Larissa Costa – 2º semestre – FTC
Þ PIT CELLS: As pit cells hepáticas, também
METABOLISMO HEPÁTICO
TIPOS DE CÉLULAS
Þ HEPATÓCITOS: Os hepatócitos são as células
que desempenham as várias funções do
fígado. Embora sejam células normalmente
quiescentes com baixa rotatividade e longa
duração, os hepatócitos podem ser
estimulados a crescer se ocorrerem danos a
outras células no fígado.
Þ CÉLULAS ENDOTELIAIS: As células endoteliais
sinusoidais são as células de revestimento dos
sinusóides. Ao contrário das células endoteliais
de outros tecidos do corpo, elas contêm
fenestrações, portanto, não formam uma
barreira compacta de membrana basal entre
elas mesmas e os hepatócitos. Desse modo,
permitem a difusão livre de moléculas
pequenas para os hepatócitos, mas não de
partículas do tamanho de quilomícrons.
Þ CÉLULAS DE KUPFFER: Essas células estão
localizadas no revestimento sinusoidal, as
células de Kupffer são macrófagos teciduais
com capacidade tanto endocítica quanto
fagocítica, sendo rica em lisossomos. Elas
fagocitam muitas substâncias, como albumina
desnaturada, bactérias e complexos
imunológicos. Elas protegem o fígado contra
materiais particulados, derivados do intestino, e
produtos bacterianos. As células de Kupffer
também removem os eritrócitos danificados da
circulação.
Þ CÉLULAS ESTRELARES HEPÁTICAS: As células
estrelares hepáticas também são chamadas
de células perissinusoidais ou de Ito. As células
estrelares são células preenchidas por lipídeo
(são o principal local de armazenamento de
vitamina A). Elas também controlam a
rotatividade dos elementos da matriz
extracelular e regulam a contratilidade dos
sinusóides. Na vigência de cirrose hepática, as
células estrelares são estimuladas por vários
sinais a aumentar a sua síntese de material da
matriz extracelular. Essa, por sua vez, infiltra
difusamente o fígado, o que acaba por
interferir com a função dos hepatócitos.
conhecidas por linfócitos associados ao fígado,
são as células NK.
REGULAÇÃO DOS NÍVEIS DE GLICOSE
Þ O fígado expressa glicose-6-fosfatase, por isso
pode exportar glicose.
Þ Quando o nível de glicose está alto no sangue
o pâncreas começa a secretar insulina, a qual
irá agir no fígado de três formas diferentes:
• Induz a FFK que provoca um ativação na via
da glicólise.
• Induz o glicogênio sintase, ativando a
glicogênese.
• Induz a síntese da enzima G6PD, ativando a
via pentoses.
Þ Quando o nível de glicose está baixo no
sangue o pâncreas começa a secretar
glucagon, o qual irá agir no fígado de três
formas diferentes:
• Inibir a FFK e piruvato-quinase ativando a
gliconeogênese.
• Aumenta os níveis de AMPc, que irá
provocar a ativação da gliconeogênese
também.
• Induz a enzima glicogênio fosforilase que
ativa a glicogenolise – degradação do
glicogênio.
Þ Glicólise e glicogênese são simultâneas e
reguladas pela INSULINA – formação de ATP.
Þ Glicogenolise e gliconeogênese são
simultâneas e reguladas pelo GLUCAGON –
objetivo de disponibilizar energias para as
células.
OXIDAÇÃO DE ÁCIDO GRAXO
Þ O fígado e os rins são os principais locais de
oxidação de ácidos graxos de cadeia média.
Þ Esses ácidos graxos, em geral, estão presentes
na dieta de crianças no leite materno como
triacilgliceróis de cadeia média.
Þ Utiliza principalmente AGCL como fonte de
energia no jejum.
Þ Os peroxissomos estão presentes em maior
número no fígado do que em outros tecidos. Os
peroxissomas do fígado contêm as enzimas
para a oxidação de ácidos graxos de cadeia
muito longa.
Þ Além disso contém o ácido fitânico, necessário
para a clivagem da cadeia lateral do
colesterol – imprescindível para a síntese de
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sais biliares – e para vários passos do
metabolismo do ácido araquidônico. E por fim,
no metabolismo do acido araquidônico.
RECEPTORES ATIVADOS DE PROLIFERAÇÃO DE
PEROXISSOMOS
Þ Esses receptores são ativados por ácidos
graxos, que irão induzir a ativação de genes
envolvidos na captação e oxidação dos
mesmo.
Þ Existem agonistas – substância capaz de se
ligar a um receptor celular e ativá-lo para
provocar uma resposta biológica – que
aumentam a expressão desses receptores, tal
como antiinflamatório não esteroides e fibratos.
PRODUÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS
Þ O fígado é o único órgão que pode produzir
corpos cetônicos e, mais do que isso, é um dos
poucos que NÃO podem utilizar essas
moléculas para a produção de energia.
Þ Os corpos cetônicos são produzidos quando a
taxa de síntese de glicose está limitada (isto é,
os substratos para a gliconeogênese estão
limitados), e a oxidação de ácidos graxos está
ocorrendo rapidamente, ou seja, durante o
jejum prolongado.
Þ Os corpos cetônicos podem cruzar a barreira
hematoencefálica e, sob condições de
inanição, tornam-se o principal substrato
energético para o sistema nervoso.
Þ A acetil-CoA é produzida a partir da oxidação
de ácidos graxos, e vai ser convertida em
corpos cetônicos – beta-hidroxibutirato,
acetona e acetato – no fígado que irão para o
sangue.
OBSERVAÇÃO: a acetona é uma molécula volátil,
portanto não é usada como molécula de energia.
METABOLISMO DE NITROGENADOS
Þ Excreção de amônia (ciclo da uréia)
Þ Síntese e catabolismo de purinas e pirimidinas
Þ Síntese de glutationa
Þ Metabolismo do Heme
Þ Síntese de creatina
Þ Síntese de NAD (niacina) e NADP (via das
pentose-P)
Þ Síntese de esfingosina
Þ Síntese de ácido siálico (NANA)
METABOLISMO DE PROTEÍNAS
Þ O fígado contém todas as rotas para o
catabolismo de todos os aminoácidos e pode
oxidar a maioria do esqueleto de carbono a
dióxido de carbono.
Þ Uma pequena parte dos esqueletos de
carbono é convertida em corpos cetônicos. O
fígado também contém as rotas para
converter os esqueletos de carbono de ami-
noácidos em glicose (gliconeogênese) que
pode ser liberada para o sangue.
Þ O fígado utiliza aminoácidos para a síntese das
proteínas de que ele necessita, bem como
para a síntese de proteínas que serão usadas
em outros locais. Por exemplo, o fígado utiliza o
esqueleto de carbono e o nitrogênio dos
aminoácidos para a síntese de compostos
nitrogenados, como heme, purinas e
pirimidinas.
Þ Alta capacidade de captação de
aminoácidos.
Þ Aumentos de alguns aminoácidos plasmático
são observados em doenças hepáticas.
SINTESE DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Þ O fígado é o principal local de síntese de
proteínas circulantes, como albumina e fatores
de coagulação.
Þ A proteína plasmática mais abundante
produzida pelo fígado é a albumina – 60% - e
serve como carreadora de um grande número
de compostos hidrofóbicos.
Þ A albumina também é um importante
regulador osmótico na manutenção da
pressão osmótica plasmática normal.
Þ As outras proteínas sintetizadas pelo fígado são,
na sua maioria, glicoproteínas – carboidrato
sintetizado a partir da gliconeogênese. Elas
atuam nas funções de homeostasia, transporte,
entre outros.
Þ O fígado, por ser o local de síntese da maioria
das proteínas do sangue (incluindo as
glicoproteínas), tem um alto requerimento por
açúcares que vão constituir a porção
oligossacarídeo das glicoproteínas. Esses
açúcares incluem manose, frutose, galactose e
aminoaçúcares.
Þ Um dos aspectos das rotas biossintéticas
hepáticas que utilizam carboidratos na síntese
desses compostos é que o fígado não é
dependente nem da glicose da dieta nem da
glicose hepática para gerar os intermediários
precursores dessas rotas.
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Þ Isso ocorre porque o fígado pode gerar
carboidratos a partir dos aminoácidos da dieta
(os quais em geral entram na gliconeogênese
como piruvato ou como um intermediário do
ciclo de Krebs), lactato (gerado pela glicólise
anaeróbica em outros tecidos) e glicerol
(gerado pela liberação de ácidos graxos livres
pelos adipócitos). É claro que, se carboidratos
da dieta estiverem disponíveis, o fígado pode
usá-los da mesma forma.
DETOXIFAÇÃO
Þ Os xenobióticos são compostos que não têm
nenhum valor nutritivo (não podem ser
utilizados pelo corpo para os requerimentos de
energia) e são potencialmente tóxicos.
Þ As drogas farmacológicas e recreacionais são
substâncias xenobióticas.
Þ O fígado é o principal local do corpo para a
degradação desses compostos.
Þ Como muitas dessas substâncias são lipofílicas,
elas são oxidadas, hidroxiladas ou hidrolisadas
por enzimas nas reações de fase I. Estas
reações introduzem ou expõem grupos
hidroxila e outros sítios reativos que podem ser
utilizados para as reações de conjugação (as
reações de fase II).
Þ As reações de conjugação adicionam à
molécula um grupo carregado negativamente,
como glicina ou sulfato.
Þ O fígado, o rim e o intestino são os principais
locais do corpo para a biotransformação de
compostos xenobióticos.
Þ Muitos desses compostos contêm estruturas, as
quais os seres humanos são incapazes de
degradar ou reciclar em compostos utilizáveis.
Essas estruturas são hidrofóbicas, o que
provoca a retenção dessas moléculas no
tecido adiposo a menos que sejam
sequestradas pelo fígado, rim ou intestino para
as reações de biotransformação.
Þ Entretanto, algumas vezes, o efeito é contrário
ao desejado, e as reações de fase I e II
convertem moléculas hidrofóbicas inofensivas
em toxinas ou produtos carcinógenos potentes,
tal como o acetaminofen.
ENZIMAS CITOCROMO P450
Þ A toxificação/destoxificação de xenobióticos é
obtida por meio da atividade de um grupo de
enzimas com um amplo espectro de atividade
biológica.
Þ As enzimas monoxigenases dependentes de
citocromo P450 são determinantes na
degradação oxidativa, peroxidativa e redutiva
de substâncias exógenas e endógenas.
Þ O citocromo P450 é o aceptor de elétrons
terminal.
Þ O principal papel das enzimas citocromo P450
é oxidar substratos e introduzir oxigênio em
suas estruturas.
Þ A família de enzimas citocromo P450 contém
pelo menos de 100 a 150 isoenzimas diferentes.
Þ As enzimas do citocromo P450 são
dependentes do O2, metabolizam a grande
maioria dos fármacos, sendo que um fármaco
pode acentuar ou reduzir a taxa de
metabolização do outro (competição pelas
enzimas) e geram radicais livres como
intermediário das reações.
Þ Reações de I fase: transformam o xenobiótico
ou o metabólito de eliminação na dieta ou
circulação periférica em metabólito primário a
partir de um conjunto enzimático do cyp450
que estão aderidas as membranas
mitocondriais, realizando reações de redução,
oxidação, hidroxilação e hidrolise. Na
membrana mitocondriais temos uma FAV
proteínas que é rica em cofatores de NAD e
FAD, ou seja, realizam reação de oxirredução;
FMN (acoplamento de oxigênio)
Þ O O2 se liga ao Fe-heme no sítio ativo do P450
e é ativado a uma forma reativa pelo
recebimento de elétrons. Os elétrons são
doados pela citocromo P450-redutase que
contém um FAD e mais um FMN – acoplamento
de oxigênio – ou um centro Fe-S para facilitar a
transferência de elétrons isolados do NADPH ao
O2.
Þ Reações de II fase: transformam o metabólito
primário/ativo em metabólico secundário,
através de reações de conjugação,
sulfatação, metilação e glucoronação, sendo
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esse metabolito secundário pronto para a Þ Quando a bilurribina total está aumentada as
excreção. custas da direita, é indicio de problema
hepático, já quando está aumentada as custas
ABSORÇÃO DO ETANOL da indireta significa um problema pré hepático
Þ Absorção é mais rápida no jejum (ex: hemólise).
Þ Distribui-se rapidamente no corpo Þ Excreção da bile à conjugada no fígado e
Þ Não requer digestão prévia, nem excretada na bile (bilirrubina + sais biliares)
transportadores.
SAIS BILIARES
METABOLIZAÇÃO DO ETANOL Þ Sintetizados a partir do colesterol, ácido Cólico
Þ O álcool ativa todas as enzimas do citocromo e ácido Quenocólico.
p450 levando a formação do acetaldeído Þ 50% forma ionizada (sais) e 50% forma
(tóxico), sendo o produto da reação da FASE I, protonada.
contudo, só possuímos uma enzima para Þ São conjugados com glicina ou taurina
transformar o acetaldeído em uma molécula (melhores detergentes).
não tóxica: ALDH. O acetaldeído vai ser
transformado em acetato por essa enzima, ANÁLISE DAS FUNÇÕES HEPÁTICAS
liberando NAD+, NADH+ e H+. Þ Integridade do fígado: ação das transaminases
Þ O acetato vai para corrente sanguínea, (ciclo da ureia que acontece nos hepatócitos).
atingindo os músculos. Nos músculos o acetato ALT: citosol e AST: mitocôndria. Com perda,
vai ser convertido pela ACS em Acetil-CoA que estarão na corrente sanguínea.
será usada no ciclo de Krebs. Þ Função secretora: bilirrubina (caminho pelo
Þ A principal rota do metabolismo do etanol é o hepatócito, avalia a capacidade do fígado de
uso de acetato pelos músculos. excretar moléculas).
Þ Síntese Hepática: coagulação – proteínas da
BILIRRUBINA coagulação – e a razão: albumina/globumina
Þ A bilirrubina é o produto do metabolismo do (razão diminuída para albumina: incapacidade
HEME. hepática).
Þ O grupo Heme é transformado a biliverdina é
reduzida a bilirrubina.
Þ A bilirrubina vai para a corrente sanguínea e é
carreada pela albumina, denominando-se de
apolar/não conjungada/indireta.
Þ Apenas quando entra nos hepatócitos teremos
uma bilurrubina direta/conjugada/polar, onde
é conjugada com um complexo de proteínas,
ligantica e ácido glicoronico.
Þ Passa da membrana apical para a basal e irá
circular nos canalículos biliares onde ganha
eletrólitos e componentes derivados do
colesterol, formando a bile.
Þ A bile será armazenada na vesícula biliar, e
será secretada quando tiver demandada.
Þ Com o aumento bilurrubina indireta, pode
indicar o rompimento de grupamento HEME e
gerar a ICTERÍCIA. Perigo para neonatos pois
atravessa a barreira hematoencefálica
gerando danos e patologias.
Þ No exame é a soma da bilurrubina total =
direta + indireta.