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INTRODUÇÃO A META-

ANÁLISE
Cintia Curioni
Michel Carlos Mocellin
O que é meta-análise?

“Análise esta,s-ca de uma grande coleção de


análises resultantes de estudos individuais com o
propósito de integrar os achados"
Glass GV. Primary, secondary and meta-analysis of research. Educa4onal Researcher. 1976;5:3–8.

É um delineamento quan4ta4vo, formal,


epidemiológico, u4lizado para avaliar
sistema4camente os resultados de pesquisas
anteriores, a fim de obter conclusões sobre esse
conjunto de pesquisas.
Haidich AB. Meta-analysis in medical research. Hippokratia. 2010;14(Suppl 1):29–37.
Por que fazer a meta-análise?

Melhorar a precisão
Muitos estudos são muito pequenos
para fornecer evidências
convincentes sobre os efeitos da
intervenção isoladamente.
A estimativa geralmente é
melhorada quando é baseada em
mais informações.
Por que fazer a meta-análise?
Responder a perguntas não
respondidas pelos estudos
individuais
Estudos primários geralmente envolvem um
4po específico de par4cipante e
intervenções explicitamente definidas. Uma
seleção de estudos em que essas
caracterís4cas diferem pode permi4r a
inves4gação da consistência do efeito em
uma ampla gama de populações e
intervenções. Também pode, se relevante,
permi4r que razões para diferenças nas
es4ma4vas de efeito sejam inves4gadas.
Por que fazer a meta-análise?
Solucionar controvérsias
decorrentes de estudos
aparentemente conflitantes
ou gerar novas hipóteses
A síntese estatística dos resultados
permite que o grau de conflito seja
formalmente avaliado e que razões
para resultados diferentes sejam
exploradas e quantificadas.
Princípios da meta-análise
Estimar o efeito de uma intervenção/ exposição
! dos estudos individuais (intervenção vs.
controle)

Atribuir um peso específico para cada estudo na


" análise sumarizada

Combinar os efeitos individuais, considerando os


# pesos de cada estudo individual

$ Estabelecer um Intervalo de confiança das


medidas de efeitos baseado na erro padrão
(precisão)
Princípios da meta-análise

%
Verificar o padrão de distribuição dos resultados
individuais que pode ser influenciado pelas
características dos estudos (heterogeneidade)

& Verificar o efeito dos estudos individuais (sensibilidade)


e dos pequenos estudos (viés de publicações) sobre o
efeito agrupado

' Modelar o efeito de doses diferentes sobre o desfecho


em análise (metarregressão)

Predizer o efeito de diferentes tratamento sobre um


( mesmo desfecho, ainda que não tenham sido testado
nos estudos originais (network meta-analysis)
Preceitos para a realização de meta-análise?

⟿ Os estudos precisam ser homogêneos na sua


metodologia
a) Uma mesma intervenção/exposição
↳ Doses diferentes e tempo de intervenção/exposição podem ser
tratados em análises adicionais (dose resposta)
b) Uma população com caracterís4cas semelhantes
(doença/condição clínica, sexo, idade)
Preceitos para a realização de meta-análise?

⟿ Os estudos precisam ser homogêneos na sua


metodologia
c) Desenho metodológico/tipo de estudo semelhante
× Estudos observacionais podem ser agrupados

× Estudos clínicos (randomizados, crossover, paralelos, non-


randomizado) podem ser agrupados

× Se incluir mais de um tipo de estudo, sugere-se fazer análise de


subgrupo por tipo de estudo, uma vez que, eles fornecem níveis
de evidência diferentes
Preceitos para a realização de meta-análise?

⟿ Os grupos que serão inseridos na meta análise


devem ser comparáveis
× Averiguar se as caracterís4cas dos par4cipantes em cada
grupo de estudo eram semelhantes
↳ Analisar a tabela de descrição das caracterís-cas

× Para estudos de intervenção, analisar se os valores do


desfecho eram esta4s4camente semelhantes antes da
implementação da intervenção
Softwares para realizar meta-análise?

× RevMan (Colaboração
Cochrane)
× STATA
× Comprehensive Meta-Analysis
(CMA)
× R
Quais dados devem ser extraídos para a
realização de meta-análise?

⇝ Depende do 4po de desfecho e do sohware que


irá u4lizar

Contínuo

Média Desvio padrão N analisado

Para o grupo intervenção e para o grupo controle


BASAL

Basal (controle) e final


(efeito da intervenção)
FINAL

Valores finais
de cada grupo

Diferença de médias de
cada grupo
Quais dados devem ser extraídos para a
realização de meta-análise?

Binária Opção 1:

Evento Sem evento

Exposto
N exposto com N exposto sem
evento evento
Não exposto
N não exposto N não exposto
com evento sem evento
⟿ Esse método de entrada permite não somente calcular a razão de risco (RR e
OR), mas também, a diferença de risco (RD e o número necessário para tratar)
Quais dados devem ser extraídos para a
realização de meta-análise?

Binária Opção 2:

Medida de risco Intervalo de confiança


de 95%

⟿ Esse método de entrada permite incluir valores ajustados para variáveis de


confundimento
Quais dados devem ser extraídos para a
realização de meta-análise?

Outros dados de entrada


× Escalas (scores)
× Categorias ordinais
× Tempo até o evento
Tamanho/Medida do efeito

Refere-se a magnitude do efeito de uma


intervenção/exposição ao se comparar
dois grupos de estudo
(intervenção/exposição vs. controle)
⟿ Diferença de média para variáveis contínuas
⇝ OR, RD, RR para variáveis binárias

Necessário estabelecer o intervalo de precisão do efeito (IC 95%), pois


a estimativa verdadeira do efeito não se é conhecida
Tamanho/Medida do efeito

Refere-se a magnitude do efeito de uma


SMD – Diferença
intervençã o/exposiçã o ao se comparar
de médias
dois grupos de estudo
padronizadas
(intervençã o/exposiçã o vs. controle)
⟿ Diferença de média para variáveis contínuas
⇝ OR, RD, RR para variáveis binárias

Necessário estabelecer o intervalo de precisão do efeito (IC 95%), pois


a es-ma-va verdadeira do efeito não se é conhecida
Interpretando tamanho de efeitos para
SMD

Cohen, J. (1988), Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences, 2nd Edition. Hillsdale: Lawrence Erlbaum.
Rosenthal, J.A. (1996), "Qualitative descriptors of strength of association and effect size," Journal of Social Service Research, 21(4): 37-59.
Missing data
O que fazer?
× Entrar em contato com autores e solicitar
× Calcular com base nos dados apresentados
Ex: calcular média e SD baseado na mediana e no IQR
calcular SD a par-r de SE ou do valor p

× Imputar dados
× Atribuir valores de outros estudos (usar valores extremos)
Ex: maior SD
× Usar modelos matemá4cos preditores a par4r de outros
estudos e usar para es4mar as medidas do estudo faltante
Forest plot

× Gráfico gerado na metanálise


× Permite visualizar os resultados individuais
× Gera um resultado agrupado
× Mostra a dispersão dos achados individuais ⇝
evidencia a heterogeneidade nos achados
× Permite visualizar o peso de cada estudo na análise
agrupada
Média da Intervalo de confiança
diferença de Peso do estudo
Linha de de 95% para a
médias na análise
ausência diferença de médias
padronizada combinada
de efeito padronizada (SMD)
(SMD)
Estans4cas usadas e geradas da meta-análise

N, mean N, mean %
Albumina SMD (95% CI) (SD); Treatment (SD); Control Weight

Chen et al. (2005) 0.26 (-0.36, 0.88) 20, 36 (2.95) 20, 35.3 (2.96) 10.88
Estudos individuais

Farreras et al. (2005) 0.50 (-0.02, 1.01) 30, 26.7 (5.9) 30, 24 (4.8) 15.95

Klek et al. (2005) 0.26 (-0.25, 0.76) 30, 24.9 (2.65) 30, 24.2 (2.75) 16.34

Makay et al. (2011) 0.32 (-0.45, 1.10) 14, 34 (5) 12, 32 (7) 6.99

Marano et al. (2013) 0.08 (-0.30, 0.45) 54, 3.1 (1.4) 55, 3 (1.2) 29.91

Nemati et al. (2014) 0.78 (0.04, 1.53) 15, 4.1 (.34) 15, 3.86 (.25) 7.57

Wei et al. (2014) 0.19 (-0.39, 0.78) 26, 37.2 (6.16) 20, 36.1 (4.63) 12.36

Overall (I-squared = 0.0%, p = 0.724) 0.28 (0.07, 0.48) 339 323 100.00

NOTE: Weights are from random effects analysis Análise agrupada


-2 -1 0 1 2
(resultado da meta-
Modelo de n-3 PUFA reduces albumin n-3 PUFA increases albumin
análise)
efeito
empregado Tamanho do
Resultados teste de efeito
heterogeneidade
Modelos de efeitos
Modelo matemático que será utilizado para o cálculo
do efeito agrupado e seu intervalo de confiança.
Deve ser definido a priori

Modelo de efeito fixos:


× Determina o peso de cada estudo na análise agrupada
baseado no erro padrão individual (indiretamente é
baseado no tamanho da amostra)
× Considera que os resultados encontrados em cada
estudo se deve unicamente aos efeitos da
intervenção/exposição testada
Modelos de efeitos
× Modelo de efeito randômicos:
× O peso de cada estudo na análise agrupada é mais
proporcional, considera a precisão verdadeira
encontrada em cada estudo e a es4mada
× Considera que os resultados encontrados em cada
estudo podem ter sofrido influência de outras variáveis
que não somente a intervenção/exposição testada
(estudos heterogêneos)
× Pode fornecer erro padrão maiores que o modelo de
efeito fixo
Modelos de efeitos

Evid Based Mental Health May 2014 Vol 17 No 2


Evid Based Mental Health May 2014 Vol 17 No 2

Indian Journal of Dermatology, 2014, Volume : 59, Issue : 2, Page : 134-139


Explorando a homogeneidade entre os
estudos incluídos
⇨ Estudos incluídos na RS podem apresentar diferenças
(metodológicas, par4cipantes, intervenções/exposição) que
podem afetar o efeito mensurado
Explorando a homogeneidade entre os
estudos incluídos

Testes esta<s=cos:
× Q de Cochran (chi2)
× I2

⇝ Valor de p para indicar heterogeneidade no teste Q: <0.1

⟿ I² (interpretação)*:
0% a 40% – heterogeneidade leve, aceitável (não importante)
30% – 60% – heterogeneidade moderada (verificar valor p do chi2)
50% - 90% - heterogeneidade substancial (verificar valor p do chi2)
75% - 100% – heterogeneidade significa4va

* Handbook Cochrane v. 6.0, 2019


Explorando a homogeneidade entre os
estudos incluídos

Limitações do teste de Q de Cochran

× Teste de Qui² ou Q de Cochran


apresenta baixo poder quando o
número de estudos que compõem
a metanálise é pequeno, assim
Outro meio para
como o tamanho amostram em analisar a
cada estudo é pequeno heterogeneidade
× Se o número de estudos for muito
grande, ele pode detectar uma
falsa heterogeneidade
Explorando a homogeneidade entre os
estudos incluídos
Inspeção visual do gráfico e análise das características
individuais dos estudos
× Verificar se existe algum estudo com resultado muito discrepante
dos demais no forest plot

× Verificar as caracterís4cas metodológicas dos estudos para


averiguar se algum apresenta diferença(s) importante(s)
comparado aos demais
× Se apresentar, pode-se removê-lo da análise
× Testar se a sua exclusão anula a heterogeneidade (teste Q e I2)
× Realizar análises de subgrupos quando as caracterís4cas fontes de
heterogeneidade estão presentes em mais de um estudo
× Realizar meta-regressão
Explorando a homogeneidade entre os
estudos incluídos
Dois estudos
apresentam um
efeito discrepante NUTRITION AND CANCER 2017, VOL. 69, NO. 2, 211–220

dos demais
NUTRITION AND CANCER 2017, VOL. 69, NO. 2, 211–220
Forest plot displaying results for the acceptability of chlorpromazine versus placebo for all cause discontinuation in schizophrenia.
Values of OR smaller than 1 indicate a relative reduction in dropout in favour of chlorpromazine compared with placebo. The studies are
ordered by their sample size so that any presence of small study effects is depictable.

I2 = 34,2%, p=0,13

Evid Based Mental Health May 2014 Vol 17 No 2


Se identificar heterogeneidade significativa na
análise, ainda, pode-se:
o Verificar se o valor não foi digitado errado (erro na extração
de dados)
o Não realizar metanálise, especialmente se os estudos
mostrarem direções diferentes do efeito
o Ignorar a heterogeneidade
o Aplicar modelo randômico na meta-análise
o Mudar a medida do efeito (Ex: Dif de médias para SMD)
Explorando o efeito de pequenos estudos

⇨ Pequenos estudos tem erro ⇨ Pequenos estudos tendem a


padrão (IC95%) maior (maior ser mais rejeitados para
imprecisão na es-ma-va de publicação
efeito)
⇨ Pequenos estudos tem
⇨ Pequenos estudos com maior influência sobre o
resultados posi-vos tendem a ser desfecho da
mais publicados do que os com heterogeneidade entre os
efeito nega-vo ou nulo par-cipantes

⇨ Apresentado na forma de gráfico de funil


↳ Análise indicada somente se existir 10 ou mais estudos
Erro padrão
(precisão)

Área onde os
estudos devem
ser plotados
considerando
ambas as Efeito
possibilidades do individual de
efeito (+ ou -) cada estudo

Efeito do
estudo
Estudos devem ser plotados
equitativamente sob a área demarcada,
considerando o efeito e a precisão

Estudos plotados a Estudos plotados no topo tem


esquerda maior precisão (tamanho de
apresentam efeito amostra maior)
negativo

Estudos plotados na base


tem menor precisão
(tamanho de amostra
pequeno)
Estudos plotados a
direita apresentam
efeito posi4vo
Linha do teste de regressão*
para acessar assimetria na
distribuição dos dados
(linhas inclinadas
demonstram assimetria e a
possível presença de viés de
publicação)

Teste de Egger*
Um valor p para o teste de Egger <0,05, é indicativo de assimetria na distribuição dos estudos
Explorando o efeito de pequenos estudos

O que fazer quando há indicação de


viés de publicação?
⇝ Reportar nas conclusõ es
⇝ Simular o nú mero de estudos necessá rios para
corrigir a assimetria (mé todo “Trim & Fill”) e
verificar se o efeito agrupado apó s a correçã o
manté m a conclusã o encontrada ou a modifica
Funnel plot with pseudo 95% confidence limits

ES= 2.5 (2.1-3.0)


0
Teste de Egger = 0.034)
.2
s.e. of OR

.4
.6
.8

1 2 3 4 5
exp(Odds ratio), log scale

Filled funnel plot with pseudo 95% confidence limits

1
theta, filled

-1
Método Trim & Fill
Nova ES= 1.0 (0.8-1.2) -2
0 .2 .4 .6 .8
s.e. of: theta, filled
Modelo adotado influencia na análise
dos pequenos estudos
Explorando o efeito de estudos individuais

⇨ Alguns estudos heterogêneos podem distorcer o resultado


agrupado, especialmente se seu tamanho amostral for
grande, mesmo usando o modelo de efeitos randômicos
↳ Nestes casos se faz necessário avaliar o resultado agrupado após a
exclusão deste(s) estudo(s)

Análise de sensibilidade ⟿ faz a exclusão de um por um


dos estudos incluídos e plota na forma gráfica a novo
resultado agrupado após cada exclusão
Estudos que Linha que
foram omi4dos representa o
na análise resultado
agrupado da meta-
Albumina análise original
Meta-analysis estimates, given named study is omitted
Lower CI Limit Estimate Upper CI Limit (medida central)
Chen et al. (2005)
Linhas que
Farreras et al. (2005) representam o IC
95% da análise
Klek et al. (2005) agrupada original

Makay et al. (2011)

Marano et al. (2013) Resultado da nova


análise agrupada
Nemati et al. (2014) ao se excluir o
respec4vo estudo
Wei et al. (2014)
0.01 0.07 0.28 0.48 0.61
Meta-regressão
× Iden4fica o efeito de uma ou mais variáveis explanatórias
(categórica ou connnua) sobre o efeito agrupado
× Representa uma espécie de análise de subgrupo
× Não se recomenda aplicá-la se houver menos que 10
estudos

× O número de variáveis explanatórias a ser testada como


moderadora do efeito vai depender do número de estudos
incluídos (proporcional)
× 10 estudos para cada variável explanatória a ser testada
Meta-regressão

× Necessário exis4r uma explanação ciennfica para a


seleção das variáveis explanatórias

× Quando a dose de um tratamento ou


intensidade/tempo/duração de uma
intervenção/exposição for a variável explanatória, a
análise chama-se “dose-resposta”
Efeito Cada círculo representa um estudo. O
Coeficiente de tamanho do círculo é inversamente
regressão proporcional ao erro padrão do efeito

Equação
da reta Reta da
regressão

Intervalo de
confiança da reta

Variável explanatória
Sleep Medicine Reviews, Volume 39, June 2018, Pages 25-36
Network meta-analysis
× Útil para averiguar e eficácia de múltiplos tratamentos
sobre um mesmo desfecho
× Permite comparar indiretamente tratamentos mesmo que
eles não tenham sido investigados de maneira direta nos
estudos originais

A B B C
Comparação direta Comparação direta

A C
Comparação indireta

Network meta-analysis explained. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Month 2018
O tamanho dos círculos Network map
(grupos de comparação)
indica o número de
participantes analisados
(combinados)
Grupos de
estudo

A espessura das linhas


indica o número de
estudos que realizam a
comparação

Linhas indicam que


estudos originais
compararam os
respec4vos grupos

www.thelancet.com Vol 391 April 7, 2018


Efeito com o tamanho
Forest plot com amostral plotado

as dados
agrupados

Resultados agrupados
para cada intervenção

www.thelancet.com Vol 391 April 7, 2018


Matriz de comparação (“head-to-head”)

www.thelancet.com Vol 391 April 7, 2018


REFERÊNCIAS
• Handbook Cochrane vs. 6.0 (2019)
• Ar4gos referenciados nos slides