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HORMONAS SEXUAIS

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OVÁRIO

• Quiescente durante o período de crescimento rápido e maturação,


inicia na puberdade um período de 30-40 anos de função
cíclica – o ciclo menstrual;
Cessa a hemorragia cíclica na menopausa.

A maturação do centros cerebrais, na puberdade, conduz à


produção, pelo hipotálamo, de:
- hormona libertadora da gonadotrofina (GnRH), em pulsos, que
estimula a libertação de hormona estimulante do folículo (FSH) e
hormona luteinizante (LH);
- o ovário segrega pequenas quantidades de estrogénios, com
desenvolvimento dos seios; há alteração na distribuição das gorduras e
crescimento.

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ESTROGÉNEOS

Naturais:
Humanos: Estradiol (estradiol - 17 β, E2, o principal produto de
secreção do ovário),
Estrona (E1),
Estradiol (E3), ambos formados no fígado a partir do
estradiol, ou nos tecidos periféricos, a partir da
androstenediona e outros androgénios.

Equinos: Equilenina
Equilina, insaturados e excretados na urina, donde
são recuperados para fim medicinais.

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COMPOSTOS de SÍNTESE COM ACTIVIDADE ESTROGÉNICA

• Estrogénios de síntese:

- Etinilestradiol*
- Mestranol*
- Quinestrol

• Sem estrutura esteroide mas com actividade estrogénica:

- Dietilstilbestrol*
- Clorotrianiseno
- Dienestrol
- Benzestrol
- Hexestrol
- Metestrol

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EFEITOS DOS ESTROGÉNIOS

• São necessários à maturação sexual e crescimento normal na mulher;

• Estimulam o desenvolvimento da vagina, útero, trompas de Falópio e os


caracteres sexuais secundários;

• Estimulam o desenvolvimento da glândula mamária;

• São responsáveis pelo crescimento acelerado, o encerramento das epífises


dos ossos longos na puberdade e alterações da distribuição da gordura;

• Estimulam o crescimento uterino e o desenvolvimento do endométrio.

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OUTROS EFEITOS DOS ESTROGÉNIOS

• Mantêm a estrutura normal da pele e dos vasos na mulher ;

• Reduzem a reabsorção óssea promovendo a apoptose dos


osteoclastos;

• Aumentam a coagulação sanguínea;

• Induzem a síntese de receptores da progesterona.

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ESTROGÉNIOS DE SÍNTESE

A administração oral privilegia os efeitos hepáticos;


• O fígado representa o orgão alvo dos estrogénios conjugados e de síntese, administrados
por via oral;
• a metabolização origina vários metabolitos activos que sofrem ciclo - enterohepático e
têm uma relação fígado / efeitos periféricos elevada, com acções indesejáveis que estão
na origem dos efeitos secundários mais importantes:

» Aumento do substracto da renina plasmática


» Aumento da síntese de factores da coagulação;
» Quando usados pelos seus efeitos periféricos – por ex. na
mulher pós-menopáusica – os efeitos hepáticos podem ser
minimizados por vias que evitam a 1ª passagem hepática –
via vaginal, transdérmica, injectável .

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FARMACOCINÉTICA DOS ESTROGÉNIOS

• São absorvidos através da pele e mucosas de que resultam


concentrações plasmáticas elevadas;

• A via transdérmica é utilizada na terapêutica de substituição e tem-


se mostrado segura e eficaz (evita os efeitos de 1ª passagem);

• São metabolizados no fígado e excretados na bílis; os conjugados


podem ser hidrolizados no intestino e reabsorvidos.

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USOS CLÍNICOS DOS ESTROGÉNIOS

Terapêutica de substituição:

- Hipogonadismo primário
- Terapêutica hormonal pós – menopáusica (ex., estradiol em
sistemas transdérmicos):
- Vaginite senil ou atrófica (uso tópico)
- Acne juvenil
- Insuficiência ovárica
- Osteoporose pós - menopáusica

Mas:
- aumento de risco de cancro da mama

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REACÇÕES ADVERSAS DOS ESTROGÉNIOS

• Hemorragia uterina pós - menopáusica


• Náuseas e aumento de tensão dos seios
• Hiper - pigmentação
• Aumento da frequência de enxaqueca
• Colestase
• Doença vesicular
• Hipertensão
• Aumento da frequência de cancro da mama, do endométrio
• Adenocarcinoma da vagina em mulheres jovens cujas mães haviam tomado
dietilstilbestrol durante a gravidez (este agente só poderá ser usado no
tratamento do cancro da próstata)

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CONTRAINDICAÇÕES DOS ESTROGÉNIOS

• Doentes com neoplasias dependentes dos estrogénios (ex.


carcinoma do endométrio);
• Doentes com risco elevado de carcinoma da mama;
• Hemorragias genitais não diagnosticadas;
• Doença hepática;
• História de doença trombo - embólica;
• Grandes fumadores.

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ANTI-ESTROGÉNIOS OU MODULADORES DA
RESPOSTA
• São substâncias capazes de ocupar o lugar da hormona ao
nível do receptor, sem provocar uma resposta agonista:
impedem a multiplicação celular induzida pelos estrogénios.

• Substâncias usadas:

Agonistas parciais dos estrogénios:

- Clomifeno – bloqueia o retrocontrolo estrogénico no eixo


hipotálamo - hipofisário  secreção de FSH  estrogénios  por
mecanismo de “feed-back” positivo  descarga de LH e
ovulação.

Tamoxifeno (anti-estrogéneo) – inibição do crescimento de tumores


mamários que têm concentração elevada de receptores estrogénicos e
progestagénicos.

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• SERMs (moduladores selectivos dos receptores dos estrogéneos):
- Toremifeno
- Raloxifeno

Antagonista da progesterona:
- Mifepristona

• Inibidores da aromatase (a enzima necessária à sintese de


estrogénios):
- Testolactona
- Anastrazole
- Letrozole
- Exemestano – inibidores irreversíveis, usados no cancro
da mama;
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OS ANTI-ESTROGÉNEOS OU AGONISTAS
PARCIAIS
• Farmacocinética:
Absorção por via oral;
Metabolização hepática do Tamoxifeno  4-hidroxi-tamoxifeno
Ciclo entero-hepático; eliminação renal e fecal.

Indicações:
- Infertilidade (Clomifeno)
- Cancro do seio e suas metástases com receptores para os estrogénios e/ou
progesterona, na condição de suprimir os estrogénios endógenos de origem ovárica 
só na menopausa ou após ovariectomia

Reacções adversas:
- Náuseas, vómitos, baforadas de calor, hemorragias uterinas, erupções cutâneas,
leucopenia e trombopenias transitórias;
- Mais raramente: hipercalcémia, prurido vulvar, depressão...

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PROGESTATIVOS

Progesterona e derivados
• Progesterona
• Hidroxiprogesterona (caproato)
• Medroxiprogesterona (acetato)
• Megestrol (acetato)

• Derivados de Síntese:
• Der. 17- Etinil testosterona
• Dimetisterona

• Der. 19-Nortestosterona
• Noretinodrel Noretindrona (acetato)
• Linestrenol Etinodiol
• Noretindrona L- Norgestrel

• Deriv. 19-nor, 13 etil- testosterona


• Desogestrel
• Gestodeno
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• Norgestimato
PROGESTATIVOS OU GESTAGÉNIOS

• Reproduzem, em grau diverso, as acções biológicas da hormona natural,


a progesterona;

• Nenhum dos progestativos de síntese reproduz o conjunto das


propriedades da progesterona; têm actividade androgénica e nula
actividade glicocorticoide

• A progesterona é rapidamente absorvida por qualquer via, t ½ = 5 min;


pequenas quantidades são armazenadas no tecido adiposo.

• Metabolização hepática.

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PROGESTERONA E PROGESTATIVOS

1. PROGESTERONA
- Sob forma microsada, utilizável por via oral;
- Sob forma injectável;
- Progestogel: acção puramente local (ex: seios)
- Solução hidro-alcoólica: progestosol

2. DERIVADOS DA 17-DI -HIDROXI-PROGESTERONA E APARENTADOS


( SÉRIE DE PREGNANO)
- Os derivados da 17-OH-progesterona
• Acetato de clormadinona
• acetato de medroxiprogesterona
- Os aparentados da retroprogesterona

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PROGESTERONA E PROGESTATIVOS

3. OS PROGESTATIVOS DERIVADOS DA 19-NORTESTOSTERONA


(NORSTEROIDES)
- Norgesterol (Levonorgestrel)
- Aqueles cujo metabolismo leva a noretisterona:
• Acetato de noretisterona
• Diacetato de etinodiol
• Linestrenol
• Noretinodrel
• Dimetisterona
• Etisterona

ANTAGONISTAS DA PROGESTERONA
- MIFEPRISTONA (para fins abortivos e contraceptivos)

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ACÇÕES DA PROGESTERONA

• Estimula o desenvolvimento e actividade do endométrio secretor no útero


previamente influenciado pelo estradiol  útero receptivo ao
blastócito;

• No útero não estrogenizado  atrofia glandular  útero não receptivo ao


blastócito;

• No útero gestante : - deprime a excitabilidade


- reduz a contractilidade

• Nas glândulas endocervicais: transforma a secreção aquosa (dos


estrogéneos) em secreção viscosa.

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OUTRAS ACÇÕES DA PROGESTERONA

• No epitélio vaginal impede a cornificação celular;

• Na trompa, reduz a secreção das células caliciformes e aumenta a


actividade das células ciliares, facilitando a passagem do óvulo;

• No tecido mamário facilita o desenvolvimento dos ácinos glandulares;

• Ocupa os receptores da aldosterona e comporta-se como antagonista;

• No eixo hipotalamo-hipofisário inibe a libertação de GnRH;

• No SNC, modifica a termo-regulação e estimula a respiração.

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USOS TERAPÊUTICOS DOS PROGESTATIVOS

– Indicações clínicas:
• Na insuficiência do corpo amarelo, na 2ª metade do ciclo
• Nos abortos espontâneos
• Nos edemas cíclicos idiopáticos da mulher
• Acção anti-estrogénica potente: mastopatias e endometrioses
• Na pré-menopausa (15ª  25ª dia)
• No período peri-pubertário
• Na menopausa, em associação com estrogénios (15º e 25º dia)
• Como contraceptivos
• No diagnóstico : teste de secreção de estrogénios

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CONTRAINDICAÇÕES, PREVENÇÕES E REACÇÕES
ADVERSAS

• Os progestativos podem elevar a T.A. em alguns doentes;

• Os progestativos mais androgénicos (derivados da 19-


nortestosterona) também reduzem os níveis de HDL na
mulher;

• A terapêutica de substituição com estrógeneos + progestativos pode


aumentar o risco de cancro da mama.

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OUTRAS HORMONAS OVÁRICAS

• Inibina (não tem efeito directo na esteroidogénese)


• Activina – modula a resposta à LH e FSH
• Relaxina – aumenta a sintese de glicogénio, a captação de
água pelo miométrio e reduz a contractilidade uterina:
- os níveis são mais elevados após o pico de LH
e durante a menstruação;
- facilita a dilatação do colo uterino na gravidez
a termo.

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CONTRACEPTIVOS HORMONAIS

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CONTRACEPÇÃO

É conjunto de métodos destinados à prevenção da gravidez

• É obrigatoriamente temporária e reversível

• A esterilização é definitiva e irreversível.

• Deve ser:

• Eficaz

• Inócua

• Ter boa aceitabilidade

• Não ser onerosa 26


CONTRACEPÇÃO
Farmacos usados em contracepção

ESTROGÉNEOS:
• Etinilestradiol
• Mestranol
PROGESTATIVOS:
1. Derivados da nortestosterona
- Noretisterona
- Norgestrienona 1ª geração
- Linestrenol
2. Derivados da progesterona
- Levonorgestrel 2ª geração*
- Desogestrel
- Gestodeno 3ª geração*
- Norgestimato
_______________________________________________________
* Menos efeitos androgénicos 29
TIPOS DE CONTRACEPTIVOS HORMONAIS

1. Combinações monofásicas

2. Combinações bifásicas

3. Combinações trifásicas

4. Progestativos isolados diários

5. Progestativos para implantação

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A CONCENTRAÇÃO EM ETINILESTRADIOL

DEFINE:
• As pilulas normodoseadas: 50 µg
• Minidoseadas: < 50 µg até 20 µg

A dose de etinilestradiol pode ser:


• Constante ao longo do ciclo – “pilulas” monofásicas( 0,02 mg a 0,15 mg)
• Variar em 2 níveis - pílulas bifásicas
• Variar em 3 níveis - pílulas trifásicas

Se o etinilestradiol está só na 1ª fase e associa um progestativo na 2ª fase


- pílulas sequenciais

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CONTRACEPTIVOS HORMONAIS

1. Associações fixas monofásicas


– etinilestradiol +
• levonorgestrel -> Microginon*, Neomonovar*
• desogestrel -> Marvelon*, Mercilon*
• gestodeno -> Gynera*, Minulet*, Harmonet*, Minigeste*
• drosperinona -> Yasmin*, Yasminelle*
• ciproterona -> Diane*
A drosperinona terá propriedades antagonistas da
aldosterona  menor aumento da tensão arterial e do peso
1. Associação fixa monofásica em anel
vaginal:
• Etinilestradiol + Etonogestrel (Nuvaring*)
Disponível em anel vaginal que em 24 h liberta
cerca de 0,015mg de etinilestradiol e 0,120 mg de
etonogestrel por um período de 21 dias

1.Associação fixa monofásica em sistema


transdérmico:
• Etinilestradiol + Norelgestromina (EVRA*)
A aplicar por três vezes durante o ciclo (1/sem)
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2. COMBINAÇÕES BIFÁSICAS

• Etilnilestradiol + Noretindrona (Dias 1 – 10)


(0,035 mg) (0,5 mg)

• Etinilestradiol + Noretindrona (Dias 11-21)


(0,035 mg) (1,0 mg)

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3. COMBINAÇÕES TRIFÁSICAS

• Etinilestradiol- 0,03 mg + L-Norgestrel-0,05 mg -Dias 1- 6

• Etinilestradiol - 0,04 mg + L-Norgestrel-0,075mg -Dias 7-11

• Etinilestradiol - 0,03 mg + L-Norgestrel-0,125mg -Dias12-21

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4. PROGESTATIVO DIÁRIO

- Desogestrel (Cerazette*) - 0,075 mg

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5. PROGESTATIVOS OU PROGESTAGÉNIOS PARA

IMPLANTAÇÃO / INJECÇÃO (longa duração)

• L – Norgestrel ou Levonorgestrel (Mirena*) : sistema intrauterino


que permite a libertação contínua do progestativo durante 5 anos

• Medroxiprogesterona (Depo-Provera*) – I.M.

• Etonogestrel (Implanon*): é uma forma farmacêutica de


implantação subdérmica (implante) que permite a libertação
prolongada do fármaco por um período de 3 anos.

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ANTICONCEPCIONAIS DE EMERGÊNCIA

• Têm indicação nas 12 a 72 h após a relação sexual

• Devem ser usados só excepcionalmente

• Levonorgestrel ou L-Norgestrel (Norlevo*) em dose elevada (0,75


mg, 2 vezes/dia, 1 dia

• Levonorgestrel (0,25 mg) com etinilestradiol (0,05mg)


(Tetragynon*) – 4 comprimidos ( 2 imediatamente e 2 passadas
12 h de uma relação com possibilidade de gravidez)

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CONTRACEPTIVOS COMBINADOS – acções e efeitos

Mecanismo de acção:
• Inibição de função hipofisária inibição da ovulação

• Alteração: - no muco cervical


- no endométrio uterino
- motilidade e secreção das trompas.
Efeitos:
• Redução da probabilidade de concepção e implantação
• Depressão da função ovárica
• Hipertrofia do colo uterino e formação de pólipos
• Aumento da espessura do muco
• Aumento do volume dos seios

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CONTRACEPÇÃO HORMONAL
mecanismos

Modo de acção:

PROGESTATIVOS NORMODOSEADOS
• Propriedades anti-gonadotrópicas por bloqueio do eixo hipotálamo-hipofisário
• Atrofia do endométrio
• Modificação do muco cervical

MICROPROGESTATIVOS
• Modificação do muco
• Atrofia variável do endométrio
• Em 50% dos casos, inibição da ovulação.

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OUTROS EFEITOS DOS CONTRACEPTIVOS ORAIS

• Alterações ligeiras do humor, do afecto e do comportamento

• Alteração da estrutura e da função da S.R.

α2 que liga o cortisol


• Aumento da concentração de globulina -α

• Aumento da actividade da renina, da secreção de aldosterona e


alteração do sistema angiotensina-aldosterona

• Aumento dos níveis de tiroxina plasmática.

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ALTERAÇÕES SANGUÍNEAS DOS CONTRACEPTIVOS
ORAIS

• Acidentes trombo-embólicos

• Aumento dos factores VII, VIII, IX e X e redução da anti-trombina III

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EFEITOS HEPÁTICOS, NO METABOLISMO
LIPÍDICO E CARDIOVASCULAR

• Alteram o metabolismo dos fármacos;

• Elevam a proporção de ácido cólico e reduzem a de ácido desoxicólico na


bílis, com aumento da colelitíase

• Aumentam os triglicerídeos séricos, o colesterol livre e esterificado, as


lipoproteínas de alta densidade e os osfolipídeos; aumentam a pigmentação
cutânea, reduzem a absorção dos hidratos de carbono e aumentam a insulina
basal e em resposta aos H.C.

• Aumentam o débito cardíaco, a pressão sistólica e a diastólica.


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CONTRACEPTIVOS HORMONAIS

Usos clínicos:

• Contracepção oral
- embalagem adequada para facilitar a administração
- muito eficazes quando tomados de acordo com as indicações
- risco: 0,5 – 1% de ineficácia se falham (1ou mais dias, se estão a ser
tomados antibióticos ou fármacos que alteram o ciclo entero-hepático ou
induzem o metabolismo
• Endometriose
• Dismenorreia acentuada (menos eficácia)
• Perturbações dermatológicas do tipo acne, seborreia ou excesso de
pilosidade
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PRESCRIÇÃO

• Habitualmente: paragem de 7 dias entre 2 blisteres de comprimidos


• Em caso de esquecimento tomar o comprimido na manhã seguinte (fórmulas
normo ou microdoseadas)
• Não é útil fazer pausa de alguns meses cada 2-3 anos (risco de gravidez) (?)
• Distribuição dos anticoncepcionais hormonais e não hormonais no SNS…

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REACÇÕES ADVERSAS LIGEIRAS
DOS CONTRACEPTIVOS ORAIS

• Náuseas, mastalgia e edemas relacionados com os estrogénios

• Alteração nas proteínas séricas

• Cefaleia ligeira e por vezes transitória; a existir enxaqueca, esta


pode agravar

• A hemorragia de supressão pode não ocorrer

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REACÇÕES ADVERSAS MODERADAS
DOS CONTRACEPTIVOS ORAIS COMBINADOS

• Hemorragia
• Ganho de peso
• Aumento da pigmentação cutânea
• Acne
• Hirsutismo
• Dilatação uretral
• Infecções vaginais mais frequentes
• Amenorreia em algumas mulheres

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REACÇÕES ADVERSAS GRAVES
DOS CONTRACEPTIVOS ORAIS COMBINADOS

• Doença trombo-embólica venosa


• Enfarte do miocárdio
• Doença cerebro-vascular com AVC nas mulheres com mais de 35 anos
• Icterícia colestática grave
• Depressão
• Maior risco de cancro do colo do útero em mulheres com
infecção por papiloma virus humano
• Alopécia, eritema multiforme, eritema nodoso.

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EFEITOS SECUNDÁRIOS DOS PROGESTATIVOS

PROGESTATIVOS NORMODOSEADOS

• Noresteroides
- redução da fracção HDL do colesterol
- alterações do metabolismo dos HC
- efeitos vasculares
- efeitos virilizantes
• Progestativos da 3ª geração:
- alteração do endométrio com hemorragias inter-menstruais
- atrofia do endométrio com amenorreia
MICROPROGESTATIVOS
- distrofias ováricas e mamárias
- irregularidades menstruais

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CONTRAINDICAÇÕES DOS PROGESTATIVOS

• Antecedentes trombo-embólicos

• Alteração grave da função hepática

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CONTRACEPTIVOS MASCULINOS

1. FARMACOS COM ACÇÃO HORMONAL (eficácia de 50%)

. ENANTATO DE TESTOSTERONA IM, uma vez/semana



Azoospermia (sem alteração da líbido e da potência), aumento de
peso, acne e ginecomastia

.ENANTATO DE TESTOSTERONA + medroxiprogesterona


- IM, mensal

Azoospermia, aumento de peso, redução da líbido

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CONTRACEPTIVOS MASCULINOS

2. FARMACOS NÃO HORMONAIS



.GOSSIPOL

Tubos seminíferos  redução do número total de


espermatozoides

. LONIDAMINA

Selectividade para o epitélio germinal do testículo

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HORMONAS ANDROGÉNICAS

1. HORMONAS NATURAIS
- Testosterona  dehidrotesterona (estanolona)
- Androstenodiona, androsterona e etiocolanolona

2. ANDROGÉNEOS DE SÍNTESE
- Ésteres de testosterona: propionato, enantato, cipionato,
fenilacetato
α-metiltestosterona: fluoximesterona,
- Derivados da 17-α
metilandrostenolona, oximetolona, estanozolol
- Derivados da 19-nortestosterona: nandrolona,
noretandrolona, oxandrolona, etilestrenol
α-etinil-testosterona: Danazol
- Derivado de síntese da 17-α

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ACÇÕES DOS ANDROGÉNEOS

No período fetal:
• A testosterona dirige a diferenciação da organogénese em direcção masculina
Na puberdade:
• Induz o desenvolvimento completo dos órgãos genitais masculinos e estimula a
sua função: espermatogénese, secreção glandular, erecção, líbido.
• Desenvolve os caracteres sexuais masculinos secundários
• Estimula o crescimento ósseo, desenvolvimento muscular e crescimento e
secreção das glândulas sebáceas
• Acção anabolizante
• Acção virilizante: aumento da massa muscular e energia física
• Inibem as gonadotrofinas
• Estimulam a eritropoiese, aumentando a produção de eritropoietina

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ANDROGÉNEOS

APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS:

• Hipogonadismo masculino primário e secundário (terapêutica


substitutiva  a dosagem varia com a época da vida do indivíduo)
• Como anabolizantes (excepto na criança)
• Aumento da líbido
• Neoplasias - carcinoma da mama
• Supressão do leite - só ou associado a um estrogéneo e só no imediato
do pós- parto (?)
• Tratamento de anemias (aplasia medular, mielofibrose, anemias
refractárias) (?)
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ANDROGÉNIOS

REACÇÕES ADVERSAS

• Sinais de virilização: acne, pêlos faciais, alterações da voz na mulher


e amenorreia

• Edemas, por retenção de Na+ e H2O, que melhoram com os


diuréticos

α-metil
• Colestase hepática produzida pelos derivados 17-α

• Aceleração do crescimento ósseo e encerramento precoce da epífise

• Inibição das gonadotrofinas.

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ESTEROIDES ANDROGÉNIOS ANABOLIZANTES

- MESTEROLONA
- METILTESTOSTERONA
- NANDROLONA
- PRASTERONA
- TESTOSTERONA

Abuso no desporto: usam doses 10-200 vezes superiores às normais


para aumentar a força, a agressividade e o rendimento de
competição

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EFEITOS ADVERSOS DOS ESTERÓIDES ANDROGÉNIOS
ANABOLIZANTES

• Masculinização da mulher, incluindo as adolescentes :


- hirsutismo, acne, amenorreia, aumento do clítoris (pode ser
irreversível) , alterações da voz (tipo masculino)
• Alterações dos lípidos séricos, com aumento da susceptibilidade para a
aterosclerose (aumento das LDL e baixa das HDL)
• Efeitos profundos na maturação do SNC
• Retenção de sódio e edemas
• Disfunção hepática e peliose hepática, colesteatose, adenomas e
carcinomas
• Alterações do comportamento (psicose e agressividade…).

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ANTIANDROGÉNIOS

Características químicas:

1. De natureza esteróide:
- Ciproterona (acetato)
2. De natureza não esteroide:
- Flutamida

Mecanismo de acção
Inibem a acção dos androgénios, por bloquear competitivamente
a acção do androgénio a nível do receptor.

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ANTIANDROGÉNIOS

Efeitos farmacológicos:

• Reduzem o tamanho da próstata


• Atrasam o começo da puberdade
• Reduzem o hirsutismo, o acne e a líbido
• A inibição androgénica vai acompanhada de sinais feminizantes
que tomarão a categoria de sinais adversos.

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ANTIANDROGÉNIOS

USOS TERAPÊUTICOS:

• Hipertrofia prostática
• Cancro da próstata
• Puberdade precoce
• Estados de virilização na mulher (hirsutismo, alopécia ..)
• Quadros de “hipersexualidade” ou sexualidade desviada no homem

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