis razões
para a longevidade diferente entre os sexos.
''3È,È 
 1 4    4     4   
 
A importância da taxa de H2O2 na produção de determinar o tempo de vida tem sido destacado por
Barja [8]. O intramitocondrial concentrações de estado estacionário de e H2O2 estão diretamente
relacionados com as taxas de e H2O2 a produção e inversamente relacionada com a atividade
enzimática da superóxido-dismutase de manganês (Mn-SOD) e glutationa peroxidase (Px), que
constituem as vias para utilização mitocondrial e H2O2. Nós medimos a taxa de H2O2 a produção na
presença de succinato ou malato acrescido de piruvato. Em ambos os casos, as mitocôndrias de fêmeas
produzidas cerca de metade da quantidade de H2O2 do que os dos machos. Mitocondrial H2O2, cujo
precursor é estequiométrica , Exerce uma considerável parte da toxicidade através de
uma química Fenton catalisado-Fe [9], então, é evidente que quanto menor a H2O2 na produção de
fêmeas deve ser associado a um menor dano oxidativo. Na seção seguinte, descrevemos o dano
oxidativo diferentes em homens e mulheres [10] e [11].
5', 2   6          4     
   
 
 
A glutationa é um antioxidante intracelular, cuja concentração é semelhante à da glicose [12] e, de fato,
constitui o peso molecular tiol baixa importante nas células [13]. Os níveis de glutationa intracelular tem
sido considerada um marcador biológico do envelhecimento [14]. Descobrimos que a glutationa
mitocondrial está relacionada com os danos associados com o envelhecimento [15].
A Tabela 1 mostra que os níveis de glutationa mitocondrial no sexo masculino são aproximadamente
metade do que aqueles encontrados nas fêmeas. O DNA é um componente essencial da maquinaria
mitocondrial [16]. Nós, e outros grupos, encontraram que o grau de oxidação aumenta com a
idade [7] e [17]. Foram encontradas (Tabela 1) que o níveis de 8-oxo-desoxiguanosina (8-oxo-d) (um
excelente indicador de danos oxidativos ao DNA) é quatro vezes maior no sexo masculino do que no
feminino [10]. Esta é a maior mudança que temos observado na oxidação do DNA mitocondrial em todas
as situações fisiológicas e mostra que a crônica, o aumento contínuo na produção de radicais livres no
resultado de machos em uma oxidativo e mutagênicos lesão marcada no DNA mitocondrial [18].
7'+ 4          
 2 
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   #2
Procuramos uma explicação da diferença marcante na produção de radicais livres entre os sexos. Uma
vez que as concentrações mitocondriais de estado estacionário de e H2O2 são definidos pela razão
entre as taxas de produção e utilização dessas espécies, determinou-se a atividade mitocondrial e
expressão de Mn-SOD e Px [19]. Tabela 1 mostra que a expressão de Mn-SOD, ou seja, , a isoenzima
SOD mitocondrial, é aproximadamente o dobro em mulheres que em homens. Sua atividade segue um
padrão paralelo de mudança.
De forma semelhante, a expressão ea atividade da Px é acentuadamente maior no sexo feminino
quando comparados com os machos. O fato de que as mulheres têm uma maior atividade da Px que os
homens já foi observado na década de 1960 [20] , mas isso não foi, então, relacionados com a
longevidade diferente entre os sexos. Alguns anos atrás, Orr e Sohal [21] observaram que Ä #  que
superexpressam ou SOD ou catalase (faltam Px) não aumentou sua expectativa de vida média. No
entanto, quando overexpressed ambos, a vida foi aumentado. Nós descobrimos que as fêmeas
overexpress tanto superóxido dismutase e Px (ambos enzimas mitocondriais, Tabela 1). Além disso,
este aumento pode ser atribuído aos estrogénios (veja abaixo).
('82 _(% $ 1 ._(% +0 9 
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 4     

        (  
A pesquisa de biomarcadores confiáveis do envelhecimento é uma questão importante em
gerontologia. Hazelton e Lang [14] mostraram que a glutationa pode ser considerado um biomarcador
tal. Há alguns anos, Marco e sua equipe relataram que a expressão do gene 16S rRNA diminui
progressivamente com o envelhecimento em Ä #  [22]. Além disso, em um estudo independente
Davies e colegas de trabalho [23] relatou que a mesma molécula, ou seja, diminui rRNA 16S em
condições de estresse oxidativo.
Assim, testamos [10] a hipótese de que se as mulheres são biologicamente mais jovens do que os
homens da mesma idade cronológica, deveriam expressar 16S rRNA mais do que machos. Este é
realmente o caso, ea expressão do 16S rRNA é mais do que três vezes maior em mulheres do que nos
homens da mesma idade (Tabela 1).
v',         2   
9    * 2  

4   2  

   2    2   
Os estrogénios são antioxidantes in vitro [24]. No entanto, em concentrações fisiológicas, é muito
improvável que possa atuar como tal, especialmente devido à sua baixa concentração no plasma. Um
cálculo simples indica que, se a dose recomendada de estradiol na terapia de reposição hormonal é 50
mg / dia, a dose recomendada de vitamina E como o suplemento é de 500 mg / dia; estrogênio deve ser
10 000 vezes mais potente que a vitamina E para ter um capacidade antioxidante semelhantes, e este
não é obviamente o caso. No entanto, experimentos biológicos indicam que o estrogênio tem um
poderoso efeito antioxidante in vivo: mitocondrial H2O2 a produção é significativamente maior (mais de
50%), após a ovariectomia e isso é completamente evitada quando os ratos ovariectomizados tratados
com estradiol em doses similares às utilizadas em terapia de reposição de estrógeno (para detalhes
veja [9]). Em seguida, testamos se o efeito antioxidante de estradiol é exercida através da interação do
hormônio com receptores de estrogênio no MCF 7 células, a célula da linha mamária humana. Quando
estas células foram incubadas com o estradiol, a taxa de H2O2 a produção foi significativamente
diminuído. No entanto, quando as células foram co-incubadas com estradiol e tamoxifeno (um modulador
receptor de estrogênio), a taxa de H2O2 a produção foi semelhante aos controles. Isso indica que o efeito
antioxidante do estrógeno é mediada pela interação de estradiol com o receptor de estrógeno.
Estamos próximos quis elucidar o mecanismo pelo qual o estradiol podem agir no sentido de aumentar a
expressão das enzimas antioxidantes mitocondriais. A genômica efeito direto do estradiol era pouco
provável porque nem a superóxido dismutase, nem Px tem elementos de resposta de estrogênio em sua
região promotora. Assim, era provável que a ação do estradiol pode ser mediada através de cascatas de
sinalização intracelular.Testamos o efeito da proteína ativada por mitógeno (MAP) quinase usando um
inibidor da fosforilação destas quinases, ou seja, UO126. Nossos experimentos mostram que UO126
inibiu completamente o efeito de redução do estradiol sobre o nível de H2O2 nas células (Tabela 2).
Tabela 2. concentrações fisiológicas de estradiol diminuem H2O2 em níveis humanos MCF-7 células
mediado por receptores de estrógeno / / MAPK-kB via de sinalização NF

 3È ,È-  



Controle 1,50 ± 0,55
Estradiol 0,2 nM 0,66 ± 0,14 **
Estradiol 0,2 nM tamoxifeno + 15 mM 1,72 ± 0,12
Estradiol 0,2 nM UO126 + 1 mM 1,06 ± 0,18
Estradiol 0,2 nM + PDTC 200 mM 1,31 ± 0,15

Os dados estão expressos como média ± SD para 8-10 experimentos. A significância estatística é
expressa como ** " <0,01 vs controle.

MAP quinases são conhecidas por ativar o fator nuclear kappa B (NF-kB). Assim, testamos se os actos de
estradiol por ativá-lo. NF-kB, então, ser capaz de upregulate a expressão de ambos e Px genes SOD,
cujos promotores conter supostos-kB vinculativo motivos NF. Este é realmente o caso: quando as células
foram incubadas com ditiocarbamato de pirrolidina (PDTC), um inibidor da degradação do IKB, e,
portanto, um inibidor da translocação de NF-kB para o núcleo, o efeito do estradiol sobre a regulação alta
de expressão da enzima antioxidante foi impedido (Tabela 2). Usando esses inibidores farmacológicos
das vias de sinalização, demonstramos que o estradiol upregulates a expressão de Mn-SOD e Px é
mediada pela via seguintes: interação com a membrana ĺ ativação do receptor de estrogênio de MAP
quinases ĺ ativação do NF-kB upregulation ĺ da expressão gênica (Tabela 2).
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 2              
O efeito do estradiol como upregulator de antioxidante, relacionada com genes da longevidade indica que
sua administração pode ser benéfico para aumentar a longevidade, sobretudo dos homens, para alcançar
uma vida semelhante à do sexo feminino. No entanto, evidências consideráveis têm mostrado que a
terapia de reposição de estrogênio após a menopausa pode ter definido costas [25]. Phytoestrogens
constituem uma alternativa interessante. Seus efeitos benéficos têm sido relatadas repetidamente [26] e,
a nosso conhecimento muito poucos, se houver, informações sérias têm mostrado efeitos
prejudiciais. Assim, testamos o efeito de 0,5 mM genisteína, um dos principais fitoestrógenos na
soja [27] sobre a H2O2 em níveis de 7 células MCF. Esta pode ser considerada como nutricionalmente
relevantes, uma vez que é a concentração normalmente encontrados no sangue de pessoas no Extremo
Oriente que comem grandes quantidades relativamente de soja em sua dieta normal. Esta concentração
é, porém, significativamente maior que a encontrada em pessoas que vivem no mundo
ocidental. Descobrimos que a genisteína diminui significativamente o H2O2 níveis nas células e que,
assim como com o estradiol, o efeito é mediado por receptores de estrógeno.
Estudamos então, se a via de sinalização que nós tínhamos encontrado para explicar o efeito antioxidante
de estradiol também agiu para a genisteína e descobriu que na verdade, este é o caso e que aumenta a
genisteína MAP quinases e ativa NF-kB, resultando em um upregulation do gene antioxidante superóxido
dismutase.
:',$  ; 4  
Em uma série de estudos, temos procurado esclarecer as razões da esperança de vida diferente entre
machos e fêmeas. Em experimentos in vivo mostraram que o estrogênio é responsável pela maior
produção de radicais livres mitocondrial nos machos que nas fêmeas.
Estradiol não atua como um antioxidante químico, mas sim que modula positivamente a expressão dos
genes que codificam enzimas antioxidantes tais como Mn-SOD e Px, ambas as enzimas mitocondriais.
Em experimentos in vitro (utilizando principalmente uma glândula mamária de linha celular humana) têm
demonstrado que o estradiol age através da interação com receptores de estrogênio. A via de sinalização
celular envolvida é obrigatório ĺ estrogênio receptor de estrogênio ĺ MAPK fosforilação ĺ NF-kB
upregulation ĺ ativação de genes antioxidantes. fig. 1 resume esses achados.

-Tamanho da imagem (157K)

Fig. 1. Mecanismo proposto para a ação do estradiol sobre a expressão de antioxidantes, os genes
relacionados com a longevidade.
Fitoestrógenos são uma alternativa interessante ao estradiol para diminuir a produção de radicais livres
pela mitocôndria e, assim, para aumentar a expectativa de vida dos homens. Nós temos mostrado
recentemente que, pelo menos, in vitro este for o caso e que se ligam a receptores de estrógeno e ativar
a mesma via de sinalização como o estradiol faz. O efeito da suplementação dietética com fitoestrógenos
sobre a longevidade, especialmente para esclarecer se eles podem aumentar a vida útil dos machos de
uma longevidade semelhante à das fêmeas, continua a ser estudado no futuro próximo.
A possível importância destes estudos reside no fato de que metade da população (homens) vivem § 10%
menos do que a outra metade (fêmeas). A compreensão das razões para esta diferença de longevidade
pode nos ajudar a aumentar a longevidade de machos e de compreender o fenômeno de base do
envelhecimento, e buscar formas seguras para aumentar a expectativa de vida dos homens.
+   
O trabalho relatado a este laboratório foi apoiado por CICYT (BFI-2001-2849-03755 e SAF2004 para JV),
a partir CICYT (SAF2002/00885 a FVP) e do Instituto de Salud Carlos III, RCMN (C03/08), Madrid,
Espanha . Somos gratos a Dolores Royo por sua assistência técnica hábil.

4 

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