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Isadora Barbosa – MED XXVIII - UNOESC

FÁRMACOS ANTIVIRAIS – Aula 16/04

A maioria são drogas utilizadas no tto no HIV

Estrutura de um vírus:

 Material genético: pode ser um vírus de DNA ou RNA


- principais vírus de DNA: varíola, herpes, faringite,
conjuntivite, hepatite B
- as outras hepatites são vírus de RNA, assim como o HIV

 São estruturas extremamente pequenas, intracelulares obrigatórias


 Compostas pelo caspsideo (reveste o material genético) + capsômero (unidades
proteicas que formam o envelope)
* o envelope lipoproteico confere estabilidade, contém as proteínas de susperficie que
fazem o reconhecimento celular para penetrar nas células do hospedeiro.

 Morfologicamente os vírus podem se apresentar de diversas formas diferentes

O que acontece com a imunidade inata, em uma infecção por vírus?

 O contato com um peptídeo viral → expressão do complexo de imunocompatibilidade


principal →esse complexo faz com que haja ligação com um antígeno específico
→ocorre produção e secreção de enzimas líticas para destruir a células infectada pelo
vírus; essa célula vai expressar um receptor de morte celular (célula entra na via
apoptótica)

Etapas da multiplicação viral: (Nessas etapas existem fármacos que interferem na


multiplicação viral)

1. Adsorção – o vírus se liga à membrana da célula do hospedeiro através dos receptores


proteicos presentes na membrana externa do vírus
2. Penetração e desnudação – liberação do material viral dentro da célula do hospedeiro
3. Síntese dos compostos virais - DNA ou RNA e proteínas virais
4. Montagem
5. Liberação
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Infecções virais:

 As mais importantes são hepatite e os subtipos do HIV

Resposta imune à infecção

Os antivirais não eliminam vírus, a não ser que ele esteja se replicando. Se o vírus estiver
latente dentro de uma célula, o vírus não se replica e os antivirais não consegue agir, pois os
antivirais só agem quando o vírus está se multiplicando. A efetividade do SI é essencial para
que haja eliminação do vírus.

Ex: o vírus da herpes fica latente dentro das estruturas nervosas (nas estruturas do trigêmeo)

Problemas dos antivirais:

 Muitos antivirais são pró-drogas: é um fármaco que não tem propriedades intrínsecas,
e precisa de algum grau de metabolização → devem ser modificados (ex: fosforilados)
por enzimas virais ou celulares para se tornarem ativos
 Inibem a replicação, mas após a remoção da droga antiviral o vírus volta a se replicar
 Outros problemas
- toxicidade (são drogas tóxicas – destroem muitas células dos hospedeiros)
- drogas com rápido metabolismo hepático
- baixa absorção no TGI
- rápida excreção
Esse conjunto de alterações farmacodinâmicas e farmacocinéticas fazem com
que essas drogas não sejam tão efetivas.

Drogas antivirais

 Drogas antivirais tem espectro de ação muito limitado (não existe antiviral de largo
espectro). Existem antivirais específicos para um tipo de virus
 Muitas delas tem ação também no hospedeiro – mas são utilizadas por serem mais
ativas nos vírus
 Linhagens resistentes – tem vários mecanismos de resistência viral
 Isso faz com que necessite usar uma combinação de drogas com diferentes
mecanismos de ação ajuda a prevenir a emergência desses resistentes
 Início dos sinais clínicos indica estagio avançado de replicação viral – isso leva ao
retardo no uso das drogas antivirais

Grupos de drogas antivirais

Existem 6 grupos principais, com mecanismos de ação diferentes dos antivirais


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1. Bloqueio da adsorção
2. Bloqueio do desnudamento
3. Interferência na transcrição e replicação dos ácidos nucleicos
– análogos de nucleotídeos (agem na produção de DNA ou RNA)
- inibidores de polimerases
4. Inibição da síntese proteica
5. Inibidores de proteases
6. Interferência na liberação dos vírus para o meio extracelular

1. BLOQUEIO DA ADSORÇÃO

É dado principalmente por drogas chamadas anticorpos monoclonais (droga feita


especificamente para um tipo de linhagem de antígeno especifico.

 HIV: possui 2 moléculas principais que expõe a molécula do HIV para o célula do
hospedeiro, e faz o reconhecimento viral, ativando o complexo de
histocompatibilidade →GP41 e CCR5
 Quando utiliza drogas que bloqueiam essas proteínas →inibe a ligação do vírus com a
célula de defesa do corpo (bloqueia o receptor da célula do hospedeiro) → não tem o
reconhecimento →vírus não consegue penetrar na célula

Essas drogas são:

Inibidores da GP41

 Não absorvido TGI, e sim por injeção subcutânea.


 Efeitos colaterais: pneumonia

Antagonistas de receptores CCR5 – tem eficácia limitada (Aplaviroc).

 Tem boa absorção via oral (uma das únicas).


 Metabolismo por hidrólise hepática.
 Principal efeitos colateral é a hipertrigliceridemia.

Depois que o vírus já conseguiu se ligar, fez o reconhecimento do MHC, e penetrou dentro
da célula. Nesse momento ele precisa perder a membrana lipoproteica externa e o capsídeo,
para expor o DNA viral.

2. BLOQUEIO DO DESNUDAMENTO
 Combatem influenza (vírus da gripe)
 Drogas principais: Amantadina e Rimantadina

AMANTADINA

 Inibe especificamente o vírus influenza A (gripe) (proteína M2 – canal iônico


transmembrana). Esse canal iônico é necessário para que o vírus perca a membrana
externa e exponha o material genético para ser replicado.
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 Só funciona administrada nas primeiras 48h
 Doses elevadas durante 10 dias (por isso é comum aparecimento de efeitos colaterais)
 Efeitos adversos no SNC são comuns (convulsão, rebaixamento de consciência)

RIMANTADANA

 A molécula tem uma metilação.


 Mesmo mecanismo de ação – bloqueia a proteína M2 do canal iônico do vírus
influenza A

3. Interferência na TRANSCRIÇÃO E REPLICAÇÃO dos ácidos nucleicos (atenção!)


a) Análogos de nucleotídeos:
* análogos nucleotídeos: são pro-drogas e precisam ser fosforiladas por enzimas do
hospedeiro
* análogos NÃO nucleotídeos
b) Inibidores de polimerase

a) Análogos de nucleotídeos /nucleosídeos

ANÁLOGOS NUCLEOTÍDEOS – se ligam no receptor e impedem a ação (mecanismo


competitivo)

OBS: os efeitos colaterais são principalmente relacionados ao TGI

ACICLOVIR

 Utilizado no vírus do herpes


 Nucleosídeo análogo da purina que diminui a replicação viral nas células infectadas
 Sintético
 É uma pró-droga.
Passo 1: ativação (por uma proteína viral - GMP quinase celular e depois por
enzimas intracelulares do hospedeiro - fosfatase celular)
Passo 2: incorporação na fita de DNA do vírus→ inibe a DNA polimerase viral
(impede a replicação)
 Tipos de herpes: HHV- 1 (herpes labial), HHV-2 (herpes genital), HHV-3 (varicela
zoster), HHV-4 (epstein barr), HHV-5 (citomegalovírus)

 Farmacocinética:
- Baixa absorção via oral (15 a 20%)
- Alta Excreção urinária
- Meia-vida: 2 a 3h somente (muito curta- aciclovir deve ser tomado muitas vezes
por dia)
- Uso tópico (associado) – quando tem vesículas
- Valaciclovir e Famciclovir: melhor absorção oral

 Resistência:
- Mutações na timidina quinase ou na DNA polimerase (proteínas virais) – não
respondem mais ao uso do aciclovir
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 Efeitos adversos:
- Oral: náusea, diarreia e dor de cabeça
- Reaçãoe cutâneas

 Também devem ser utilizadas logo no início do contágio

❖ Todo tratamento anti-viral, quanto mais precocemente iniciado, mais eficaz

Inibidores da transcriptase reversa: ITRN ou ITRNN

O HIV

– GP41 (molécula de fusão) e GP120 (expões a unidade do vírus para o MHC do hospedeiro)

Inibidores da transcriptase reversa nucleotídeos (ITRN)

A principal é a ZIDOVUDINA (AZT), além da Estavudina

 Mecanismo de ação: Inibe a transcriptase reversa. Previne a infecção de novas células


pelo HIV (impede a replicação do RNA viral, então não infecta novas células)
 Também é um análogo de nucleotídeo (precisa ser fosforilada para ser ativada)
 O que muda, é que a Estavudina tem maior biodisponibilidade via oral
 Resistencia: mutação pontual que altera a transcriptase reversa
 Cinética:
- Alta biodiponibilidae (60 a 80%)
- Meia vida curta (concentração sérica fica alta por pouco tempo para fazer o efeito
clínico, por isso são associadas com outros tipos de drogas)

 Efeitos colaterais: anemia, náusea, e alterações do TGI (náusea vômito)

OBS: Todas as drogas análogas de nucleotídeos competem pelo metabolismo no


citocromo P450
 Interação: paracetamol (inibe o metabolismo de AZT pelo CP450 – se droga não for
metabolizada a [] sérica fica alta e aumenta os efeitos colaterais)

 Atenção! Atravessa a barreira placentária (gestantes fazem uso do AZT – isso dificulta
a transmissão horizontal do vírus) OBS: no momento do parto → infusão contínua do
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AZT iniciada 4h antes da cesária (para que a [ ] da droga esteja alta o tempo todo), e
quando tiver o contato do feto com sangue materno, não haver contaminação do feto

 Alta eliminação renal


 Uso: HIV em combinação em Lamivudina (3TC) e NVP
 Atenção! Usado para profilaxia pós exposição (1-2h até 4 semanas) – em qualquer
acidente com pcte com HIV deve utilizar o AZT para prevenir a soroconversão
❖ A zidovudina é a droga de comparação dos inibidores de transcriptase reversa

ABACAVIR: (também é um inibidor da transcriptase reversa)

 Diferença! Alta penetração no SNC (associação em pctes que tem sintomas no SNC)
 Boa disponibilidade oral
 Metabolismo hepático

ADENOSINA

 Ativo na forma fosforilada


 Diferença! Tem uma meia vida alta > 12h (posologicamente mais fácil de ser utilizada)
 Comercializados em associação com antiácidos (sensibilidade alta da droga em meio
acido)
 Complicações: Heptotoxicidade, pancreatite, hipertensão portal (atenção para
manifestações de dor abdominal)

CITIDINA

 Diferença! Fármaco potente (usada em associação com o AZT se ele não está sendo
suficiente para bloquear a transcriptase)
 Ativo na forma trifosforilada
 Boa biodisponibilidade
 Metabolismo hepático e excreção renal
 Dificuldade em atravessar a BHE

TENOFOVIR:

 Utilizada na falha do AZT


 Via oral
 Ingerido em jejum (pra não haver retardo na absorção)
 Biodisponibilidade pequena. Por isso não é uma droga de escolha no pcte virgem de
tratamento; é utilizada apenas quando há falha no uso da zidovudina
 Efeitos adversos:
*atenção! Osteoporose (principalmente em mulheres em idade avançada) – induz
atividade dos osteoclastos
*na coinfecção pelo HIV e hepatite B, este fármaco pode exacerbar o vírus há hepatite
B latente

ANÁLOGOS NÃO NUCLEOTÍDEOS – mecanismo não competitivo (não competem pelo


receptor, mas se ligam no sitio alostérico da enzima → mudança coformacional → não tem
ligação entre antígeno e receptor → não tem produção da transcriptase reversa

Inibidores da transcriptase reversa NÃO nucleotídeos (ITRNN)


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 Vantagem sobre os ITRN é que não precisam de ativação intranuclear (fosforilação) –
drogas utilizadas na forma ativa
 Não interagem com o sitio ativo da transcriptase reversa, mas sim com o sítio
alostérico – impede a produção de transcriptase reversa
 NEVIRAPINA e EFAVIRENZ são as duas principais drogas. São drogas primeira escolha
no tto do HIV

 Farmacocinética:
- adm oral
- meia vida muito baixa: 20 min no plasma. Por isso não é utilizada em monoterapia

 Pode prevenir a transmissão de HIV da mãe para o feto se administrado em ambos.


Mas não é a primeira escolha (a primeira escolha é o AZT)

 Efeitos colaterais: (diferentes do nucleotídeo)


* Cefaleia e febre nos primeiros dias, a tendência é que isso diminui ao longo dos dias
(OBS: febre não deve ser atribuída à fase aguda do HIV, pode estar associado ao uso
dos antivirais não nucleosídeos)
* hepatite não viral – alterações dos hepatócitos causando lesão celular não derivado
de vírus. (OBS: é importante fazer a dosagem da função hepática em pctes em uso de
antivirais não nucleosídeos)

Inibidores da Integrase:

 Enzima necessária ao vírus HIV para que consiga inserir com sucesso o seu DNA viral
no DNA humano
 Evitam que o DNA viral seja inserido no DNA hospedeiro → menor replicação viral
 Toxicidade muito baixa – não levam à destruição celular, só impedem a integração do
DNA viral
 Alta potencia
OBS: por conta das duas propriedades anteriores, elas são drogas muito utilizadas no
tto de pctes com HIV

4. Inibidores da síntese proteica - Intérferon alfa e beta (envolvidos na resposta por


infecção viral)
 Os Interferons são proteínas naturalmente produzidas pelas células do SI do
hospedeiro na resposta à vírus, bactéria, parasitas e células tumorais
 Ação antiviral que modula a resposta imune
 Mecanismo de ação quanto ao bloqueio da síntese proteica:
1. Induz a proteína quinase - que inibe a síntese proteica e impede a
replicação da molécula de DNA viral
2. Induz a oliadeniltado sintetase - que comanda para a degradação do
mRNA viral
3. Induz a fosfodiesterase - que inibe o tRNA inibindo a transdução

OBS: atenção! Os Interferons agem em algumas cascatas intracelulares,


produzindo enzimas que bloqueiam algumas vias de síntese proteica viral
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 Farmacocinética:
- biodisponibilidade oral muito baixa (Adm IV ou subcutânea - injetáveis)
- Distribuição em todos os tecidos, exceto SNC e olhos
- Meia vida muito baixa - 1 a 4h

 Efeitos colaterais:
- neurotoxicidade
- atenção! cardiotoxicidade (pcte pode ter insuficiência cardíaca adguda, ou pctes
com isuf cardíaca crônica podem agudizar)
- atenção! supressão da medula óssea (pancitopenia em alguns casos -
↓hemoglobina, leucócitos e plaquetas)
- perda da fertilidade

 Usos:
- hepatite B e C crônicas
- Infecções por CMV em pctes transplantados
- paciente com HIV que tem Sarcoma de Kaposi – imunodepressão causada pelo
HIV

5. Inibidores de protease:
 A protease facilita a migração das moléculas virais do meio intracelular para o
meio extracelular. Com a inibição da protease as moléculas virais ficam restritas no
meio intracelular.
 Inibição dessa enzima gera partículas virais não infecciosas (transformação
incompleta)
 Ritonavir, nelfinavir são principais drogas (o primeiro é o mais utilizado)
 Efeitos adversos: principalmente do TGI (náusea, diarreia, vômito, dor abdominal)

6. Interferência na liberação:
 Nesta fase só falta o material viral ser liberado para o meio extracelular.
 Para isso, ele depende de duas principais enzimas: neuraminidase e
hemaglutinina →elas são responsáveis por facilitar a ligação da molécula viral na
membrana plasmática do hospedeiro, para que a célula seja destruída e s vírus
liberados
 Ação: Inibidores de neuraminidase
 Zanamivir, e a mais famosa o oseltamivir (tamiflur)
 Previne que novas partículas virais sejam liberadas e infectem novas célula (vírus
não consegue se conectar com a membrana plasmática)

OBS:

❖ Receptores M2 → necessários para entrada do vírus na célula


❖ E a hemaglutinina e a neuraminidase facilitam a saída dos vírus da célula

OSELTAMIVIR:

 O ácido siálico é necessário na formação da hemaglutinina e da neuraminidase


 Ação: Inibidor competitivo da ligação do acido siálico com a molécula da
neuraminidase (NA)
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 Pró- fármaco (hidrolisado no fígado para ficar ativo)
 Usos: Influenza A, B e aviária*(único que combate a gripe aviária)
OBS: Amantadina e Rimantadina são utilizadas apenas no tto de influenza A
E o Oseltamivir é utilizado em influenza A, B e aviária
 Diminui a duração dos sintomas em cerca de 24horas e diminui a chance de
hospitalização. Toda droga antiviral tem melhor ação quando utilizada no começo
 Totalmente eliminada na urina
 Efeitos adversos: náuseas, vômitos e diarreia
 Porque não é utilizado de rotina para todo pcte? É um das drogas que tem alta taxa de
resistência.
Usado somente em casos em que a infecção está evoluindo de forma atípica, ou
suspeita de surto de gripe B ou aviária

ZANAMIVIR:

 Mesma ação do oseltamivir: bloqueio da ligação do ácido siálico à NA.


 A diferença é que não é eficaz por via oral → inalação de um pó seco (absorvido na
mucosa respiratória)
 Combate influenza A e B
 Não pode ser utilizado em menores de 12 anos (por conta do seu perfil de efeitos
colaterais – sistema de metabolização imaturo)

Esquema de tratamento HIV

▪ Atenção! Sempre serão utilizadas drogas em associação. Bão existe tto com
monoterapia para pcte HIV
▪ Objetivo do uso de diversas drogas é: alcançar eficácia máxima, minimizar a toxicidade
pela redução da dosagem individual da droga e diminuir as chances de
desenvolvimento de resistência (diminuir a replicação viral, com baixos efeitos
colaterais)
▪ combinação usual:
1 inibidor de protease + 2 inibidores de transcriptase reversa
Ex: o mais frequente e incial é: associação AZT + ...

(esquema de tratamento HIV)