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Universidade Estadual de Goiás (UEG)

Campus Anápolis de Ciências Exatas e Tecnológicas Henrique Santillo


Curso: Farmácia Disciplina: Toxicologia

Toxicocinética
Profa. Cátia Lira do Amaral

1
Introdução

2
Disposição de um toxicante: são ações que compõe sua
absorção, distribuição, biotransformação e eliminação.
corrente sanguínea
Toxicante no
Toxicante ligado local de ação
a proteínas
Exposição
Distribuição
Absorção
TOXICANTE Toxicante no local
LIVRE de depósito

Distribuição
Metabólito
Toxicante no local
de biotransformação
Biotransformação

3
Excreção
Fonte: Klaassen,
4 2012
Membranas
Celulares
Transporte passivo
Transporte especial

5
ESTRUTURA DA MEMBRANA PLASMÁTICA

carboidrato
colesterol

fosfolípides proteína

glicoproteína

região
região hidrofílica
hidrofóbica

As membranas biológicas formam barreiras e estabelecem


compartimentos. Desta forma, o fluxo entre os compartimentos
dependem de mecanismos de transporte. 6
TRANSPORTE PASSIVO TRANSPORTE ESPECIAL

Difusão Transportadores
Filtração Difusão
Facilitada (com ou sem ATP)

7
Adaptada: Goodman, 2012
Difusão Simples
Transporte Passivo

• Ionização (pKa / pH)


• Coeficiente de partição

Lipofílicas (não ionizadas)


CO2, N2, O2

Etanol
Extracelular Intracelular
Membrana

8
Adaptado: Lodish, 5ed, p. 246
Filtração (ou difusão paracelular)
Transporte Passivo

Hidrofílicas pequenas
(até 600) H2O

Extracelular

Membrana

Intracelular

9
Transporte ativo
Transporte Especial

1. Contra gradiente de concentração


2. Saturável
3. Seletivo
4. Inibido por antagonistas
5. Gasto de energia (ATP) 10
Adaptado: Lodish, 5ed, p. 247
Difusão facilitada
Transporte Especial

11
Adaptado: Lodish, 5ed, p. 249
Transportadores de xenobióticos
Transporte Especial

Simporte Antiporte
cotransporte contransporte

ABC (ATP-binding cassette)  ativo

SLC (solute carriers)  predominantemente por meio de


difusão facilitada
12
Adaptado: Lodish, 5ed, p. 247
Transportadores de xenobióticos
Transporte Especial

Intestino delgado: Fígado: Rins: Capilares cerebrais:


Absorção Transporte Secreção Função de barreira
Hepatobiliar Tubular

13
Adaptada: Goodman, 2012
Mecanismos de transporte de íons e pequenas moléculas através das membranas
Mecanismos de transporte
Difusão Passiva Difusão facilitada Transporte ativo Cotransporte
Requer proteína específica
- + + +
Soluto transportado contra
gradiente
- - + +
Hidrólise de ATP - - + -
Direcionado por movimento
de um íon cotransportado - - - +
contra seu gradiente

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Adaptado: Lodish, 5ed, p. 248
Absorção
Pelo sistema digestivo.
Pelos pulmões.
Através da pele.

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Absorção
É a passagem de uma substância do local de contato
(meio externo) para a corrente sanguínea (circulação
sistêmica) atravessando membranas.

Local de contato Corrente


Sanguínea

Membranas
celulares
16
Administração

Enteral Parenteral
Todas rotas do canal alimentar Todas outras rotas:
- Sublingual - Intravenosa
- Oral - Intraperitoneal
- retal - Intramuscular
- Subcutânea
- etc.

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DIFUSÃO SIMPLES
- Ionização (ácidos e bases fracos)
- Lei de ação das massas
- Área de superfície
- Perfusão sanguínea
TRANSPORTADORES

Absorção de toxicantes pelo trato digestório

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Absorção: Trato Gastrintestinal Tamanho da partícula e forma
Peso molecular  estimativa do tamanho

Tamanho ≠ Forma

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Absorção: Trato Gastrintestinal Solubilidade

Hidrofobicidade X Lipofilicidade

Tendência da água Afinidade de uma


excluir a molécula molécula (ou de uma
não-polar porção) para um
ambiente lipofílico

Dissolve em lipídeos

20
Absorção: Trato Gastrintestinal Solubilidade lipídica

coeficiente de partição (Cp) = é a medida da


solubilidade lipídica de uma substância

Fase lipídica
após
agitação
Fase aquosa

concentração fase lipídica


_____________________
Cp =
concentração fase aquosa

21
Absorção: Trato Gastrintestinal Solubilidade lipídica

Cp = Lipossolubilidade

Coeficiente de partição Heptano-água da forma não ionizada

Xenobiótico Coeficiente

Tiopental 3,3

Anilina 1,1

Pentobarbital 0,05

Barbital 0,002
22
Fonte: Williams et al. 2000.
Absorção: Trato Gastrintestinal Estado de ionização: influência do pH
 A maioria dos xenobióticos são ácidos fracos ou bases fracas
Ácido de Lowry

Ácidos Doa H+ Forma


ionizada
Forma HA H+ + A-
Não ionizada

Bases Recebe H+

HB+ H+ + B
Forma Forma não-
ionizada Ionizada
23
Absorção: Trato Gastrintestinal Estado de ionização: influência do pH

 A forma não ionizada normalmente é lipossolúvel

 A fração não-ionizada é determinada pela constante de


dissociação, pKa, que depende diretamente do pH do meio

Ka
Ácido COOH COO- + H+

Ka
Base NH3 + H+ NH4+

Equação de Henderson-Hasselbalck

[Protonado]
Log = pka - pH
[não protonado]
24
Absorção: Trato Gastrintestinal Estado de ionização: influência do pH

“Aprisionamento iônico”
25
Fonte: Clarck, 2013, Farmacologia Ilustrada
Absorção: Trato Gastrintestinal Estado de ionização

Obs: conhecer o pKa não determina se a substância é ácido ou base. 26


Absorção: Trato Gastrintestinal Estado de ionização.

A penicilina é um fármaco ácido (pKa ~ 3,5).


Qual forma é a predominante no estômago?

Por que?

HA
HA
HA H+ + A -

 H + from acid environment


A forma não ionizada
System predominará!
at Equilibrium

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Absorção: Trato Gastrintestinal Superfície e fluxo sanguíneo.

absorvida
toxicante

Estômago: superfície 0,15m2


Débito sanguíneo 0,15ml/mi
do ser
para
não absorvida

Estômago
dose remanescente

Intestino
% de Fração

Intestino: superfície 200 a 400m2,


Débito sanguíneo 1L/min

Minutos

Maior absorção no intestino!


28
Adaptada: Rowland, 1995
Solubilidade.
Absorção: Trato Gastrintestinal

 Compostos muito lipossolúveis não se dissolvem


nos fluídos gastrintestinais. Há ↓ absorção (forma
emulsões).

 Bases e ácidos fortes não são prontamente


absorvidos (ex: tubocurarina)

Tamanho
(fase aquosa)
= dissolução = Absorção

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Absorção: Trato Gastrintestinal

Luz intestinal
Presença de transportadores

30 Sangue
Fonte: Klassen, 2008
 Gases
 Vapores de líquidos volatizáveis
 Aerossóis

Absorção de toxicantes pelos pulmões

31
 Muito fina (0,4 - 1,15 µm)
 Proximidade ao endotélio (permite rápida troca de gases)
 Superfície (50x a da pele)
 Fluxo sanguíneo (permite rápidos ajustes)
Absorção: Pulmonar

 Ocorre troca gasosa

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Taxa de absorção:
 Solubilidade do gás no sangue
 Pressão de vapor
Absorção: Pulmonar

• Pouco solúvel • Muito solúvel


• Fluxo sanguíneo • Taxa e profundidade da
determina transferência respiração determinam
a transferência
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Aerossóis e partículas

> 5µm
 Tamanho do aerossol Nasofaríngea

 Solubilidade das Traqueobronquial ~ 2,5µm


Absorção: Pulmonar

Sistema digestório
substâncias químicas

Sangue
Alveolar ≤ 1µm

Muco: Linfa
- Remoção de insolúveis
- Dissolução de compostos

Fonte: Klaassen, 2012 36


Remoção ou absorção de
material particulado
Físico:
- Porção mucociliar  boca (deglutição)
Absorção: Pulmonar

Fagocitose:
- Macrófagos  Porção mucociliar  boca (deglutição)

Linfa:
- Pode permanecer nos sistemas linfáticos por longos
períodos

37
Absorção de toxicantes através da pele

38
Absorção: através da pele

Vias de absorção dérmica Via intercelular


(A) Intercelular (maior via de absorção)
(B) Transcelular
(C) Transfoliolar
(D) Poros

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Fatores que aumentam a absorção:
Absorção: através da pele

(1) Integridade do estrato córneo comprometida


(2) Hidratação do estrato córneo (aumenta)
(3) Tamanho pequeno (nanopartículas!!)
(4) Temperatura elevada
(5) Vascularização
(6) Espessura do estrato córneo

40
Observe a tabela abaixo que mostra a absorção de malation em
diferentes regiões da pele humana.
Região Absorção Espessura do Folículos
anatômica (%) estrato córneo (µm) capilares / cm2
Escroto 101,6 5 60

Klaassen, 2008
Testa 23,2 13 770
Mão (dorso) 12,5 49 18
Palma da mão 5,8 400 -

 O malation é absorvido quando há exposição cutânea?


 Quais fatores relacionados ao xenobiótico podem favorecer a
absorção?
 Quais fatores relacionados às camadas da pele que podem
favorecer ou inibir a absorção?
 Porque a absorção da palma da mão é 17 vezes menor do que a
absorção no escroto?  41
Distribuição
Volume de distribuição
Armazenamento em tecidos
Barreira hematencefálica
Passagem de toxicantes através da placenta
42
Redistribuição de toxicantes
Volume total de água corporal:
Volume de distribuição

(1) Água plasmática


(2) Água intersticial
(3) Água intracelular

43
Fonte: Clarck, 2013, Farmacologia Ilustrada
Vd é o volume no qual a quantidade do fármaco
precisaria ser uniformemente dissolvida para
Volume de distribuição

produzir a concentração sanguínea observada.

 Vd  Vd

plasma locais de armazenamento:


Ex: tecido adiposo, fígado e ossos

44
Armazenamento em tecidos
 Proteínas plasmáticas

45
Fonte: Klaassen, 2012
Armazenamento em tecidos
 Fígado e rins

 Capacidade de ligação

Ligandina Compostos orgânicos

Metalotioneínas Metais

46
Armazenamento em tecidos
 Tecido adiposo

Compostos com alto coeficiente de partição óleo/água

Concentração na gordura

O que acontece se ocorrer rápido emagrecimento?

47
Armazenamento em tecidos
 Ossos

Fluído extracelular

Cristais de hidroxiapatita da superfície óssea

Chumbo  inativo (não é tóxico)


Fluoreto  fluorose esquelética
Estrôncio radioativo  osteossarcoma e outros neoplasmas

48
Células gliais (astrócitos)

Cérebro
Barreira hematencefálica

Endotélio
Capilar

Sangue
Fonte: Klaassen, 2008

(1) Células endoteliais capilares muito unidas e poucos poros


(2) Transportadores mdr que expulsam alguns agentes químicos
(3) Células gliais (astrócitos)

49
Passagem através da placenta Sangue materno

Capilar fetal

Fonte: Klaassen, 2008

Isolamento menos eficiente do que a hematencefálica

Difusão passiva  lipossolúveis  rápido equilíbrio


50
Excreção
Excreção urinária
Excreção fecal
Produtos não absorvidos; Excreção biliar; Excreção intestinal;
Parede e flora intestinais.
Excreção via ar exalado
Outras rotas de eliminação
53
Fluido cerebrospinal; Leite; Suor e saliva.
É o processo pelo qual os xenobióticos são removidos
do organismo na forma quimicamente inalterada ou na
forma biotransformada.

Onde?

 Renal (urina)

 Trato digestivo (fezes)


Excreção

 Pulmões (ar exalado)

 Outras vias (leite, suor, saliva, lágrimas, unhas, cabelo)

54
Excreção Urinária
Forma eficiente de eliminação.
Melhor para compostos polares e íons (solúveis em água e tamanho).
Urina é ácida (pH 6 – 6,5).

pka
Solubilidade lipídica
Peso molecular
Excreção

 filtração glomerular,
 excreção tubular por difusão passiva,
 secreção tubular ativa

55
Excreção Urinária

Sistemas de transporte do túbulo proximal


Excreção

Fonte: Klaassen, 2012 56


Exercício:
Paciente intoxicado com barbitúrico (ácido orgânico
fraco, pKa = 7,2). A medida de tratamento envolve
alteração do pH urinário. Em qual pH urinário a
eliminação será mais eficiente: ácido ou alcalino?

Por que?
HA
HA
HA H+ + A -
Excreção

pH alcalino
Systemionizada
A forma at Equilibrium
predominará!
Reabsorção tubular dificultada. 57
Excreção TGI (fezes)

Maior via de eliminação de xenobióticos do organismo

 Parte não absorvida


Presente em alimentos, medicamentos ou outros
ingeridos
Poucas substâncias são 100% absorvidas
Não são absorvidas:
Excreção

 Macromoléculas
 Substâncias completamente ionizadas
 Alto peso molecular Polímeros
Bases amônio quaternário
Secreção intestinal (absorção limitada no intestino)
58
Excreção TGI (fezes)

Excreção biliar
Importante para excreção de produtos de
biotransformação

Fígado biotransforma e excreta diretamente na bile


Excreção

59
Excreção TGI (fezes)

Sistemas de transporte do fígado


Excreção

Fonte: Klaassen, 2012 60


Excreção TGI (fezes)

 Efeito de primeira passagem (ou eliminação pré-sistêmica)


O fígado sequestra e secreta o xenobiótico original ou
biotransformado antes de atingir a circulação.
Excreção

 Circulação entero-hepática
Xenobiótico secretado na bile (conjugado ou não) são
reabsorvidos.

61
Via ar exalado

 Substâncias predominantemente na fase gasosa


(temperatura corpórea)

 Líquidos voláteis

 Não há sistema de transporte especializado

 Difusão simples
Excreção

 Fatores limitantes da excreção:


 Baixa solubilidade (perfusão)
 Alta solubilidade (ventilação)
62
Outras rotas de eliminação

 Fluido cerebrospinal (inclui transporte ativo)

 Líquidos voláteis

 Suor e saliva
Excreção

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64
Conclusão

78
79
Referência Principal
Capítulo 5:
Lehman-McKeeman, L. D. Absorção, distribuição e excreção de toxicantes. In:
Klaassen, C. D; Watkins, J. B. Fundamentos em toxicologia de Casarett e Doull. 2 ed.
Porto Alegre, AMGH Editora. 2012.

Capítulo 7:
Parkinson, A.; Ogilvie, B.W. Toxicocinética. In:
Klaassen, C. D; Watkins, J. B. Fundamentos em
toxicologia de Casarett e Doull. 2 ed. Porto
Alegre, AMGH Editora. 2012.

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