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FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS
En esta unidad se revisarán los efectos terapéuticos y secundarios de los antidepresivos, las
familias químicas de los psicofármacos antidepresivos y su utilidad clínica.
Los trastornos afectivos están caracterizados por cambios anormales del humor. Pueden llegar
afectar alrededor del 10 % de la población en el transcurso de la vida. Existen dos grandes grupos; 1) el
humor bajo o DEPRESION, y 2) el humor aumentado o MANIA.
La depresión es término que abarca múltiples entidades cada una de las cuales tienen tratamientos
distintos. La depresión patológica debe ser distinguida de la tristeza como reacción normal a una situación.
La discusión de estos aspectos diagnósticos esta fuera de los objetivos del curso, solo mencionaremos las
características de la depresión mayor: 1) Humor depresivo (o irritabilidad en niños y adolescentes), 2)
marcad disminución del interés o placer, 3) perdida o ganancia de peso, 4) insomnio o hipersomnia, 5)
agitación o retardo psicomotor, 6) fatiga o pérdida de energía, 7) sentimiento de minusvalía o culpa, 8)
disminución de la habilidad para pensar o concentrarse y 9) pensamientos recurrentes de muerte.
En algunos casos la depresión podría ser causada por los mismos mecanismos etiopatogénicos de
la enfermedad primaria, por ejemplo la disminución de la actividad dopaminérgica y noradrenérgica en la
Enfermedad de Parkinson; por lo cual se requiere tratar esencialmente la enfermedad primaria. En otros
casos la depresión se produce porque el individuo se deprime al saber que tiene una enfermedad crónica
incurable, por ejemplo en el cáncer, en este caso se requiere adicionar medicación antidepresiva al
tratamiento especifico. En muchos casos, la depresión se produce por una combinación de ambas
situaciones.
En algunas depresiones " secundarias ", el primer objetivo es tratar la enfermedad primaria o
suspender la administración del medicamento cuando esto sea posible, siendo los antidepresivos usados
como complemento. Por ejemplo, si se trata de una depresión por medicamentos, pudiera cambiarse a otro
medicamento de efectos terapéuticos similares o reducir la dosis del fármaco en cuestión adicionando un
medicamento coadyuvante.
La depresión " primaria " o que no tiene causa orgánica o farmacológica establecida se trata con
drogas antidepresivas: ANTIDEPRESIVOS CICLICOS E INHIBIDORES DE LA MONOAMINO OXIDASA.
Adicionalmente se usan ansiolíticos (en depresiones con altos niveles de ansiedad) y neurolépticos (en
depresiones con alucinaciones y otros síntomas psicóticos).
1.- Reducción de la latencia del sueño movimientos oculares rápidos (MOR): el tiempo que transcurrido
entre el comienzo del sueño y la primera aparición del sueño MOR en el EEG, tiene un promedio normal de
90 min y en los deprimidos esta reducida.
2.- Altos niveles plasmáticos de cortisol (mayor de 4 mg/dl) que no son suprimidos por dexametasona, en el
50 % de los deprimidos mayores; esta es la llamada prueba de dexametasona positiva.
3.- Una incremento reducido de los niveles plasmáticos de TSH (menor de 5 microU/ml) a la estimulación
con TRH i.v..
4.- Bajos niveles de ácido 5-hidroxi-indol-acético (5HIIA) en líquido cefalorraquídeo, el principal metabolito de
la serotonina.
5.- Disminución del número de bombas de recaptación de serotonina en las plaquetas, y como resultado, de
la recaptación de serotonina.
Estudios clínicos en humanos han llegado hasta ahora a la conclusión de que durante la depresión
existe un aumento de la actividad beta-adrenérgica y una disminución de la actividad alfa-adrenérgica tanto
central como periférica. Además, se ha observado una disminución de los receptores 5HT1 y un aumento
de los receptores 5HT2. Finalmente, en muchos pacientes parece existir un descenso de la actividad
dopaminérgica, especialmente aquellos el los cuales el retardo psicomotor es un síntoma predominante.
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Antidepresivos cíclicos e inhibidores de la MAO. 2) Ansiolíticos. 3) Neurolépticos.
Historia:
El primer antidepresivo cíclico (ADC) sintetizada fue la IMIPRAMINA (1958), como un análogo de la
fenotiazinas, pero que en pruebas clínicas no demostró propiedades antipsicóticas sino antidepresivas.
Estructura Química:
Los primeros ADC tenían un núcleo de dibenzazepina, parecido a las fenotiazidas (antipsicóticos)
pero sin un átomo de sulfuro en el anillo central de 7 átomos. Por tener 3 anillos se les llama
ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS. Los nuevos ADC no tiene tres anillos. Los IMAO son derivados de la
hidrazina.
Clasificación química:
Los ANTIDEPRESIVOS CICLICOS se clasifican en:
La importancia clínica de esta clasificación es que, por lo general, las tríciclicos animas terciarias
tienen efectos secundarios o colaterales mas acentuados que las aminas secundarias y a su vez las aminas
secundarias tienen mas efectos secundarios que los antidepresivos triciclicos. Ninguna de estas drogas a
probado claramente tener una eficacia antidepresiva superior a la imipramina.
EFECTOS FARMACOLÓGICOS:
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2) Aumenta la agresividad producida por lesiones hipotalámicas.
3) Aumenta el tiempo de lucha para escapar de situaciones estresantes.
Efectos neuroquímicos:
1) Los triciclicos inhiben tanto la recaptación de serotonina como de norepinefrina. Sin embargo, las aminas
terciarias (Ej. Clomipramina) tienden a inhibir mas la recaptacíon de serotonina, mientras que las aminas
secundarias (Ej. Desipramina) tienden a inhibir mas la recaptación de norepinefrina.
2) Algunos antidepresivos atípicos tienen mecanismos distintos.
a) Nefazodone y Trazodone, que inhibiden débilmente de la recaptación de 5HT, y su metabolito común
activo m-cloro-fenil piperazina (mCPP), son antagonistas de los autoreceptores inhibitorios pre-
sinápticos de serotonina tipo 5HT1 (por lo que aumentan la liberación de 5HT) y agonistas parciales de
receptores 5HT post-sinápticos y antagonistas de los receptores 5HT2 .
b) Mianserina, no es anticolinérgica, es un antagonista 5HT1c 5HT2 , 5HT3 y alfa2-adrenérgico, y dada
crónicamente aumenta la transmisión serotoninérgica.
c) Bupropion es un inhibidor leve de la recaptación de dopamina.
d) Los triciclicos aminas secundarias y terciarias antagonizan competitivamente los receptores de
histamina H1 y H2, colinérgicos muscarínicos, y alfa1-adrenérgicos.
e) Amitriptilina (amina terciaria) bloquea canales de sodio.
f) Otros efectos bioquimicos diversos: Disminuye la actividad de la proteína cinasa dependiente de AMP
cíclico que fosforila el citoesqueleto. Disminuyen el crecimiento y arborización neuronal. Aumenta el
número de receptores a glucorticoides en las neuronas. Aumenta la transcripciòn de ciertos genes que
son regulados por AMP cíclico (llamados genes regulados por CREB). Aumenta los niveles del Factor
Neurotrófico Derivado del Cerebro (conocido como BDNF – brain derived neurotropic factor), el cual
esta reducido en pacientes deprimidos.
Efectos electrofisiológicos:
1) Efectos agudos: disminuye la actividad eléctrica de las neuronas noradrenergicas en el locus ceruleus y
serotoninergicas del núcleo del rafe magnus, y como resultado, disminuye la liberación de noradrenalina
(NE) y serotonina (5HT) en el cerebro y tallo cerebral. Esto es debido a que al bloquearse la recaptación,
aumentan los niveles sinápticos de NE y 5HT, estimulando autoreceptores presinápticos inhibitorios, alfa2-
adrenérgicos y 5HT1A/1D, cuya función es actuar como retroalimentación negativa para evitar el exceso de
secreción de los neurotransmisores .
2) Efecto crónico (1-3 semanas de administración continua): La constante estimulación de los
autoreceptores presinápticos inhibitorios produce la disminución del número de receptores alfa2-
adrenérgicos y 5HT1A/1D (regulación hacia abajo), desinhibiendose las neuronas. Esto ocasiona el
incremento de la actividad de las neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas con aumento de la liberación
de NE y SER. Esto ocasiona a su vez una disminución de los receptores postsinapticos beta-adrenergicos.
Por lo contrario, los receptores postsinápticos alfa1-adrenérgicos aumentan cuando se administran ADC
(aminas secundarias y terciarias) que son antagonistas de dichos receptores.
Acciones autonómicas:
Pueden producir efectos anticolinérgicos por bloqueo de los receptores muscarínicoas como:
retención urinaria, constipación, boca seca y visión borrosa. Las aminas terciarias (especialmente
amitriptilna) son los más anticolinergicos, mientras que la nueva generación de ADC tienen poco o carecen
de ellos.
Acciones cardiovasculares:
Los antidepresivos triciclicos son antagonistas de los receptores alfa1 adrenérgicos. De esta
manera, el efecto secundario cardiovascular más común de estas drogas, administradas a dosis
terapéuticas, es la hipotensión orstostatica. En casos de sobredosis e intoxicación, los antidepresivos
producen efectos cardiovasculares peligrosos que pueden poner en peligro la vida. Estos efectos son:
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Taquicardia sinusal causado por bloqueo muscarínico y aumento de la liberación de NE de las fibras
simpáticas, así como, e ionotropismo negativo causado por un efecto depresor directo sobre el músculo
cardíaco (en parte por bloqueo de canales de sodio). Se observan alteraciones en ECG: aplanamiento de la
onda T y bloqueo A-V especialmente a concentraciones plasmáticas de triciclicos sobre los 200 ng/ml. Las
aminas terciarias (especialmente amitriptilna) son los más anticolinergicos, mientras que la nueva
generación de ADC tienen poco o carecen de ellos, y por ello, estas ultimas deben usarse en individuos con
problemas cardíacos, especialmente ancianos.
Inhibidores de la
monoamina oxidasa
Phenelzina ++ ++ + ++ ++ +
Tranilcipromina ++ + + + ++ + +
++++ = alto; +++ = moderado; ++ = bajo; + = muy bajo; 0 = nada.
a
Solo bloquea los receptores de Dopamina.
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FARMACOCINETICA
A. ANTIDEPRESIVOS CICLICOS
1) Absorción: oral buena, un 40 % a nivel intestinal. Vías I.M. e I.V. pueden ser usadas en casos de
depresión severa, especialmente la clomipramina y amiptritilina están disponibles en presentación
parenteral.
2) Son drogas lipofílicas y atraviesan la barrera hemato-encefálica
3) Volumen de distribución: Muy alto, 10-50 lt/kg, 10-50 veces mayor que el agua corporal, evidenciando una
alta afinidad y acumulación en los tejidos.
4) Concentraciones plasmáticas terapéuticas: Triciclicos: 50-250 ng/ml. Para los otros varía según la droga.
5) Metabolismo: Hepático. Los triciclicos aminas secundarias, primero son oxidados por enzimas
microsomales formando preferentemente derivados activos (con actividad antiderpresiva) hidroxilados en
posición 2 (también en 7 y 10), que por lo general tienen una vida media mas larga que las drogas
originales. Luego son conjugados con ácido glucurónico para producir metabolitos inactivos. Los triciclicos
aminas terciarias son N-desmetilados a aminas secundarias activas. Los inhibidores selectivos de la
recaptación de SER son N-desmetilados a metabolitos activos con vidas medias 2-3 veces mas largas que
las drogas madres, y que son eliminados lentamente.
6) Vidas medias: Varían desde 5 hrs para trazadone hasta 126 hrs para protriptilina, pero la mayoría esta
alrededor de las 24 hrs.
B. INHIBIDORES DE LA MAO
Tolerancia y abstinencia:
Alguna tolerancia a los efectos sedativos y autonómicos tiende a desarrollarse con el uso de la
imipramina. No debe suspenderse abruptamente la administración de antidepresivos, ya que puede
producir un " síndrome de abstinencia " caracterizado por: escalofríos, malestar, dolores musculares, coriza.
Deben retirarse gradualmente reduciendo y espaciando la dosis por varias semanas.
1) Conversión de depresión a manía: cuando se trata un paciente con un trastorno bipolar en fase depresiva.
El paciente bipolar oscila entre una depresión y una manía (especialmente, venlafaxina).
2) Disminución de la memoria y confusión: posiblemente por efectos anticolinergicos, ya que la fisostigmina
mejora esta situación.
3) Temblor fino, hiperactividad, acatisia, hiperreflexia (especialmente la fluoxetina)
4) Erección peniana (trazodone).
5) Bajan el umbral para convulsiones clonico-tónicas: especialmente el bupropion, maprotilina, amoxapina.
Deben darse con precaución en los niños.
6) Aumento de peso: los triciclicos. Disminución de peso: los nuevos antidepresivos, especialmente
fluoxetina.
7) Retraso o ausencia orgásmica en ambos sexos y que interfieren con la eyaculación en el hombre. Hacer
diagnostico diferencial con disfunción sexual previa.
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Intoxicación Aguda con antidepresivos cíclicos:
Fase de excitación: Agitación, convulsiones tonico-clónicas, distonías. Con antidepresivos muy
anticolinérgicos: midriasis, piel enrojecida, mucosas secas, taquicardia, retención urinaria, ausencia de
ruidos intestinales.
Fase de coma: Depresión respiratoria, hipoxia, disminución de los reflejos, hipotermia, hipotensión.
Medidas: Lavado gástrico, fisostigmina (antagoniza efectos anticolinérgicos), fenitoina y diazepam (para
convulsiones), lidocaína (para las arritmias), etc..
7) Combinación de inhibidores no selectivos de la MAO con alimentos que contienen Tiramina( queso,
yogurt, vino, cerveza, aguacate, sardinas, hígado, pasitas, chocolate, café, salsa de soya, entre otros): La
tiramina es una amina simpaticomimetica de acción indirecta porque ella no produce hipertensión por si
misma si no que entra a los terminales simpáticos vasculares y desplaza la NE y produce una hipertensión.
En condiciones normales, la tiramina que viene en los quesos, vinos y otros alimentos añejados, se absorbe
por el intestino pero no alcanza la circulación sistémica y produce hipertensión, porque es degradada por un
metabolismo hepático de primer paso, por las grandes cantidades de MAO en el hígado. Pero en pacientes
que han estado tomando inhibidores de la MAO, la MAO hepática esta inhibida y se pierde esta línea de
defensa, así que la tiramina de absorbe, pasa sin degradarse a la circulación sistémica y produce una crisis
hipertensiva. Los inhibidores selectivos de la MAO-A (moclobemida) y MAO-B (selegilina) no presenta este
problema por dejar cierta cantidad de MAO hepática sin inhibir.
4) Drogas que interaccionan con los inhibidores no selectivos de la MAO que causan hipertensión arterial:
estimulantes centrales (anfetaminas, cocaína), simpatomiméticos (medicamentos para el resfriado común,
R R R
Sudafec , Contac , Dimetapp , etc).
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Usos terapéuticos:
Algunos estudios clínicos han demostrado que algunos fármacos de uso no psiquíatrico parecen
tener actividad antidepresivas. Estos fármacos no están indicados para tratar la depresión, solo se
mencionan para entender porque los pacientes tratados con estos fármacos mejoran su nivel de humor.
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DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA MANIA
Existe otras formas de presentación, por ejemplo, la enfermedad bipolar donde el individuo oscila
entre episodios de manía y depresión.
Las drogas comúnmente usadas para el tratamiento de la manía y de la enfermedad bipolar en fase
manía son:
1) Sales de Litio
2) Anticonvulsivantes:
Carbamazepina
Acido Valproico
3) Neurolepticos
4) Benzodiazepinas sedativas:
Lorazepam
Clonazepam
Solo las sales de litio son discutidas en esta guía.
SALES DE LITIO
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El litio (Li ) es un metal cuyos efectos sedativos fue encontrado accidentalmente en cobayos y que
luego se demostró también sedaba a pacientes psiquiátricos agitados y maniacos en forma especifica. Es
decir, el litio no producía efectos sedantes, euforizantes o depresivos en personas normales.
Mecanismo de Acción:
1) Dismininuye la despolarización y la liberación de dopamina y norepinefrina, pero no serotonina, de los
terminales nerviosos.
2) Aumenta la liberación de serotonina del hipocampo.
3) Altera la recaptación y almacenaje pre-sináptico para aumentar la inactivación de las monoaminas.
4) Bloquea la desfoforilización del inositol monofosfato (IP), depletando los niveles de inositol y como
resultado disminuye la formación fosfatidil-inositol trifosfato. Esto interfiere con los receptores que usan la
activación de la fosfolipasa C para inducir producción inositol trifosfato y diacilglicerol y activar la proteína
cinasa C y diacilglicerol y aumentar los niveles intracelulares de calcio.
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Farmacocinética:
1) Absorción: Oral, con picos plasmaticos máximos 2-4 hrs.
2) Concentraciones plasmáticas terapéuticas: 0,75-1,25 mEq/Lt., medidas usualmente 10-12 horas después
de la última dosis.
3) Indice terapéutico bajo = 2 - 3. Concentraciones tóxicas en tratamientos crónicos están sobre los 1,5
mEq/Lt. Las oscilaciones diarias (distancia de los niveles más bajos a los niveles pico) de las
concentraciones plasmáticas de litio son 2 o 3 veces, por lo cual aun a dosis terapeuticas, puede
presentarse algunos síntomas de toxicidad.
4) Volumen de distribución: 0,7-0,9 Lt/Kg, similar al agua corporal.
5) No se une a proteínas plasmáticas. Pasa lentamente barrera hematoencefálica, L.C.R. tiene 40-50 %
de los niveles plasmáticos.
6) Eliminación: Por filtración renal, pero un 80 % es reabsorbido principalmente el túbulo proximal. Depleción
de sodio, por enfermedades concurrentes o restricciones de líquidos, induce retención de litio y favorece su
toxicidad.
6) Vida media: 20-24 hrs
7) Presentación: Sales de carbonato de litio son preferidas a las de cloruro de litio porque son menos
higroscópicas, aunque las sales de cloruro son menos irritantes al tracto G.I..
Efectos Tóxicos Agudos: Ocurren a dosis altas (usualmente, 2 – 3 veces las terapéuticas).
Intoxicación Severa: vómito, diarrea profusa, temblor grueso, ataxia, coma, y convulsiones.
Intoxicación Moderada: náusea, vómito, dolor abdominal, diarrea, sedación, temblor fino.
También, arritmias cardíacas, hipotensión y albuminuria.
Efectos Secundarios: Estos ocurren a dosis terapéuticas, e incluyen: 1) Nausea y vomito, 2) Diarrea, 3)
Letárgia,4) Debilidad muscular (por esto, el litio no es recomendado en la miastenia gravis), 5) temblor fino,
6) Edema pretibial, 7) Aumento de peso, 8) Incremento de la sed (polidipsia) al inicio aunque después
usualmente desaparece (precaución con la co-administración de antidepresivos muy anticolinérgico que
producen retención urinaria), 9) Incremento del volumen de orina (poliuria), por interferencia con la acción de
la hormona antidiurética (HAD) sobre la adenilato ciclasa de las células de los tubos colectores, 10)
Agrandamiento de la tiroides, por interferencia con la iodinación de la tiroxina (T4), disminución ligera de la
tiroxina (T4) sérica asociado a un incremento de la TSH plasmática, 11) Vértigo, confusión, coreoatetosis,
12) aumento de los polimorfo-nucleares, 13) aplanamiento de la onda T en el ECG, 14) Dermatitis y
vasculititis, 15) convulsiones aun en sujetos no epilépticos.
Usos terapéuticos:
1) Trastornos maníacos-depresivos. Su principal uso. Usado en pacientes estabilizados desde es punto
de vista de conducta y metabólico-hidro-electrolítico. No se recomienda para crisis agudas.
2) Esquizofrenia ¿?
3) Hipertiroidismo
4) Síndrome de secreción inapropiada de HAD (diabetes insípida)
5) Leucopénias inducidas por medicamentos
6) Neuropatía diabética ¿?
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Preguntas de Autoevaluación
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e) Ninguna de las anteriores
Bibliografía:
1. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Editores J.G. Hardman y L.E.
na
Limbird. 9 edición. McGraw Hill, 1996.
ta
2. Psychopharmacology. The Fourth Generation of Progress. Editores F.E. Bloom y D.J. Kupfer. 4 edición.
Raven Press, New York, 1994.
3. The Merck Manual of Diagnostic and Therapeutics. Editores R.Berkow y A.J. Fletcher. Merck Research
Laboratories. 16 edición. Rahway, New Jersey, 1992.
4. Guìa Spilva de las Especialidades Farmaceúticas. 25 edición. Editores A.S. de Leer y Y. M. Spilva. Global
Ediciones S.A., 2000.
5. The Practicioner's Guide to Psychoactive Drugs. Editores A.L. Gelenberg, E.L. Bassuk, S.C. Schoonover.
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3 edición. Plenum Medical Book Company. New York, 1991.
6. Piñeyro G. and Blier Pierre. Autoregulation of serotonin neurons: role in antidepressant drug action.
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7. Thomel J., Sakai N., Shin K., Steffen C., Zhang Y., Impey D., cAMP response-mediated gene transcription
is upregulated by chronic antidepressant treatment. Journal of Neuroscience 20(11):4030-4036,2000.
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