Universidade Estadual de Goiás (UEG)

Campus Anápolis de Ciências Exatas e Tecnológicas Henrique Santillo

Curso: Farmácia Disciplina: Toxicologia

Toxicocinética
Profa. Cátia Lira do Amaral

1
Introdução

2
Disposição de um toxicante: são ações que compõe sua
absorção, distribuição, biotransformação e eliminação.
corrente sanguínea
Toxicante no
Toxicante ligado local de ação
a proteínas
Exposição
Distribuição
Absorção
TOXICANTE Toxicante no local
LIVRE de depósito

Distribuição
Metabólito
Toxicante no local
de biotransformação
Biotransformação

3
Excreção
Fonte: Klaassen,
4 2012
Membranas
Celulares
Transporte passivo
Transporte especial

5
 ESTRUTURA DA MEMBRANA PLASMÁTICA

carboidrato
colesterol

fosfolípides proteína

glicoproteína

região
região hidrofílica
hidrofóbica

As membranas biológicas formam barreiras e estabelecem

compartimentos. Desta forma, o fluxo entre os compartimentos
dependem de mecanismos de transporte. 6
TRANSPORTE PASSIVO TRANSPORTE ESPECIAL

Difusão Transportadores
Filtração Difusão
Facilitada (com ou sem ATP)

7
Adaptada: Goodman, 2012
 Difusão Simples
Transporte Passivo

• Ionização (pKa / pH)

• Coeficiente de partição

Lipofílicas (não ionizadas)

CO2, N2, O2

Etanol
Extracelular Intracelular
Membrana

8
Adaptado: Lodish, 5ed, p. 246
 Filtração (ou difusão paracelular)
Transporte Passivo

Hidrofílicas pequenas
(até 600) H2O

Extracelular

Membrana

Intracelular

9
 Transporte ativo
Transporte Especial

1. Contra gradiente de concentração

2. Saturável
3. Seletivo
4. Inibido por antagonistas
5. Gasto de energia (ATP) 10
Adaptado: Lodish, 5ed, p. 247
 Difusão facilitada
Transporte Especial

11
Adaptado: Lodish, 5ed, p. 249
 Transportadores de xenobióticos
Transporte Especial

Simporte Antiporte
cotransporte contransporte

ABC (ATP-binding cassette)  ativo

SLC (solute carriers)  predominantemente por meio de

difusão facilitada
12
Adaptado: Lodish, 5ed, p. 247
 Transportadores de xenobióticos
Transporte Especial

Intestino delgado: Fígado: Rins: Capilares cerebrais:

Absorção Transporte Secreção Função de barreira
Hepatobiliar Tubular

13
Adaptada: Goodman, 2012
 Mecanismos de transporte de íons e pequenas moléculas através das membranas
Mecanismos de transporte
Difusão Passiva Difusão facilitada Transporte ativo Cotransporte
Requer proteína específica
- + + +
Soluto transportado contra
gradiente
- - + +
Hidrólise de ATP - - + -
Direcionado por movimento
de um íon cotransportado - - - +
contra seu gradiente

14
Adaptado: Lodish, 5ed, p. 248
Absorção
Pelo sistema digestivo.
Pelos pulmões.
Através da pele.

15
 Absorção
É a passagem de uma substância do local de contato
(meio externo) para a corrente sanguínea (circulação
sistêmica) atravessando membranas.

Local de contato Corrente

Sanguínea

Membranas
celulares
16
 Administração

Enteral Parenteral
Todas rotas do canal alimentar Todas outras rotas:
- Sublingual - Intravenosa
- Oral - Intraperitoneal
- retal - Intramuscular
- Subcutânea
- etc.

17
 DIFUSÃO SIMPLES
- Ionização (ácidos e bases fracos)
- Lei de ação das massas
- Área de superfície
- Perfusão sanguínea
TRANSPORTADORES

Absorção de toxicantes pelo trato digestório

18
Absorção: Trato Gastrintestinal Tamanho da partícula e forma
Peso molecular  estimativa do tamanho

Tamanho ≠ Forma

19
Absorção: Trato Gastrintestinal Solubilidade

Hidrofobicidade X Lipofilicidade

Tendência da água Afinidade de uma

excluir a molécula molécula (ou de uma
não-polar porção) para um
ambiente lipofílico

Dissolve em lipídeos

20
Absorção: Trato Gastrintestinal Solubilidade lipídica

coeficiente de partição (Cp) = é a medida da

solubilidade lipídica de uma substância

Fase lipídica
após
agitação
Fase aquosa

concentração fase lipídica

_____________________
Cp =
concentração fase aquosa

21
Absorção: Trato Gastrintestinal Solubilidade lipídica

Cp = Lipossolubilidade

Coeficiente de partição Heptano-água da forma não ionizada

Xenobiótico Coeficiente

Tiopental 3,3

Anilina 1,1

Pentobarbital 0,05

Barbital 0,002
22
Fonte: Williams et al. 2000.
Absorção: Trato Gastrintestinal Estado de ionização: influência do pH
 A maioria dos xenobióticos são ácidos fracos ou bases fracas
Ácido de Lowry

Ácidos Doa H+ Forma

ionizada
Forma HA H+ + A-
Não ionizada

Bases Recebe H+

HB+ H+ + B
Forma Forma não-
ionizada Ionizada
23
Absorção: Trato Gastrintestinal Estado de ionização: influência do pH

 A forma não ionizada normalmente é lipossolúvel

 A fração não-ionizada é determinada pela constante de

dissociação, pKa, que depende diretamente do pH do meio

Ka
Ácido COOH COO- + H+

Ka
Base NH3 + H+ NH4+

Equação de Henderson-Hasselbalck

[Protonado]
Log = pka - pH
[não protonado]
24
Absorção: Trato Gastrintestinal Estado de ionização: influência do pH

“Aprisionamento iônico”
25
Fonte: Clarck, 2013, Farmacologia Ilustrada
Absorção: Trato Gastrintestinal Estado de ionização

Obs: conhecer o pKa não determina se a substância é ácido ou base. 26

Absorção: Trato Gastrintestinal Estado de ionização.

A penicilina é um fármaco ácido (pKa ~ 3,5).

Qual forma é a predominante no estômago?

Por que?

HA
HA
HA H+ + A -

 H + from acid environment

A forma não ionizada
System predominará!
at Equilibrium

27
Absorção: Trato Gastrintestinal Superfície e fluxo sanguíneo.

absorvida
toxicante

Estômago: superfície 0,15m2

Débito sanguíneo 0,15ml/mi
do ser
para
não absorvida

Estômago
dose remanescente

Intestino
% de Fração

Intestino: superfície 200 a 400m2,

Débito sanguíneo 1L/min

Minutos

Maior absorção no intestino!

28
Adaptada: Rowland, 1995
 Solubilidade.
Absorção: Trato Gastrintestinal

 Compostos muito lipossolúveis não se dissolvem

nos fluídos gastrintestinais. Há ↓ absorção (forma
emulsões).

 Bases e ácidos fortes não são prontamente

absorvidos (ex: tubocurarina)

Tamanho
(fase aquosa)
= dissolução = Absorção

29
 Absorção: Trato Gastrintestinal

Luz intestinal
Presença de transportadores

30 Sangue
Fonte: Klassen, 2008
  Gases
 Vapores de líquidos volatizáveis
 Aerossóis

Absorção de toxicantes pelos pulmões

31
  Muito fina (0,4 - 1,15 µm)
 Proximidade ao endotélio (permite rápida troca de gases)
 Superfície (50x a da pele)
 Fluxo sanguíneo (permite rápidos ajustes)
Absorção: Pulmonar

 Ocorre troca gasosa

32
 Taxa de absorção:
 Solubilidade do gás no sangue
 Pressão de vapor
Absorção: Pulmonar

• Pouco solúvel • Muito solúvel

• Fluxo sanguíneo • Taxa e profundidade da
determina transferência respiração determinam
a transferência
34
 Aerossóis e partículas

> 5µm
 Tamanho do aerossol Nasofaríngea

 Solubilidade das Traqueobronquial ~ 2,5µm

Absorção: Pulmonar

Sistema digestório
substâncias químicas

Sangue
Alveolar ≤ 1µm

Muco: Linfa
- Remoção de insolúveis
- Dissolução de compostos

Fonte: Klaassen, 2012 36

 Remoção ou absorção de
material particulado
Físico:
- Porção mucociliar  boca (deglutição)
Absorção: Pulmonar

Fagocitose:
- Macrófagos  Porção mucociliar  boca (deglutição)

Linfa:
- Pode permanecer nos sistemas linfáticos por longos
períodos

37
Absorção de toxicantes através da pele

38
Absorção: através da pele

Vias de absorção dérmica Via intercelular

(A) Intercelular (maior via de absorção)
(B) Transcelular
(C) Transfoliolar
(D) Poros

39
 Fatores que aumentam a absorção:
Absorção: através da pele

(1) Integridade do estrato córneo comprometida

(2) Hidratação do estrato córneo (aumenta)
(3) Tamanho pequeno (nanopartículas!!)
(4) Temperatura elevada
(5) Vascularização
(6) Espessura do estrato córneo

40
 Observe a tabela abaixo que mostra a absorção de malation em
diferentes regiões da pele humana.
Região Absorção Espessura do Folículos
anatômica (%) estrato córneo (µm) capilares / cm2
Escroto 101,6 5 60

Klaassen, 2008
Testa 23,2 13 770
Mão (dorso) 12,5 49 18
Palma da mão 5,8 400 -

 O malation é absorvido quando há exposição cutânea?

 Quais fatores relacionados ao xenobiótico podem favorecer a
absorção?
 Quais fatores relacionados às camadas da pele que podem
favorecer ou inibir a absorção?
 Porque a absorção da palma da mão é 17 vezes menor do que a
absorção no escroto?  41
Distribuição
Volume de distribuição
Armazenamento em tecidos
Barreira hematencefálica
Passagem de toxicantes através da placenta
42
Redistribuição de toxicantes
 Volume total de água corporal:
Volume de distribuição

(1) Água plasmática

(2) Água intersticial
(3) Água intracelular

43
Fonte: Clarck, 2013, Farmacologia Ilustrada
 Vd é o volume no qual a quantidade do fármaco
precisaria ser uniformemente dissolvida para
Volume de distribuição

produzir a concentração sanguínea observada.

 Vd  Vd

plasma locais de armazenamento:

Ex: tecido adiposo, fígado e ossos

44
Armazenamento em tecidos
 Proteínas plasmáticas

45
Fonte: Klaassen, 2012
Armazenamento em tecidos
 Fígado e rins

 Capacidade de ligação

Ligandina Compostos orgânicos

Metalotioneínas Metais

46
Armazenamento em tecidos
 Tecido adiposo

Compostos com alto coeficiente de partição óleo/água

Concentração na gordura

O que acontece se ocorrer rápido emagrecimento?

47
Armazenamento em tecidos
 Ossos

Fluído extracelular

Cristais de hidroxiapatita da superfície óssea

Chumbo  inativo (não é tóxico)

Fluoreto  fluorose esquelética
Estrôncio radioativo  osteossarcoma e outros neoplasmas

48
 Células gliais (astrócitos)

Cérebro
Barreira hematencefálica

Endotélio
Capilar

Sangue
Fonte: Klaassen, 2008

(1) Células endoteliais capilares muito unidas e poucos poros

(2) Transportadores mdr que expulsam alguns agentes químicos
(3) Células gliais (astrócitos)

49
Passagem através da placenta Sangue materno

Capilar fetal

Fonte: Klaassen, 2008

Isolamento menos eficiente do que a hematencefálica

Difusão passiva  lipossolúveis  rápido equilíbrio

50
Excreção
Excreção urinária
Excreção fecal
Produtos não absorvidos; Excreção biliar; Excreção intestinal;
Parede e flora intestinais.
Excreção via ar exalado
Outras rotas de eliminação
53
Fluido cerebrospinal; Leite; Suor e saliva.
 É o processo pelo qual os xenobióticos são removidos
do organismo na forma quimicamente inalterada ou na
forma biotransformada.

Onde?

 Renal (urina)

 Trato digestivo (fezes)

Excreção

 Pulmões (ar exalado)

 Outras vias (leite, suor, saliva, lágrimas, unhas, cabelo)

54
 Excreção Urinária
Forma eficiente de eliminação.
Melhor para compostos polares e íons (solúveis em água e tamanho).
Urina é ácida (pH 6 – 6,5).

pka
Solubilidade lipídica
Peso molecular
Excreção

 filtração glomerular,
 excreção tubular por difusão passiva,
 secreção tubular ativa

55
 Excreção Urinária

Sistemas de transporte do túbulo proximal

Excreção

Fonte: Klaassen, 2012 56

 Exercício:
Paciente intoxicado com barbitúrico (ácido orgânico
fraco, pKa = 7,2). A medida de tratamento envolve
alteração do pH urinário. Em qual pH urinário a
eliminação será mais eficiente: ácido ou alcalino?

Por que?
HA
HA
HA H+ + A -
Excreção

pH alcalino
Systemionizada
A forma at Equilibrium
predominará!
Reabsorção tubular dificultada. 57
 Excreção TGI (fezes)

Maior via de eliminação de xenobióticos do organismo

 Parte não absorvida

Presente em alimentos, medicamentos ou outros
ingeridos
Poucas substâncias são 100% absorvidas
Não são absorvidas:
Excreção

 Macromoléculas
 Substâncias completamente ionizadas
 Alto peso molecular Polímeros
Bases amônio quaternário
Secreção intestinal (absorção limitada no intestino)
58
 Excreção TGI (fezes)

Excreção biliar
Importante para excreção de produtos de
biotransformação

Fígado biotransforma e excreta diretamente na bile

Excreção

59
 Excreção TGI (fezes)

Sistemas de transporte do fígado

Excreção

Fonte: Klaassen, 2012 60

 Excreção TGI (fezes)

 Efeito de primeira passagem (ou eliminação pré-sistêmica)

O fígado sequestra e secreta o xenobiótico original ou
biotransformado antes de atingir a circulação.
Excreção

 Circulação entero-hepática
Xenobiótico secretado na bile (conjugado ou não) são
reabsorvidos.

61
 Via ar exalado

 Substâncias predominantemente na fase gasosa

(temperatura corpórea)

 Líquidos voláteis

 Não há sistema de transporte especializado

 Difusão simples
Excreção

 Fatores limitantes da excreção:

 Baixa solubilidade (perfusão)
 Alta solubilidade (ventilação)
62
 Outras rotas de eliminação

 Fluido cerebrospinal (inclui transporte ativo)

 Líquidos voláteis

 Suor e saliva
Excreção

63
64
Conclusão

78
79
Referência Principal
Capítulo 5:
Lehman-McKeeman, L. D. Absorção, distribuição e excreção de toxicantes. In:
Klaassen, C. D; Watkins, J. B. Fundamentos em toxicologia de Casarett e Doull. 2 ed.
Porto Alegre, AMGH Editora. 2012.

Capítulo 7:
Parkinson, A.; Ogilvie, B.W. Toxicocinética. In:
Klaassen, C. D; Watkins, J. B. Fundamentos em
toxicologia de Casarett e Doull. 2 ed. Porto
Alegre, AMGH Editora. 2012.

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