RESUMEN

III CERTAMEN FÁRMACO

CONFERENCIA 3. FARMACOLOGÍA CARDIOVASCULAR

En 1785 el Dr. W. Withering (1741-1799) publica un trabajo sobre los efectos de los
extractos de plantas Digitalis purpurea en pacientes con insuficiencia cardiaca.
Inicialmente fue descrito como un efecto diurético [debido a que aliviaba el
edema], pero lo que en realidad ocurría con esta planta era una mejora en la
contractilidad miocárdica e inotropismo.

Mecanismos compensadores en insuficiencia cardíaca

LESIÓN CARDIACA
(depresión de la función ventricular)

DISMINUCIÓN DEL
• AUMENTO EN RETENCIÓN GASTO CARDIACO
DE Na y H2O
• VASOCONSTRICCIÓN
EXCESIVA

ESTIMULACIÓN
SIMPÁTICA
(aumento en eje R-A-A)
(aumento de Arg-vasopresina)

A partir de los 50 años de edad aumenta considerablemente la prevalencia de IC,

siendo de 9,2% aprox entre 80 y 89 años de edad.

Un poco de historia...
1948: Ahlquist hace la distinción entre receptores α y β-adrenérgicos
1958: aparece el dicloroisoproterenol, usado como agonista β parcial
1962: aparece el propanolol, antagonista β no selectivo (que guardaba cierta similitud
molecular con el dicloroisoproterenol)

Usos clínicos de los β-bloqueadores

• HTA (en retirada su uso)

• cardiopatía coronaria (se ha demostrado un aumento en la sobrevida)
• arritmias
• IC (se ha demostrado un aumento en la sobrevida)

**el estudio ISIS1 (1986) fue el 1º en denotar que el tratamiento con atenolol
disminuía la mortalidad en IAM

***de 100 hipertensos, el 60% conoce su condición, de los cuales el 36% tiene
tratamiento farmacológico... y de los tratados, tan sólo 1/3 es normotenso!!!
HTA en AUGE

• 45 días para confirmación diagnóstica

• 24 hrs. para tto. médico
• 90 días para derivación a especialista (en caso de que sea necesario)

Antihipertensivos en el AUGE

- Diuréticos: hidroclorotiazida y furosemida

- Inhibidores de aldosterona: espironolactona
- β-bloqueadores: atenolol, propanolol
- Bloqueadores de canales de Ca+2: nifedipino (vida media: 2-3 h.)
- IECAs: enalapril → demora parición clínica de la DM
- ARA II: losartan (vida media: 9 horas)
- Bloqueadores del tono simpático: α-metildopa (en el embarazo)

*lo interesante de los mecanismos de daño endotelial es que nos otorgan muchos
focos en donde es posible intervenir... como en las estatinas, que frenan el exceso de
LDL y disminuyen el componente inflamatorio a la misma vez que aumenta el NO

Heparina

El pentasacárido es la unidad mínima que incide en su efecto a nivel cardiovascular, el

cual es unirse a la antitrombina III, acelerando la vía de anticoagulación. La
heparina standard es de 50 sacáridos aprox y la heparina de bajo peso
molecular es de alrededor de 15.

**hay un polipéptido llamado hirudina, con efecto anticoagulante inhibiendo la

trombina (efecto antiagregante plaquetario) que suele encontrarse en la saliva de
sanguijuelas Hirudo medicinalis. Pero... una de las principales complicaciones o costos
es el mayor nº de hemorragias.

*la aspirina es débil antiagregante plaquetario (inciden en la agregación el

tromboxano y ADP, entre otros)

La agregación plaquetaria depende de los sgtes. factores liberados por plaquetas:

• Tromboxano
• Trombina
• ADP (objeto de la acción del Clopidogrel)
• serotonina

**Receptores IIb/IIIa: receptores que suelen estar dentro del citoplasma de la

plaqueta pero que al activarse emerge y puede ser reconocido por el fibrinógeno.
Antiagregantes que actúan a este nivel son: abciximab, tirofiban, etc.

IAM
Dentro de los primeros 30 minutos de ingresado al SAPU o servicio de urgencia, debe
contarse con un diagnóstico con ECG y prescripción de tratamiento con trombolíticos

***mayor riesgo de hemorragia severa: en mujeres mayores de 70 años, con HTA y

baja de peso. Contraindicado si PS>180 mm de Hg.

**ISIS2 certificó que el uso de trombolisis (ej. estreptoquinasa) lograba una efectiva
disminución de la mortalidad (un 10% de mortalidad)... lo que se acentuaba aún más
con aspirina (juntos, bajan mortalidad a 8%)

(otros trombolíticos son: el tPA [o activador tisular de plasminógeno] y el

Tenecteplase, ambos administrados por bolos i.v.)

**curiosamente... la SK, el tPA y el tenecteplase tienen igual % de sobrevida... pero la

SK tiene la complicación de ser un potencial alérgeno

t-PA (tenecteplase) + LWMH (heparina bajo PM) → disminuye mortalidad a 5,4%

(Assent3 – 2001)
Tenecteplase en bolo iv tiene similar sobrevida al alteplase en infusión

Estudio GEMI → registro de IAM en Chile. Ha disminuido la mortalidad manteniendo el

uso de STK; se debería a mejora en tratamientos → el menor uso de Ca+2 antagonistas
y digitálicos (confirmado por estudio Cast)

***Estudio CAST: evaluó a la flecainida, encainida y moricizina con el propósito de

disminuir la mortalidad en pacientes con IAM y extrasistolía ventricular objetivada en
Holter... en donde si bien disminuyó la arritmia, no bajó la mortalidad!!! (de allí la
importancia de los “hard end points”, dentro de los cuales está la disminución de la
mortalidad)

Efectos extralipídicos de estatinas, ¿por qué plantearlos?

Escaso efecto en regresión de la placa ateromatosa, pero con un importante beneficio

clínico

Los beneficios clínicos que se describen en las estatinas se observan también en

pacientes con colesterolemia normal (al igual que en los hipercolesterolémicos, la
probablilidad de muerte disminuye en un 20%)

*** Estudio HPS: demostró una disminución significativa de eventos cardiovasculares

(25% aprox.) con el uso de estatinas, independiente del sexo y nivel de colesterolemial

Estatinas → disminuyeron coronariopatías, infartos, revascularizaciones

(ojo. las estatinas no sirven en los casos de miositis por intolerancia...)

Actores en la investigación Clínica

(Obs. CRO: intermediario entre patrocinadores e investigadores)

Patrocinador

CRO Comité
de ética
Pacient Entidad
e Regulatoria
Institutci
ón

Investigador

CGP13. DIURÉTICOS

Efectos Generales
▫ Aumentan el flujo urinario
▫ Aumentan la excreción de Na+ y Cl-
- Disminuyen el contenido total corporal de NaCl
- Disminuyen el volumen extracelular

Mecanismos compensadores: Activación del sist RAA-> retención de agua por vasoconstricción
de a.renales, ↓PA con lo q ↓p°filtración y flujo sang renal. Tb hay un efecto trófico de hipertrofia
de céls renales y alt en la producción de ADH. Por esto se dan los diuréticos de manera q se
obtenga su acción en forma continua y no intermitente (ej en edematizado el uso de diuréticos
posterior% podría compensarse con un ↑del edema).
5 grupos de diuréticos:
▫ Diuréticos de Asa:
Furosemida
▫ Tiazidas:
Hidroclorotiazida
▫ Agentes
ahorradores de
potasio:
Triamterene
Amilorida–Espironolactona
▫ Diuréticos
Osmóticos: Manitol
▫ Inhibidores de AC: Acetazolamida

Diuréticos de asa: Furosemida

Mecanismo de acción: bloquea un transportador q recupera 1Na+ y 2 Cl- (epit luminal de asa
de Henle-asa ascendente)-> transportador doble. Este transportador crea un potencial
transmb q favorece la reabsorción de Mg y Ca por
lo q la furosemida tb sería magnesúrica y
calciúrica. Tb promueven la excreción de K+. En
este nivel se reabsorbe el 25% del Na filtrado, con
lo q la furosemida es el 2° diurético (dp de los
osmóticos) de >capacidad diurética.

Acciones Farmacológicas:
▫ En la hemodinámica renal: ↑flujo sang renal
▫ Mediado por PGs: - no ↓filtración
glomerular
- activación de renina
(ocurre en los q
modifican la mácula densa)
▫ En otros sistemas: ↑capacitancia venosa-> ↓p°llenado V° y RV (fundamental para su uso
en EPA).

Fármaco-Cinética:
- Biodisponibilidad 50%
- Vida media ≈ 1.5 horas
- Duración de efecto: 6 hrs. Efecto de aparición rápida y eficaz (ojo. no potente). Imp dar
furosemida a dosis adecuadas xq si se detiene su efecto se instauran inmediata% los
fenómenos compensadores.
- Metabolismo hepático 35%
- Eliminación por secreción tubular
- Acción luminal (por lo q si la furosemida no alcanza la luz tubular no funcionará).
- Efecto se mantiene a pesar de que la tasa de filtración ↓significativa% (como en insuf
renal severa con filtración glomerular bajo 25ml/min), a diferencia de otros bloqueadores
de transportadores single xq son muy eficaces. Los que bloquean un transportador doble
son de techo alto (eficaz), los q bloquean uno single son de techo bajo lo cual dpd de si
siguen funcionando cuando la filtración glomerular está muy afectada.
Usos terapéuticos:
- EPA (fco de elección ya q ↓capacitancia venosa y ↓vol extracelular)
- Otros edos. edematosos: ICC crónica, Sd nefrótico, Cirrosis
- HTA: no son de 1ª línea; preferible tiazidas. No recomendables debido a q si a un hipertenso
se le olvida una dosis tendremos fluctuaciones muy grandes del volumen vascular.

Rxs adversas:
- Hipokalemia, alcalosis metabólica e hipovolemia - ↑LDL y ↓HDL
- Hiponatremia, hipomagnesemia e hipocalcemia - Ototoxicidad
- Hiperuricemia (x competencia con transportador) - Erupción cutánea, fotosensib,
- Hiperglicemia (x hemoconcentración) parestesias, depresión m.ósea.

Interacciones:
- AINES: ↓ efecto diurético. Esto es xq el flujo sang renal es 100% dependiente de PGs x tanto
con AINEs ↓flujo y ↓llegada de furosemida. En hipertensos esta interacción puede empeorar
su estado HT.
- Tiazidas: sinergismo diurético
- Digital: riesgo de arritmias (x pérdidas de K+ por lo q hay q controlar sus niveles o dar
ahorrador de K+).
- Aminoglucósidos: ototoxicidad

Tiazidas: Hidroclorotiazida

Mecanismo de acción:
Son de techo bajo; actúan en transportador simple
(Na-Cl isoeléctrico), desde el lumen del T.Distal.

Acciones Farmacológicas:
▫ Sobre la excreción urinaria
- ↑excreción de Na+ y Cl-,Mg2+; K+, H+; HCO3 y fosfato
- ↓ excreción de ácido úrico
- ↑reabsorción de calcio
- No afecta hemodinámica renal (ya pasamos la mácula densa)

A este nivel se reabsorbe sólo el 5% del Na filtrado por lo q los tiazidas son pobres
natriuréticos y diuréticos; dp de una semana de uso continuado de tiazzidas el vol corporal
total se recupera por mecs compensadores sin embargo su efecto antiHT perdura. Probable%
tengan efecto relacionado con la homeostasis del Na a nivel vasc.; hipótesis: además de ser
diuréticos ser antiHT o vasodilatador directo.

Hidroclorotiazida – Farmacocinética:
- Absorción oral adecuada. BD 65%
- T1/2 eliminación= 2.5 h (del plasma), Duración Efecto >> 2.5 h. Tiene un corto tiempo de
eliminación pero su efecto es imp.
- Eliminación por secreción tubular activa por
transportador de ácidos orgánicos (x esto
↓excreción de ác.úrico)
• Acción LUMINAL

Porcentaje de Na+ excretado por diuréticos:

Usos terapéuticos:
- HTA crónica (FCO DE ELECCIÓN): puede producir sinergismo con otros antiHT por lo q si un
pac HT no responde bien a tiazidas, no hay q reemplazarlas sino combinarlas con otro antiHT
y probable% se podrá ↓la dosis de tiazida. La hidroclorotiazida es capaz de ↓la
morbimortalidad en pac HT.
- Edema: ICC, cirrosis, síndrome nefrótico, falla renal crónica, esteroides. Sin efecto a filtración
glomerular <30-40 l/min.
- Osteoporosis x ↑reabsorción de Ca++
- Cálculos renales de calcio
- Diabetes insípida nefrogénica (ojo xq???)

Reacciones Adversas: ocurren a dosis altas (50-100mg/día; normal= 12,5-25 mg/día).

- Hiperuricemia - ↓tolerancia a la glucosa
- Hiponatremia - leves ↑[LDL], ↑[TGs] y ↓[HDL]
- Hipokalemia y alcalosis met. - Impotencia, ↓líbido
- Hipotensión - Vértigo, cefalea, debilidad
- Hipocloremia, hipomagnesemia, - Fotosensibilidad, erupción cut, alts hematológ.
hipercalcemia

Interacciones: AINES ↓efecto diurético

Agentes ahorradores de potasio:

Actúan a nivel del T.Colector.

- Bloqueadores de canales de sodio: Triamterene y Amilorida
- Antagonistas de la aldosterona: Espironolactona

1. Bloqueadores de canales de Na+:

Triamterene y Amilorida (desde la luz
tubular)

Acciones farmacológicas: Sobre la excreción

urinaria:
- Excreción leve de sodio: 2% de la carga
filtrada (q es lo q se reabsorbe a este nivel)
- ↓excreción de K +, H +, Ca ++ y Mg++.
Sólo marginales por lo q cualquier
mecanismo compensador q se instaure no
es por causa de ellos.
- No tienen efecto sobre la hemodinámica renal (actúan dp de la mácula densa).

En gral se dan asociados a otros diuréticos.

-> Amilorida asociado a Furosemida, Triamterene a
Hidroclorotiazida.
Compensación de su corta vida media.
Uso por vía oral exclusiva%.

Reacciones Adversas:
▫ Amilorida: Nauseas y vómito
▫ Triamterene:
- Antagonista del ácido fólico (NO usar en embarazo); teratogénico.
- Disminuye tolerancia a glucosa
- Fotosensibilización
- Cálculos renales

Precaución en:
- Suplemento oral de potasio (riesgo de hiperkalemia) - falla renal
- IECAS (tb ahorran K+) - AINES tb pueden ↑el K+ plasm.
- Hiperkalemia

Usos Terapéuticos:
- HTA, IC (combinados con hidroclorotiazida o furosemida tienen efecto aditivo y
previenen hipokalemia)
- Pseudohiperaldosteronismo
- Edos edematosos y cirrosis con ascitis.

2. Antagonistas de RCs de aldosterona: Espironolactona

Aldosterona: induce la activación y síntesis de bombas y canales de sodio (ENAC) en

T.Colector. Esto lleva a retención de Na+ y H2O y excreción de K+ y H+.

Espironolactona: inhibidor competitivo de los RCs intracel de la aldosterona (↑excreción de Na

y ↑reabsorción de K+). Su acción es desde la mb basolateral. Por sí sola es capaz de ↑la
morbimortalidad CV esp% de pacientes con ICC (además de los efectos renales la aldosterona
tiene efectos tróficos adversos en el corazón).
Fármaco-Cinética:
▫ Absorción parcial pero adecuada
▫ Metabolismo hepático
- La espironolactona se puede dar vo pero tb por vía parenteral pero en forma de
CANRENONA q es su metabolito activo, pero no como espironolactona.
- Vida media: 1.4 horas; metabolito: 16 hrs -> vida media plasm corta pero la
fcológica es larga!
▫ No requiere acceso al túbulo.

Usos terapéuticos:
- ICC
- Hipertension con hiperaldosteronismo
- Hiperaldosteronismo
- Edema Refractario 2ario a: falla cardíaca, cirrosis, ascitis extrema, Sd nefrótico.

Reacciones Adversas:
- Hiperkalemia
- Acidosis metabólica en pacientes cirróticos
- Ginecomastia, impotencia, ↓libido, hirsutismo, úlcera péptica (por se antagonista de RCs
esteroidales e interferencia con actv de horms sexuales).
- Somnolencia, letargia, ataxia, confusión y cefalea

Diuréticos osmóticos: Manitol

Mecanismo de acción:
- En T.Proximal: ↓reabsorción de Na+ y HCO3- por ↑osmolalidad del filtrado (↑p°osmótica aquí,
se acumula agua en la luz, se diluye el sodio y ↓la gradiente de reabsorción).
- En asa de Henle: bloquea el mecanismo de contracorriente; sangre q lleva manitol tb está
perfundiendo la médula renal y ↑el agua extracelular, ↑el vol y ↓viscosidad la cual es uno de
los elementos q gobierna el mec de contracorriente q al bloquearse produce:
– ↓reabsorción H2O en asa descendente
– ↓concentración de NaCl tubular
– ↓absorción de NaCl y Mg++
- ↑excreción de agua y electrolitos
- ↑flujo sanguíneo renal por ↓renina y ↑PGs (causa desconocida); tiene efectos
hemodinámicos!
La capacidad q tienen los diuréticos osmóticos de movilizar agua extracelular es muy grande
por lo q no hay tiempo para instaurar los mecanismos compensadores reflejo tubulo
glomerular.

Características:
- Agentes fácilmente filtrables
- Mínima reabsorción
- “Inertes” farmacológicamente: esto es xq su efecto no lo hace a través de un RC como
muchos fcos sino q a través de sus características físico-químicas.
- Administración parenteral
- Por vía oral produce diarrea
- Vida media: 15 min - 2 hrs
- Eliminación renal, pero 20% es de metabolismo hepático y excreción biliar

Usos Terapéuticos:
- Falla renal aguda: mantiene flujo urinario pero ↑tasa de filtración glomerular. Cuidado xq no
todas las fallas renales agudas cursan con oliguria y son respondedoras al manitol por lo q
siempre hay q hacer un ensayo terapéutico (por riesgo de EPA).
- Edema cerebral (fco de elección). Cuidado si el edema es consecuencia de hemorragia
intracraneana xq en este caso el manitol está contraindicado.
- Glaucoma

Reacciones adversas:
- Expansión del volumen extracelular
- Hiponatremia (por dilución) a dosis normales, pero si se mantiene se produce
hipernatriuresis y deshidratación hipernatrémica (deshidratación es tan severa q concentra
la sangre y hay ↑[Na]sang a pesar de q el Na corporal total está disminuido).

Contraindicaciones:
- Sangrado cerebral activo
- Anuria
- Falla renal crónica
- EPA

Inhibidores de la anhidrasa
carbónica: Acetazolamida
Actúa preferente% en el T.proximal xq es donde está la mayor cantidad de anhidrasa
carbónica renal. Ésta promueve la reabsorción de bicarbonato. Con acetazolamida se inhibe el
85% de la enzima, por lo q en teoría este porcentaje de bicarbonato sería excretado pero
como hay otros mecanismos para reabsorberlo (no sólo en T.Prox, tb Asa de Henle y T.Distal)
en realidad se inhibe el 45% de reabsorción de bicarbonato.

Con esto ↓reabsorción de sodio ya q en este nivel ésta ocurre asociada a la de bicarbonato por
paracelular. El efecto total no es mucho ya q el 75% de la reabsorción de Na ocurre en asa de
Henle y se independiza de la reabsorción de bicarbonato. Por otro lado el ↑de llegada de sodio
y esp% cloro a la mácula densa desencadena reflejos mediados por adenosina (reflejo tubulo
glomerular), q tb sería mediado por prostaglandinas, q contrae la a.aferente con lo q ↓VFG y se
retiene Na.

Acciones farmacológicas:
▫ En la excreción urinaria: ↑excreción de HCO3- (45%; el resto es indpd de la AC en
T.Prox). Actúan en T.Proximal por tanto sí actúa en hemodinamia renal.
▫ En la hemodinámica renal:
- incrementa la llegada de NaCl a mácula densa
- desencadena el reflejo túbulo-glomerular mediado por adenosina:
- ↓flujo sanguíneo renal
- ↓filtración glomerular
- ↓excreción de NaCl y H2O

Usos terapéuticos:
- Glaucoma: inhibición de la formación del humor acuoso (dependiente de AC)
- Alcalosis metabólica
- Enfermedad aguda del montañismo. Para prevención de EPA.
- Alcalinización de la orina en intolerancia por aspirina
- Coadyuvante en tto de epilepsias (no como anticonvulsionante).

Contraindicaciones: RAMs:
- Insuficiencia renal severa - Cálculos renales
- Litiasis renal - Somnolencia
- Embarazo - Rxs cutáneas
- Hipokalemia
- Enfs hepáticas
Ojo. Diuréticos con efecto hemodinámico: diuréticos de asa, diuréticos osmóticos, inhibidores
de AC.

GCP14. FÁRMACOS QUE MODIFICAN EL SISTEMA RAA

1. Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECAS)

2. Antagonistas de Receptores AT1
3. Inhibidores de Renina

1. Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECAS)

Actúa a nivel de los RCs AT1 y AT2:

- RCs AT1: se ubican en corazón, m.liso vasc, cerebro, riñón, suprarrenal. Su activación
produce liberación de NA, CATs y vasoconstricción. 3 líneas de acción:
1. ↑ R periférica: por vasoconstricción directa por ↑de la neurotransmisión adrenérgica y
por liberación de CATs de la médula adrenal.
 2. Función renal: AT produce liberación de aldosterona de la Cx adrenal, tb ↑reabsorción
Na en T.Prox y cambios en la hemodinamia renal con vasoconstricción renal directo y
↑tono simp renal.
3. Efecto de la estructura (de pared vasc y mm card): ↑fibrosis, ↑intersticio por el ↑de
expresión de protooncogenes, de facts de crecimiento, de la matriz extracel lo q lleva a
↑postcarga y mayor tensión de la pared vascular.
- RCs AT2: efecto opuesto: antiproliferativo, proapoptótico y vasodilatador. De expresión
preferente en la vida fetal. Al estimularlos ↑la producción de NO, se inhibe la proliferación
cel, se estimula la producción de bradiquininas lo q lleva a la vasodilatación.

Al inhibir la enzima convertidora hay 3 sists involucrados:

- sist RAA
- sist de la bradiquinina (ACE estimula la degradación de bradiquininas, por lo q con iECAs
↑)
- sist de PGs (xq el ↑de bradiquininas estimula la síntesis de PGs).

Utilidad Clínica:
1. HTA:
▫ Disminución resistencia vascular periférica
▫ ↑flujo sanguíneo renal:
- Vasodilatación postglomerular
- Aumento excreción de sodio
▫ Mejoramiento función endotelial
- Bradicinina y prostaciclina (IECAs)
- Oxido nítrico
▫ Sin cambios en gasto ni FC. No hay activación simpática (imp dif con otros fcos).
2. ICC:
▫ Vasodilatación y ↓ de la postcarga:
- ↓ estrés de la pared ventricular
- ↑ el gasto cardíaco y la fracción de eyección
- ↓ la frecuencia cardiaca
– Atenuación simpática
▫ Disminución de la precarga
- Venodilatación: ↓retorno venoso, ↓estrés diastólico (↓p°a.pulm)
- ↓resistencia renovascular: ↑flujo sanguíneo renal
- ↑natriuresis
- ↓volumen sanguíneo
▫ ↓significativa de la mortalidad (se consigue hard point!).
3. IAM:
- ↓morbimortalidad y recurrencia (IECAs)
- en Infarto con disfunción ventricular: ↓remodelamiento y prevención dilatación VI
- mejoramiento función endotelial
- efecto antiaterogénico coronario y sistémico
4. Daño renal:
- Diabetes termina produciendo daño renal; su uso previene este daño por diabetes.
- Proteinuria de otro origen (xq ↓la vasoconstricción arterial eferente-> ↓p°filtración
glomerular)
5. Enf arterioesclerótica: existe una IECA de placa (relac con inflamación).
Farmacocinética:

-> único sublingual

(para crisis HT)

IECAs - Rxs adversas:

▫ Hipotensión: Factores de riesgo:
embarazo):
- Hipovolemia
- Diuréticos o múltiples antiHT
- ICC severa descompensada
- Enf. renovascular oclusiva ▫ Efectos poco frecuentes:
▫ Hiperkalemia: Factores de riesgo:
- Insuficiencia renal
- Ahorradores de potasio
- AINES
▫ ↑uremia (contraindicación: gota)
▫ Teratogénesis (contraindicación:
- 2aria a hipotensión fetal
- anomalías óseas, falla renal,
hipoplasia pulm, retardo del crec.
- Glucosuria - Hepatotoxicidad
▫ Efectos de grupos –SH (captopril):
- Erupción cutánea
- Proteinuria (dosis muy altas)
- Neutropenia

▫ Efectos atribuidos a bradicinina: Tos, edema angioneurótico (IECAs). 50% de los

pacientes refiere tos al uso de IECAs.

Contraindicaciones:
- Estenosis renal bilateral o en riñón único
- Hipotensión
- Embarazo
- Antecedentes de angioedema
- Gota

2. Antagonistas de Receptores AT1 (ARAII) LOSARTAN (Valsartan y otros):

- Bloqueo selectivo de RCs AT1; con lo q la AT actúa más sobre RCs AT2 con lo q ↑NO,
vasodilatación, etc
- No produce tos ni angioedema.
- No tiene efecto sobre bradicinina ni PGs (teórica% ya q el estímulo AT2 de alguna forma tb
estimulan la bradiquinina).
- Alternativa en pacientes intolerantes a IECAS.

Produce RAMs con bastante frecuencia. Al igual que con IECAs, con losartanes se requiere
ajuste de dosis. Es muy común la intolerancia o ineficacia a las dosis de inicio. Se expresa la
gran variabilidad de rta a dosis únicas (x lo q hay comprimidos VO con ≠ dosis).

Valsartan: al tomarlo junto con un alimento su absorción ↓en un 50% por lo q es imp enseñarle
al paciente q debe ser ingerido media hr antes de comer algo. Vida media baja: 6 hrs.

Telnizaltán: vida media larga: 24 hrs. Su absorción tb ↓al ingerirlos con alimentos (20%).

En este grupo aunque el fco tenga vida media corta pueden usarse con intervalos mayores ya
que actúan sobre un RC; nos interesa cómo se disocia el fco de su RC y en este sentido la
disociación es + lenta q la caída de la vida media (diferencia con fcos q actúan mientras estén
en la sangre como DHP).

3. Inhibidores de renina: ALISKIREN (Ensayos Clínicos: Fase III)

Administración oral: baja biodisponibilidad (<10%)

Vida Media: larga (24 h)
Metabolismo: escaso
Excreción: Biliar (no metabolizado)

Acciones: Antagonismo de renina (↑[renina]pl)

↓ PA (leve~ ARAII; no mayor)
↑ Perfusión Renal
USO: como antiHT; asociados con ARAII, IECAs, Diuréticos (nunca solos!)
RAM: Menos que IECAs y ARAII (¿?-> recién están en fase III)
Contraindicaciones: Embarazo y Estenosis Arteria Renal (~ ARAII e IECAs)
Interacciones: Pocas o no conocidas

CGP15. VASODILATADORES

1. Nitratos orgánicos
2. Antagonistas de canales de calcio
3. Vasodilatadores directos

1. Nitratos orgánicos: ↑óxido nítrico; son ésteres de NO.

- Nitroglicerina (efecto + agudo)
- Dinitrato de Isosorbide
 - 5 – Mononitrato de isosorbide
- Nitroprusiato de Sodio

Mecanismo:
▫ Liberan NO por acción enzimática y oxidación de grupos –SH
– Nitroglicerina
– Dinitrato de isosorbide
– Mononitrato de isosorbide
▫ Libera NO por acción no enzimática
– Nitroprusiato de sodio

Acciones farmacológicas:
▫ Acción del NO: se forma a partir de L-Arginina por la NO cintaza. El NO estimula a la
Guanilato ciclasa, la q ↑la producción de cGMP (GTP->GMP) y ↓el Ca++ intracelular q lleva a
vasodilatación. Tb tiene un efecto antiproliferativo.
▫ Tejidos Afectados: m.liso arterial y venoso, y plaquetas

Usos y efectos buscados:

Insuficiencia Cardiaca y Enfermedad Coronaria
▫ Venodilatación (Dosis bajas): ↓... retorno venoso, p° de llenado V°, tamaño VI tensión de
pared V°, consumo de oxígeno.
▫ Vasodilatación coronaria: mejora función del endotelio dañado y dilatación de
colaterales.

Farmacocinética:
La NTG tiene
latencia corta y su
efecto dura poco por
lo q es lo + usado
para cuadros
agudos. Se da por
vía sublingual. El
DNIS puede ser
sublingual u oral. El
5-MNIS es un
metabolito del
dinitrato por lo q ya
no se metaboliza en
el hígado (por tanto
BD 100%); esto determina q se de por vía oral.

Rxs adversas:
▫ Rubor
▫ Cefalea: desaparece con el tiempo o con aspirina
 ▫ Hipotensión: por arteriodilatación a dosis altas. Rta refleja: taquicardia, ↑contractibilidad
 puede ↑angina.
▫ Nauseas
▫ Contraindicados en infarto derecho
▫ Fenómeno de rebote por (rebote-> vasoconstricción coronaria)
– Suspensión abrupta de infusión continua
– Terapia intermitente

NITRATO DE SODIO:
Características:
- Complejo de ferrocianuro y una molécula de NO
- Efecto vasodilatador mixto (arterial y venoso)
- Liberación no enzimática de NO
– Afecta microvasculatura coronaria
– Fenómeno de robo coronario: ↑flujo en todas las zonas en desmedro de la zona
isquémica en cuestión.

Farmacocinética de Nitroprusiato de Sodio:

- Vida media muy corta: efecto dosificable y fácilmente titulable. Por lo q se administra por vía
iv infusión continua. Además su latencia es corta.
- Fotosensible: No exponer a la LUZ (se disocia, libera cianuro)
- Libera cianuro por su metabolismo, no es tóxico a las concentraciones empleadas. Como es
alta% inestable se convierte en tiocianato q es alta% inestable a la luz. No usar por +48 hrs
para evitar la acumulación de tiocianato. El cianuro puede dar acidosis met, arritmias e
hipotensión. El tiocianato, q es un metabolito q se acumula por ser + estable, puede producir
RAMs ppal% a nivel del SNC como psicosis, debilidad, desorientación, convulsiones.

Usos de Nitroprusiato de Sodio: Contraindicaciones:

UCI: - IAM s/falla cardíaca - angina
– HTA severa - Hipotensión
– EPA - Falla renal (acumulación tiocianato)

2. Antagonistas de los canales de calcio

- Fenilalquilaminas: Verapamilo no DHP

- Benzotiacepinas: Diltiazem
- Dihidropiridinas: Nifedipina, Amlodipina, Nimodipina. Nifedipina tiene menor vida media
q Amlodipina, pero ésta cuesta 20 veces +.

Acciones de antagonistas de Ca++:

– Disminuyen el ingreso de Ca extracelular (↓tpo de apertura de los canales de Ca de la pared
vascular)
– Limitan la [Ca] intracelular

Consecuencias:
– ↓ velocidad de conducción
– ↓ de la frecuencia cardiaca
– ↓ de la contractilidad miocárdica
– Relajación de músculo liso arterial

Farmacodinamia:
 -> DHP son + potentes en vasodilatación arterial.
-> todos + o – iguales.
-> ↓contractibilidad salvo las DHP xq simultánea% hay estimulación simpática (taquicardia
refleja).
-> Con DHP por efecto simp ↑frec sinusal, a diferencia de los otros 2.
-> la conducción AV no se modifica con Nifidepina, sí con los otros 2.

Nifedipina está contraindicada en anginosos ya que al ser un vasodilatador arterial potente va

a estimular el sistema simpático produciendo + angina. No es bueno asociar los fcos q
detienen la conducción AV con otros q tb lo hacen como B-blockers y digoxina.

Farmacocinética:

-> todos tienen buena absorción.

-> Verapamil tiene baja BD por acción de 1°

paso

-> 1° paso: Diltiazem y Verapamil

-> Nifedipina tiene corta vida media por lo q

no nos sirve para tto de HTA crónica xq hay q
administrarlo c/g hrs. Sacaron la formulación
retardada q tiene la misma vida media pero
se absorbe + lento en el intestino. El problema es q la veloc de absorción tb dpd de c/paciente
lo q puede generar q queden descubiertos por lo q lo ideal sería usar DHP de acción larga
como la Amlodipina pero es muy cara.
* varía según forma farmacéutica y duración del tto.

Rxs adversas:
▫ Dihidropiridinas empeoran isquemia:
- Taquicardia refleja
- Hipotensión severa por disminución de la perfusión coronaria
- Robo coronario
▫ Bradicardia
- Diltiazem, verapamilo
- Combinación con beta-bloqueadores
- Alteraciones de la conducción AV
- Enfermedad del nodo sinusal (contraindicación)
▫ Mareo, nauseas, cefalea, rubor, disestesias digitales
▫ Hipotensión:
- ancianos
- alfa-antagonistas
▫ Edema en EEII (esp% en épocas de calor)
▫ Verapamilo-> constipación
Al contrario de otros antihipertensivos son metabólicamente neutros

Usos e indicaciones:
- HTA (su ventaja es q no modifican la parte met: glicemia, lípidos, K+)-> HTA sistólica o en
HTA en ancianos. Ojalá usar DHP de vida media larga.
- Arritmias: al bloquear la fase dependiente de Ca++ del potencial de acción (fase 2).
 - Taquicardia supraventricular
- Enfermedad isquémica cardíaca (ojo con la taquicardia refleja).
- Angina vasoespástica: Prinzmetal. Tto con antagonistas de Ca++. (transcrito)

Contraindicación: Angina e IAM.

3. Vasodilatadores directos (sobre la fibra mm lisa)

Hidralazina

Farmacodinamia:
Mecanismo de acción desconocido
Efecto vasodilatador arteriolar directo: no afecta coronarias ni venas.
Produce taquifilaxis ya que su mediador endógeno se agota. El efecto se recupera
suspendiendo el tto y NO aumentando la dosis.

Acciones farmacológicas:
▫ Disminución resistencia vascular
▫ En IC (a dosis bajas): ↓... postcarga, R pulm, R renal.
▫ ↑flujo sanguíneo renal
▫ Al causar vasodilatación arterial desencadena reflejos simpáticos compensatorios
(estímulo baroreflejo): ↑actv simpática, ↑liberación de renina y ↑la retención de sodio y agua.

Farmacocinética:
– Administración oral
– T 1/2 = 1 h (corta!!; problema para tto antiHT crónico)
– Duración de efecto > 12 h
– Metabolismo hepático por acetilación (polimorfismo). Hay gente q es acetiladora rápida y
otros lentos (asiáticos), estos últimos son los con mayor incidencia de RAMs.

Rxs adversas:
- Taquicardia, palpitaciones, ↑GC, ↑vol circulante, angina por robo coronario (por taquicardia
refleja q ↑el consumo de oxígeno)
- Cefalea, rubor
- Hipotensión ortostática: no afecta componente venoso y + frec en ancianos
- Sd lúpico, anemia hemolítica, glomerulonefritis: Acetiladores lentos (>riesgo de RAM).
- Rxs de hipersensibilidad

Usos e indicaciones:
- Crisis hipertensivas en embarazo (eclampsia): Labetalol es alternativa. En el control de la
embarazada hipertensa se utiliza L-DOPA.
- ICC: > eficacia combinado con nitratos (pero no son 1ª indicación)

Diazóxido

- Mecanismo: Activador de canales ATP-K+ en músculo liso vascular; ↑la permeabilidad a K+

con lo q hay una hiperpolarización de la mb y final% relajación del mm liso vascular.
- Acciones: similar a hidralazina
– Vasodilatador arteriolar
– Desencadena reflejos simpáticos
- Uso: iv en emergencias HT (cuando otros agentes no funcionan; muy poco usado). Latencia
breve de 5 min, efecto sura 8-12 hrs. Se metaboliza en el hígado, el 50% se elimina en la
orina. Es necesario administrar una nueva dosis dp de 10 min para tratar la crisis.
- RAM: Riesgo de hiperglicemia (↓liberación de insulina)-> ojo con diabéticos (uso
excepcional).

CGP16. FÁRMACOS ÚTILES EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

Prevalencia de IC: Estudio Framingham Etiología en los años 90:

- Cardiopatía coronaria
- Hipertensión arterial
- Cardiomiopatías
- Enfermedad valvular

Dato. Glucósidos cardíacos (Digoxina):

indicación IC con FA.

Def IC: Dificultad del corazón para expulsar la cantidad de sangre necesaria para satisfacer los
requerimientos metabólicos o dificultad de recibir el retorno venoso.

Presentaciones Clínicas:
I.C. Crónica: pac con miocardiopatía dilatada o enf cardíaca multivalvular.
I.C. Aguda: pac q brusca% sufre un IAM o una ruptura de válvula cardíaca.

Mecanismos Compensadores – Fármacos útiles:

Tto:
- ↑contractibilidad: digoxina – dopamina, dobutamina – amrinona, milrinona
- ↓precarga: nitroglicerina (tiazidas no son 1ª opción por trasts del K+)
- ↓postcarga: furosemida, espironolactona – IECA – Hidralazina
Mejoran la sobrevida: IECA, B-Bloqueadores, espironolactona.

Hay 4 grados de IC, siendo la 4 el + grave. Hay medidas q se pueden instaurar en ≠ etapas.
La restricción de Na y de actv física tienen alta eficacia sobretodo en las fases leves y están
ambas en todas las etapas. Los IECAS tb están en todas. Los B-bloq tienen gran eficacia en
fases leves y moderada, no se recomiendan en severas pues por sí solos tienden a ↓la
contractibilidad miocárdica. La espironolactona puede ↓la mortalidad sobretodo si se instaura
en las fases 3 y 4.

Digitálicos: Digoxina

Glucósido natural q se encuentra en la planta Digitalis purpurea.

Mecanismo de acción: inhiben la bomba Na+/K+ ATPasa (por su unión irreversible con la subU
α) a todos los niveles ya sea cardíaco o vascular. Esto altera el gradiente de Na q es
fundamental para mantener el gradiente de Ca transmb, por lo q se acumula Ca al interior de
la cel-> efecto inotrópico (+). Pero tb se acumula el K+ en intracel produciendo un mayor
gradiente y mayor actv eca. Esto es imp si el pac tiene hipokalemia ya que podría producir
una actv eca muy grande y arritmias.

Efectos cardíacos de digitálicos:

- Inótropo positivo
- Cronótropo negativo
- Dromótropo negativo
Transcrito: 3 efectos: uno directo->inótropo (+) y 2 indirectos-> 1)vagotónico (↓FC aparente%
por lib. de ACh en terminales nerv) y 2)antiadrenérgico (aparente% central y periférico, por
modificación de la actv de RCs, de la actv nerv?no se sabe). La combinación de estos 3
conduce a mejorar el GC.

Fcocinética: gran BD. Se pueden dar por vo o parenteral. Vida media muy prolongada por lo q
en una IC aguda se requiere dar dosis de carga para alcanzar rápido el edo estacionario. Alto
vol de distribución, se distribuye ppal% en mm esq.

Interacciones:
- B-bloq y bloq de Ca: ↓contractibilidad y conducción AV, pudiendo empeorar la situación
o ↓los efectos del digital sobre la contractibilidad.
- Diuréticos q causan hipokalemia (arritmias)
- IECAs podrían precipitar una falla renal.

Ciclos de trabajo cardíacos:

normal, en IC y bajo el
efecto de digitálicos.
Digoxina mejora la PD y un
poco la sistólica. Tiene
efectos sobre el volumen
mas no llega hasta el ciclo
normal. Permite q no se
acumule sangre en el VI.
Toxicidad digitálica:
- Síntomas digestivos (náuseas, vómitos diarrea): por la congestión.
- Arritmias: por aumento del automatismo (cualquiera; +frec: Taq Au, Taq AV, etc)
- Visión borrosa o cromatópsica (halo amarillo alrededor de los objetos)
Los digitálicos son fcos de estrecho margen terapéutico-> fácil toxicidad.

Factores que favorecen la intoxicación digitálica:

- Hipokalemia (x eso asociar con ahorradores de K+) - hipotiroidismo
- Hipomagnesemia - hipoxia
- Hipercalcemia - insuf renal

Uso: falla cardíaca sistólica donde mejora síntomas y calidad de vida pero no la sobrevida;
incluso puede aumentarla por ser arritmogénica. Sólo usar en IC de bajo gasto (no alto:
anemias, tirotoxicosis, etc).
Contraindicaciones: disfunción diastólica y la posible toxicidad.

B-bloqueadores

CARVEDILOL en ICC: B-bloqueador con actv vasodilatadora. Disminuye la toxicidad del

simpático en la IC, mejorando la rta fisiológica normal. ↓ la remodelación y modifica los efectos
tóxicos directos del simp como la muerte cel o la acidosis.
- Pacientes con IC leve, moderada o severa (por capacidad de ejercicio)
- Fracción de eyección ≤ 35%
- Terapia con digoxina, diuréticos e IECA permanece cte
- Seguimiento por 6 meses (un año en IC leve) debido a q el efecto es a largo plazo
- Su uso en pac en tto basal con digoxina, IECA y diuréticos aumenta la supervivencia.

Fármacos inotrópicos orales en IC:

* Hay un ↑de la mortalidad pese a mejorar la

condición aguda del paciente.

Tto. farmacológico de la IC:

Primera Línea: Complementarios:

- Digoxina - Furosemida - antiarrítmicos
- IECA - Carvedilol - anticoagulantes
- Nitratos - Espironolactona - antagonistas RC ATII

Fármacos Inotrópicos Intravenosos:

- Dopamina: ↑síntesis de cAMP (RC B1)-> ↑Ca intracel-> ↑contractibilidad. Efecto depende de la
dosis:
Dosis baja: estímulo receptor DA
Dosis intermedia: estímulo Beta-1 * Uso habitual en infusión continua
Dosis alta: estímulo alfa 1

- Dobutamina: estímulo B-1 exclusiva% por lo q su manejo es + fácil q la dopamina (ambos B-

miméticos).

- Inhibidores de fosfodiesterasa: ↑cAMP xq bloquea su destrucción. Amrinona – Milrinona.