Tratamento empírico com hidroxicloroquina e azitromicina para suspeita de

casos de COVID-19 acompanhados por telemedicina

Rodrigo Barbosa Esper MD, Ph.D., Rafael Souza da Silva MD, Fernando Teiichi

Dr. Costa Oikawa, Ph.D., Dr. Marcelo Machado Castro, MD de Álvaro Razuk-Filho,

Dr. Doutor Pedro Benedito Batista Junior, Dr. Sergio Wilhelm Lotze, Cleber

Dr. Nunes da Rocha, Dr. Roberto de Sá Cunha Filho, Saulo Emanuel Barbosa

de Oliveira, MD, Philipe Leitão Ribeiro, MD, Valéria Cristina Vigar Martins,

Fernando Silva Braga MD Bueno, Priscila Ligeiro Gonçalves Eduardo MD Esper

Fagundes Parrillo MD

Afiliação / instituição: Instituto Prevent Senior, São Paulo, Brasil

Autor correspondente:

Rodrigo Barbosa Esper MD, Ph.D.

dr.rodrigo.esper@preventsenior.com.br

Avenida Lourenço Marques, 158, São Paulo - Brasil

CEP: 04547-100

Telefone: +55 11 999869306

Contagem de palavra: 4803

O número de estudo aprovado pelo Comitê de Ética - CONEP / Plataforma Brasil CAAE:

30586520.9.0000.0008 (Número Parecer: 3.968.699)

Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04348474

1
Abstrato

Fundo: A telemedicina pode facilitar a avaliação do paciente com a gripe inicial

sintomas da pandemia do COVID-19, além disso, promove a socialização isolamento.

Hidroxicloroquina e azitromicina estão associadas à redução do COVID-19

carga viral dos pacientes. Este estudo tem como objetivo avaliar se a prescrição empírica de

hidroxicloroquina e azitromicina para pacientes com suspeita de COVID-19 é

associada a menor necessidade de hospitalização Métodos: Uma equipe de telemedicina

avaliaram pacientes ambulatoriais com suspeita de COVID-19 com sintomas semelhantes aos da gripe, se não

contra-indicações foram detectadas, tratamento com hidroxicloroquina e

azitromicina foi prescrita após consentimento dos sujeitos. Os pacientes foram monitorados

diariamente por consultas de telemedicina. Resultados: Dos 636 pacientes ambulatoriais sintomáticos,

412 iniciaram o tratamento com hidroxicloroquina e azitromicina e 224 recusaram

medicamentos (grupo controle). A necessidade de internação foi de 1,9% no tratamento

grupo e 5,4% no grupo controle (2,8 vezes maior) e número necessário para tratar

foi de 28 (NNT = 28). Naqueles que iniciaram o tratamento antes versus depois do sétimo

No dia dos sintomas, a necessidade de internação foi de 1,17% e 3,2%, respectivamente.

Conclusão: Empírico tratamento com hidroxicloroquina associado a

azitromicina para casos suspeitos de infecção por COVID-19 reduz a necessidade de

hospitalização ( p < 0,001).

Financiamento: este estudo não possui nenhum tipo de financiamento

Palavras-chave: SARS-CoV-2; COVID19; hidroxicloroquina; azitromicina;

telemedicina, pandemia.

2
 1. Fundo

Nas últimas duas décadas, síndromes respiratórias agudas graves foram uma das

as ameaças mais críticas à saúde global. Os coronavírus (Mers-CoV, SARS-Cov) são

vírus que pode afetar seres humanos e causar infecções e mortes graves em todo o mundo (1).

Em dezembro de 2019, um novo beta-coronavírus, chamado SARS-CoV-2, foi

associado a um conjunto de infecções do trato respiratório em Wuhan, província de Hubei,

China e se espalhou rapidamente pelos continentes (2). De acordo com o World Health

Organização Mundial da Saúde (OMS), o surto foi declarado uma emergência de saúde pública

interesse internacional em 30 de janeiro de 2020 e 11 de março, a OMS anunciou

O surto de COVID-19 é uma pandemia (3).

As características clínicas do paciente na China revelaram que comorbidades como

diabetes, hipertensão e outras doenças cardiovasculares estavam relacionadas a

resultados e altas taxas de mortalidade, com três a quatro vezes mais chances de serem admitidos

na unidade de terapia intensiva e ventilação mecânica, em comparação com pacientes livres de

comorbidades (4).

O estágio inicial da infecção é caracterizado principalmente por sintomas respiratórios,

incluindo febre, tosse, dor de garganta e fadiga (4). Mais tarde, alta replicação viral, alta

atividade inflamatória e resposta imune exacerbada levam a uma "tempestade de citocinas",

responsável por complicações, como pneumonia grave e complicações agudas

síndrome do desconforto respiratório (5), com maior necessidade de suporte ventilatório

e internação em unidade de terapia intensiva (UTI) (1, 6).

A telemedicina tem sido descrita como uma ferramenta potencial para mitigar o impacto da

desastres, emergências de saúde e prestação de serviços públicos (7). Países que

sistemas de saúde já implementaram inovações em telemedicina, como

Estados Unidos, podem responder melhor ao COVID-19, principalmente avaliando a alta

3
pacientes ambulatoriais de risco (8). "Triagem direta" por telemedicina, descrita como a

classificação dos pacientes antes de chegarem ao pronto-socorro, promove

social isolamento, considerado de grande importância para o controle da doença,

proteger pacientes e profissionais de saúde. Telemedicina para o consumidor

(ou sob demanda) é uma abordagem do século XXI que permite que os pacientes sejam rastreados

eficientemente e possibilidades de comunicação entre médicos e pacientes 24/7

através de smartphones ou computadores habilitados para webcam (7, 8).

A cloroquina foi sintetizada pela primeira vez na Alemanha em 1934 e foi usada para

décadas como medicamento de primeira linha no tratamento e profilaxia da malária. Visualizações no

vitro estudos relataram que a cloroquina possui atividade antiviral contra vários RNA-

vírus, como raiva (9), poliovírus (10), vírus das hepatites A e C (11, 12),

Influenza A e B (13, 14), Dengue (15), Zika (16) e recentemente também contra

coronavírus (17). O mecanismo de ação inclui bloquear a infecção celular aumentando

pH endossômico e interferindo na glicosilação da célula SARS-CoV2

receptor (18, 19). Segundo relatos chineses, aproximadamente 100 pacientes infectados

tratados com cloroquina tiveram um declínio mais rápido da febre, melhoraram as imagens de

tomografia pulmonar (TC), com menor tempo de recuperação e sem efeitos adversos graves

efeitos foram observados (20).

A hidroxicloroquina, um derivado da cloroquina, possui um grupo hidroxila no

extremidade da cadeia lateral, com farmacocinética semelhante à cloroquina, com rápida

absorção gastrointestinal e excreção renal, além de um perfil menos tóxico (21).

A hidroxicloroquina também demonstrou inibir a infecção por SARS-CoV-2 no

vitro (22). Além disso, Gautret et al (23) em um ensaio clínico não randomizado de rótulo aberto

com um pequeno tamanho de amostra relataram que a hidroxicloroquina reduziu significativamente

transporte viral no dia 6 após o tratamento em comparação com o grupo controle. Além disso,

4
a adição de azitromicina à hidroxicloroquina aumentou a eficácia do tratamento. UMA

estudo randomizado da China também descobriram que pacientes Tratado com

hidroxicloroquina em comparação com o controle melhorou os achados de imagem pulmonar e

menor tempo de recuperação clínica (24).

As atividades antivirais e anti-inflamatórias da cloroquina / hidroxicloroquina

pode ser responsável por sua eficácia no tratamento com COVID-19 (19, 25). Além disso, eles

são medicamentos bem estudados, com toxicidade limitada (26) e, geralmente, leve e transitória

efeitos (27). O uso de cloroquina por mais de 70 anos como antimalárico

tratamento reforça sua segurança para administração aguda. Prescrição longa de

hidroxicloroquina para doença reumática também demonstrou a baixa incidência

eventos adversos por períodos de até cinco anos (26). Além disso,

o baixo custo da hidroxicloroquina a torna uma opção viável para uso em escala maciça.

A malária é um grave problema de saúde pública no Brasil. Em 2018, havia 190.000

notificação de malária (28, 29) e até 99% de todos os casos ocorreram no

Região amazônica (30). Na América do Sul, Plasmodium vivax é responsável por 71-

81% dos casos de malária (31) e cloroquina continuam sendo o tratamento de escolha (32). Como

Como resultado, o Brasil tem uma longa e abrangente experiência no tratamento de pacientes com

cloroquina.

Em um cenário pandêmico, uso off-label e consentido de medicamentos com boa segurança

perfis e benefícios potenciais, conforme demonstrado por pesquisas preliminares, devem

ser considerado como opções de tratamento. Supondo que a hidroxicloroquina mais

azitromicina nos estágios iniciais do COVID-19 pode inibir a replicação viral e prevenir

progressão para formas graves da doença, é racional supor que o tratamento

pacientes no início da infecção viral poderiam ter benefícios potenciais (23),

possível diminuir a necessidade de hospitalização.

5
 No entanto, fornecimento limitado de testes para detecção de COVID-19 e tempo para

O diagnóstico pode constituir um sério obstáculo ao tratamento de pacientes no início do

infecção. Por outro lado, o tratamento empírico tem sido rotineiramente realizado em

medicamento, especialmente para infecções graves, quando a antibioticoterapia deve ser escolhida

empiricamente, apesar do desconhecimento do patógeno etiológico (33). o

A estratégia de prescrição empírica do tratamento baseia-se no princípio do risco

avaliação versus benefícios para cada caso individual e segurança terapêutica

perfil deve ser considerado. Uso de hidroxicloroquina e azitromicina no tratamento

pacientes com suspeita de COVID-19 cumprem os princípios do tratamento empírico e

pode ser uma abordagem razoável para evitar a doença.

Em uma situação pandêmica crítica, muitas pessoas são infectadas em um curto período

tempo, o que pode sobrecarregar significativamente o sistema de saúde. Estratégias para melhorar

acessibilidade a consultas médicas por telemedicina pode ser um fator fundamental

ferramenta para rastreamento de pacientes com suspeita de COVID-19. Embora poucos dados sejam

tratamento empírico disponível com medicamentos de perfil seguro que demonstraram

benefícios potenciais poderiam ser uma estratégia pragmática no controle da epidemia,

as evidências científicas serão gradualmente estabelecidas. É de grande importância que os pacientes

são seguidos de perto, no que diz respeito à segurança e eficácia da intervenção terapêutica.

Dados os pontos discutidos e a situação urgente, este estudo tem como objetivo avaliar

se a prescrição empírica de hidroxicloroquina e azitromicina para

pacientes com suspeita de COVID-19 está associado a menor necessidade de hospitalização.

2) Métodos

6
 População estudada

Os pacientes incluídos no estudo eram residentes na cidade de São Paulo, Brasil,

depois que a pandemia foi oficialmente declarada nesta cidade. Epidemiologia positiva para

COVID-19 foi definido como morar em uma cidade com mais de 100 casos confirmados de

COVID19.

Pacientes ambulatoriais consecutivos com sintomas persistentes de gripe (suspeita de COVID-

19), persistindo por um período igual ou superior a 2 dias, foram os primeiros

avaliados pela equipe de telemedicina ou pelo médico do departamento de emergência.

Todos os médicos tiveram acesso aos prontuários de todos os sujeitos, como histórico clínico,

parâmetros laboratoriais, exames de imagens e eletrocardiogramas.

Aqueles que não tiveram necessidade imediata de hospitalização e nenhuma contra-indicação para

tratamento foram convidados a participar do estudo. Tratamento com hidroxicloroquina

associado à azitromicina foi sugerido e prescrito se consentido em

paciente.

O laboratório de swab não era obrigatório e a tomografia computadorizada de tórax

foi realizada de acordo com o julgamento médico.

Os critérios de lesão pulmonar para COVID-19 foram definidos como exames de tomografia computadorizada

com a presença de opacidades em vidro fosco em múltiplos lóbulos pulmonares

predominância e localização periférica (que podem evoluir para a região central).

As definições da gravidade da lesão pulmonar de acordo com os aspectos tomográficos foram:

(<25% do envolvimento pulmonar), moderado (25% a 50% do envolvimento pulmonar) e alto

(> 50% de envolvimento pulmonar).

7
 Todos os pacientes faziam parte do mesmo profissional de saúde, com acesso ao

mesma rede de hospitais, ambulatórios e clínicas de diagnóstico na cidade de São

Paulo-Brasil.

Caso os pacientes precisassem ser encaminhados para o hospital, eles eram avaliados,

internado e tratado pela equipe médica aconselhada a seguir o protocolo padrão

A instituição.

Os principais critérios de internação foram:

● Pior condição geral

● Saturação de oxigênio <90%

Critério de inclusão

● Paciente acima de 18 anos e sintomas persistentes semelhantes à gripe> 3 dias, com

provável diagnóstico de COVID-19 e nenhuma indicação imediata de

hospitalização.

Critério de exclusão

● Retinopatia relacionada grave

● Doença hepática grave

● Miastenia Gravis

● Ampliação QT conhecida

● Grávida

● Insuficiência renal grave

Protocolo de tratamento

8
 Hidroxicloroquina 800mg no primeiro dia e 400mg por mais 6 dias e

azitromicina 500 mg uma vez ao dia por cinco dias.

Os resultados clínicos

Avaliar se a prescrição empírica de Hydroxychloroquine plus

A azitromicina em pacientes ambulatoriais está associada a menor necessidade de hospitalização.

Avaliar a diferença de hospitalização em pacientes tratados antes e depois

sétimo dia de observação dos sintomas.

Desenho do estudo e coleta de dados

Pacientes consecutivos com sintomas semelhantes aos da gripe, sem indicação de hospitalização

foram incluídos e acompanhados pela equipe de assistência médica por telemedicina. Todos os pacientes foram

informaram que a eficiência da azitromicina e hidroxicloroquina no tratamento

O COVID-19 ainda não foi determinado. Eles também foram informados sobre a segurança

perfil dos medicamentos e possíveis efeitos colaterais.

O termo de consentimento foi enviado eletronicamente ao paciente e assinado on-line,

durante a chamada de telemedicina ou atualmente quando a primeira avaliação foi feita no

Departamento de emergência. Hidroxicloroquina mais azitromicina foram entregues em

lar de todos aqueles que aceitaram o termo e concordaram em usar o medicamento. UMA

A plataforma de telemedicina, com sistema certificado de conformidade com HIPAA para segurança de dados, foi

usado para consultas médicas.

Todos os pacientes foram acompanhados diariamente por consultas de telemedicina até o quinto dia

sintomas, depois disso, os pacientes foram contatados duas vezes ao dia até o décimo quarto dia

dos sintomas iniciais.

9
 O padrão respiratório foi avaliado durante a videoconferência e foi um importante

ferramenta para avaliar a gravidade da doença e orientar a necessidade de hospitalização.

A dispnéia foi definida quando o paciente referiu “uma experiência subjetiva de

desconforto respiratório que consiste em sensações qualitativamente distintas que variam em

intensidade".

A melhora da dispnéia durante o acompanhamento foi definida como a melhora total

nos sintomas de dispnéia relatados pelo paciente durante o acompanhamento.

Todos os dados dos pacientes foram coletados de prontuários eletrônicos.

Foi definido como o grupo de tratamento, pacientes que aceitaram o tratamento com

hidroxicloroquina mais azitromicina.

Foi definido como o grupo controle, pacientes que recusaram e não assinaram o

consentimento informado para uso de hidroxicloroquina e azitromicina.

Aprovação do comitê de ética

Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito. Comitê de Ética

aprovou o estudo (CONEP / Plataforma Brasil CAAE: 30586520.9.0000.0008). Tudo

Os procedimentos foram realizados de acordo com a Declaração de Helsinque.

Análise estatística

Os valores são expressos em média e desvio padrão ou mediana como

apropriado. As variáveis ​categóricas foram resumidas em contagens e porcentagens.

O teste t de amostra pareada e o teste t de amostra não pareada foram utilizados para comparar

significa dentro do grupo de estudo ou entre subgrupos. O qui-quadrado e o Fisher

testes exatos foram utilizados para comparação de variáveis ​discretas. T o número precisava

10
(NNT) foi calculado pelo inverso da redução absoluta de risco (RRA)

expresso como decimal. Variáveis ​contínuas sem distribuição normal foram

comparados pelo teste U de Mann-Whitney e correlação entre essas variáveis

usando o teste de classificação de Spearman. Valores de p <0,05 foram considerados estatisticamente

significativo. A análise estatística foi realizada utilizando o pacote estatístico

SPSS 15 (SPSS, Chicago, IL).

3. Resultados

De 26 de março a 4 de abril, 721 pacientes com sintomas semelhantes à gripe foram encaminhados para

serviço de telemedicina, desses 85 pacientes não foram acompanhados devido a dificuldades

comunicação técnica e falta de registro. A equipe de telemedicina seguiu 636

pacientes ambulatoriais consecutivos que apresentavam sintomas semelhantes aos da gripe e podiam ser monitorados. Do

destes, 224 pacientes (35,2%) recusaram o tratamento proposto, compondo o controle

grupo; 412 (64,7%) consentiram em iniciar o tratamento com hidroxicloroquina e

azitromicina.

O tempo médio de início dos sintomas em que o medicamento foi prescrito

foi de 5,2 ± 3,1 dias e o seguimento médio foi de 5,0 ± 2,7 dias. A clínica e

características demográficas dos pacientes estão resumidas na Tabela 1. A média

a idade era de 62,5 ± 15,5 anos e 400 (64%) eram do sexo feminino. Além disso, 85 (13,4%)

pacientes tinham diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, 168 (26,5%) tinham história de

hipertensão, 49 (7,7%) eram obesos e 17 pacientes (2,7%) eram fumantes

o período de inclusão do estudo. As características clínicas basais foram semelhantes

entre os grupos, exceto por uma maior taxa de diabetes e derrame prévio no

grupo de tratamento (Tabela 1). O grupo de tratamento também teve maior prevalência de gripe

11
sintomas que o grupo controle, como febre, tosse, dispnéia, diarréia, mialgia,

coriza e dor de cabeça. A dispnéia no início do estudo foi mais prevalente no tratamento

grupo comparado aos controles (22,1% versus 16%, p <0,0001) (Tabela 1). Quando nós

avaliaram apenas pacientes com dispnéia, a melhora foi maior no tratamento

durante o seguimento (13,5% versus 5,8%, p <0,0001; Tabela 1)

A TC do tórax foi realizada em 251 (60,9%) sujeitos do grupo de tratamento e

mostraram que 70,1% possuíam imagens sugestivas de COVID-19; 150 (59,7%) pacientes apresentaram

comprometimento pulmonar leve, 26 (10,4%) moderado e nenhum (0%) apresentou lesão pulmonar grave

comprometendo. Apenas 54 (24,1%) TC de tórax foram realizadas no grupo controle e

esses 40,7% apresentavam imagens sugestivas de COVID-19 (tabela 2). Todos os pacientes de ambos

grupos que necessitaram de hospitalização apresentaram padrão COVID-19 na TC do tórax.

Não houve efeitos colaterais graves em pacientes tratados com hidroxicloroquina

mais azitromicina (Tabela 3). Dois pacientes no grupo de tratamento morreram durante o

acompanhamento; primeira morte foi devido à síndrome coronariana aguda e segunda morte devido a

câncer metastático.

No grupo de tratamento, 1,9% necessitaram de hospitalização, comparado ao

grupo controle, que foi de 5,4% (p <0,0001). Ou seja, uma necessidade 2,8 vezes maior de

hospitalização comparada àquelas sem medicação (Figura 1). Significa um

Redução absoluta de risco (RAR) de 3,5% e um número necessário para tratar (NNT) de 28

para impedir uma hospitalização.

Quando o grupo de tratamento foi estratificado em relação ao dia do sintoma

em que os medicamentos foram iniciados, observamos que os pacientes tratados antes versus

após o dia 7 dos sintomas, foi necessário menos hospitalização (1,17% e 3,2%, respectivamente

12
p <0,001). Comparando o tratamento precoce (<7 dias de sintomas) com aqueles sem

tratamento (grupo controle) o NNT foi de 23 (Figura 2).

4. Discussão

Neste estudo prospectivo, observamos que a avaliação precoce de suspeita

Pacientes com COVID-19 por telemedicina associada a tratamento com

hidroxicloroquina e azitromicina é uma estratégia importante que pode impedir

hospitalização.

Pacientes tratados com hidroxicloroquina e azitromicina em comparação com

pacientes não tratados tiveram 2,8 vezes menor necessidade de hospitalização. Além disso, a necessidade de

internação em pacientes atendidos antes versus depois dos 7 º dia de sintomas foram

1,17% e 3,2%, respectivamente, ou seja, uma taxa 2,7 vezes menor de hospitalização quando

o tratamento foi iniciado mais cedo e 4,6x menor taxa de hospitalização em comparação com

pacientes não tratados.

Pacientes hospitalizados com COVID-19 grave têm evidências laboratoriais de

resposta inflamatória exuberante, também descrita como "tempestade de citocinas" com persistência

febre, marcadores inflamatórios elevados e citocinas pró-inflamatórias (interleucina-6

[IL-6], dímero D, ferritina, troponina). Esses achados têm sido associados a uma

doença grave e mau resultado (6, 34). A lógica fisiopatológica de nossa

estudo é que iniciar o tratamento empiricamente, permite hidroxicloroquina e

azitromicina para atuar em uma fase mais branda da doença, possivelmente diminuindo a

replicação e impedindo a progressão para estágios agressivos.

Até o momento, não há evidências robustas de que a prescrição de hidroxicloroquina e

azitromicina nos estágios iniciais da doença é benéfica. Recentemente, um rótulo aberto

13
clínica não randomizada estudo com 20 pacientes com COVID-19 mostrou que

tratamento com hidroxicloroquina por 6 dias está significativamente associado à carga viral

redução / desaparecimento em pacientes com COVID-19 e seu efeito é reforçado pela

azitromicina. Além disso, eles mostraram que a hidroxicloroquina é eficaz em

remoção da carga viral em pacientes com COVID-19 em apenas três a seis dias. Além disso, um

significativo Foi observada diferença entre os pacientes Tratado com

hidroxicloroquina e controles, iniciando-se mesmo no dia 3 após a inclusão (23).

Em um estudo de 1014 pacientes em Wuhan submetidos a uma cadeia de polimerase

reação com transcrição reversa (RT-PCR) e tomografia computadorizada de tórax

avaliar o COVID-19, um CT "positivo" para o COVID-19 (conforme determinado por um consenso de

radiologistas) apresentaram sensibilidade de 97%, utilizando a proteína C reativa (PCR)

testes como referência (35). Esses aspectos reforçam a lógica de que o diagnóstico precoce

deve basear-se mais na apresentação clínico-sintomática associada à

manifestações radiológicas do que no exame laboratorial, que por si só apresenta baixa

sensibilidade (36). Em nosso estudo, 60,9% dos pacientes do grupo de tratamento foram submetidos a

tomografia de tórax, 70,1% deles apresentavam características do COVID-19, sugerindo alta

probabilidade de COVID-19 em nossa população.

A duração do derramamento viral também é variável e pode depender da gravidade

da doença. Em um estudo com 21 pacientes com doença leve (sem hipóxia), 90%

repetidamente testado negativo para RNA viral em swabs nasofaríngeos por 10 dias após

o início dos sintomas; os testes foram positivos por um período prolongado em pacientes

com doenças mais graves (36) Esses dados enfatizam que o início do tratamento

não pode depender apenas de testes de laboratório, dada a alta taxa de falsos negativos e

o atraso na obtenção do resultado. Os resultados da PCR de swab podem levar dias até o diagnóstico,

o que pode ser crucial para a evolução clínica do paciente infectado. Liu e cols. (36)

14
demonstrou que o "período de espera" pode ser crítico para os pacientes entrarem em alta

fase inflamatória e de resposta imune, que é muito difícil de reverter,

culminando em alta necessidade de hospitalização e taxa de mortalidade.

Pacientes com suspeita de COVID-19 e sintomas leves que não precisam

cuidados de emergência devem ser incentivados a ficar em casa e procurar uma telemedicina

consulta antes de ir a uma unidade de saúde. O estado clínico pode ser avaliado durante

videoconferência por testes e avaliação do padrão respiratório é decisiva para classificar

severidade e suporte ao processo de tomada de decisão.

Portanto, a telemedicina é uma ferramenta auspiciosa que pode efetivamente fornecer

atendimento ao paciente, reduz a superlotação da unidade de emergência e promove o isolamento social,

que, por sua vez, não é apenas favorável para impedir a propagação da infecção na população,

mas também entre profissionais da saúde.

É importante salientar que o protocolo de tratamento proposto, cujo

medicamentos têm benefício potencial para o COVID-19 e bom perfil de segurança,

realizado diante de um cenário de pandemia sem precedentes em recentes

história, na qual é observada uma mortalidade extremamente alta entre pessoas acima de 60 anos

em todo o mundo. Acreditamos que, nesta situação extrema, é vital realizar

estudos pragmáticos que podem trazer respostas rápidas para a comunidade.

Implicações clínicas

O COVID-19 causou pelo menos 2 milhões de casos confirmados e aproximadamente

128.000 mortes em todo o mundo em 15 de abril de 2020 (37). Pacientes com comorbidades são

especialmente em risco. Em nosso estudo, apesar de os pacientes do grupo de tratamento apresentarem maior

15
prevalência de diabetes, estado de imunossupressão e tendência p para história de acidente vascular cerebral,

a necessidade de hospitalização foi menor.

Ainda não foi determinado um tratamento eficaz, mas a hidroxicloroquina

além de azitromicina é uma das alternativas mais promissoras para o tratamento de COVID-19. Além disso,

seu baixo custo e perfil de segurança tornam razoável o uso em larga escala.

Em nosso estudo, não observamos efeitos colaterais graves relacionados ao tratamento.

Uma revisão sistemática (31) analisou a segurança do tratamento com cloroquina para

A malária não complicada identificou três ensaios (n = 1039) que forneceram dados suficientes sobre

eventos adversos (38-40). Eventos adversos não graves, como vômitos, náusea,

cefaléia e dor abdominal, foram os mais comumente relatados e apenas dois

os casos foram considerados graves (exantema maculopapular e prurido grave) (38). Nenhum

dos pacientes necessitaram de hospitalização. A hidroxicloroquina é cerca de 40% menos tóxica

cloroquina (41) e é considerado pela Organização Mundial da Saúde como um dos

os medicamentos mais eficazes, seguros e econômicos necessários em um sistema de saúde

(42)

No entanto, um dos desafios mais importantes da terapêutica inclui a

momento certo para prescrever medicamentos. A fase inicial da doença parece ser a mais

racional iniciar hidroxicloroquina e azitromicina e diagnóstico de COVID-19

não deve basear-se apenas na coleta de swab, uma vez que pode atrasar o início da

tratamento.

Nosso estudo mostrou uma redução robusta na necessidade de hospitalização quando

hidroxicloroquina e azitromicina foram prescritos nos primeiros dias de

sintomas Os melhores resultados foram observados quando o tratamento foi prescrito antes

16
dia 7 dos sintomas iniciais, apoiando a hipótese de que a hidroxicloroquina e

a azitromicina pode atuar na replicação viral, conforme relatado em estudos anteriores (22, 43).

O tratamento empírico é realizado rotineiramente em várias clínicas doenças,

especialmente quando qualquer atraso no início da terapia adequada é potencialmente prejudicial.

O presente estudo demonstrou que uma estratégia de tratamento empírico para o COVID-19

pandemia pode diminuir significativamente o número de internações. Assim

pode ser usada como uma estratégia potencial para controlar a epidemia de COVID-19 no mundo. No

Em nosso estudo, a cada 23 tratamentos empíricos realizados por até 7 dias reduziu a necessidade

para hospitalização de 1 paciente.

Este estudo tem a limitação de ser realizado durante uma COVID mundial

19 pandemia. É um estudo de intervenção terapêutica, que avalia o uso prático

de dois medicamentos (hidroxicloroquina e azitromicina) com um perfil de segurança bem conhecido.

Ainda não existem estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo que provem

a eficácia desses medicamentos no tratamento do COVID-19. Entendemos que

em uma situação excepcional causada pelo estado global de pandemia de COVID-19,

conduzindo um estudo com drogas que têm efeitos potenciais contra a SARS-CoV-2 e uma

ter uma boa segurança agrega valor ao conhecimento científico e à saúde pública.

5. Conclusão

De acordo com nosso estudo, e mpirical tratamento com hidroxicloroquina

associado à azitromicina nos casos suspeitos de infecção por COVID-19 reduz a

necessidade de hospitalização.

17
 Contribuintes

RBE: desenvolvimento de protocolo, monitoramento de pacientes, análise estatística, manuscrito

redação e revisão; RS: desenvolvimento de protocolo, monitoramento de pacientes; FTCO: protocolo

desenvolvimento, monitoramento de pacientes, redação e revisão de manuscritos; MMC: protocolo

desenvolvimento, monitoramento de pacientes; IRA: desenvolvimento de protocolo; PBBJ: protocolo

desenvolvimento, revisão de manuscritos; SWL: desenvolvimento de protocolo; CNR: protocolo

desenvolvimento; RSCF: desenvolvimento de protocolo; SEBO: monitoramento de pacientes; PLR: paciente

monitoramento; VCVM: monitoramento do paciente; PLGE: redação e revisão do manuscrito; EFP:

desenvolvimento de protocolo, revisão de manuscrito

Declaração de interesses

Todos os autores não têm conflito de interesse.

Agradecimentos

Gostaríamos de agradecer ao Instituto Prevent Senior pelo apoio e financiamento deste

estude.

6. Referências

1 Li B, Yang J, Zhao F, Zhi L, Wang X, Liu L, et al. Prevalência e impacto de doenças metabólicas
cardiovasculares no COVID-19 na China. Clin Res Cardiol. 2020.

18
2) Lupia T, Scabini S, Mornese Pinna S, Di Perri G, De Rosa FG, Corcione S. 2019 novo surto de
coronavírus (2019-nCoV): um novo desafio. J Glob Antimicrob Resist. 2020; 21: 22-7.

3) Zhou D, Dai SM, Tong Q. COVID-19: uma recomendação para examinar o efeito da hidroxicloroquina na
prevenção de infecção e progressão. J. Antimicrob Chemother. 2020.
4) Guan W, Ni Z, Hu Y, Liang W, Ou C, He J, et al. Características clínicas da doença de
coronavírus 2019 na China. N Engl J Med.
5) Inciardi RM, Lupi L, Zaccone G, Itália L, Raffo M, Tomasoni D, et al. Envolvimento cardíaco em paciente
com doença de coronavírus 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020.
6 Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Características clínicas de pacientes infectados com o novo
coronavírus de 2019 em Wuhan, China. Lanceta. 2020; 395 (10223): 497-506.
7) Lurie N, Carr BG. O papel da telessaúde na resposta médica aos desastres. JAMA Intern Med.
2018; 178 (6): 745-6.
8) Hollander JE, Carr BG. Virtualmente perfeito? Telemedicina para Covid-19. N Engl J Med.
2020.
9 HT, F S. Cloreto de amônio e cloroquina inibem a infecção pelo vírus da raiva em células de
neuroblastoma. Relatório breve. Arquivos de virologia. 1984; 81 (3-4).
10) PK, RV, A B. Cloroquina induz formação de capsídeo vazio durante o eclipse do poliovírus. Jornal de
virologia. 1991; 65 (12).
11) FS, LS, NO, MD, RG, A. O efeito das aminas lipofílicas no crescimento do vírus da hepatite A em
células Frp / 3. Arquivos de virologia. 1987; 96 (3-4).
12) TM, SY, IT, YT, TU, NS, et al. Inibição da replicação do vírus da hepatite C pela autofagia
associada ao vírus da cloroquina. Jornal de gastroenterologia. 2010; 45 (2).

13) EE O, JS C, JP L, RC C. Inibição in vitro da replicação do vírus da gripe A humana por cloroquina. Revista de
Virologia. 2006; 3.
14) NI P, LL, YX, EE O, YB C, SA, et al. Cloroquina para prevenção da gripe: um estudo randomizado,
duplo-cego, controlado por placebo. As doenças infecciosas da Lancet. 2011; 11 (9).

15 KJ F, PR M, RF dAJ, AA dA, BA dF. Cloroquina interfere na replicação do vírus dengue-2 em células

U937. Microbiologia e imunologia. 2014; 58 (6).
16 RD, LM H, PP, ALV, PPG, FLM, et al. A cloroquina, um agente bloqueador da endocitose, inibe a infecção
pelo vírus zika em diferentes modelos celulares. Vírus. 2016; 8 (12).
17 MW, RC, LZ, XY, JL, MX, et al. O remdesivir e a cloroquina inibem efetivamente o novo coronavírus
recentemente surgido (2019-nCoV) no Vitro. Pesquisa celular. 2020; 30 (3).
18 YY, ZZ, YS, XL, KF X, YW, et al. A cloroquina é altamente eficaz no tratamento da infecção pelo
vírus da influenza aviária A H5N1 em um modelo animal. Pesquisa celular. 2013; 23 (2).

19 AS, JR B, AC, GM, R C. Efeitos da cloroquina nas infecções virais: uma droga antiga contra as doenças de
hoje? As doenças infecciosas da Lancet. 2003; 3 (11).
20 Gao J, Tian Z, Yang X. Avanço: O fosfato de cloroquina mostrou eficácia aparente no tratamento da
pneumonia associada ao COVID-19 em estudos clínicos. Tendências Biosci. 2020; 14 (1): 72-3.

21 Devaux CA, Rolain JM, Colson P, Raoult D. Novas idéias sobre os efeitos antivirais da cloroquina contra
o coronavírus: o que esperar do COVID-19? Int J Antimicrob Agents. 2020: 105938.

22) JL, RC, MX, XW, HZ, HH, et al. A hidroxicloroquina, um derivado menos tóxico da cloroquina, é eficaz na
inibição da infecção por SARS-CoV-2 no Vitro. Descoberta celular. 2020; 6.
23 Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hidroxicloroquina e azitromicina como
tratamento de COVID-19: resultados de um ensaio clínico não randomizado de rótulo aberto. Int J Antimicrob Agents.
2020: 105949.
24) Chen Z, Hu J, Zhang Z, Jiang S, Han S, Yan D, et al. Eficácia da hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19:
resultados de um ensaio clínico randomizado. 2020.

19
25) AS, LG, KS, JR B. A atividade anti-HIV-1 da cloroquina. Jornal de virologia clínica: a publicação
oficial da Sociedade Pan-Americana de Virologia Clínica. 2001; 20 (3).

26) Conferência de Consenso Canadense sobre Hidroxicloroquina. O Jornal de reumatologia.

2000; 27 (12).
27 Touret F, de Lamballerie X. De cloroquina e COVID-19. Antiviral Res. 2020; 177: 104762.

28) Saúde BMd. SiVEP-Malária: Sistema de Informação de Vigilância Epidemiológica: notificação de casos.
2019 [Disponível em: http://portalweb04.saude.gov.br/ sivep_malaria.
29 Saúde BMd. SiNAN Sistema de Informação de Agravos de Notificação 2019 [Disponível em: http://portalsinan.saude.gov.br
.
30) Carlos BC, Rona LDP, Christophides GK, Souza-Neto JA. Uma análise abrangente da transmissão da
malária no Brasil. Pathog Glob Health. 2019; 113 (1): 1-13.
31 Naing C, Aung K, Win DK, Wah MJ. Eficácia e segurança da cloroquina no tratamento de pacientes com
infecções por Plasmodium vivax não complicadas em países endêmicos. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2010; 104 (11):
695-705.
32 Reyburn H. Novas diretrizes da OMS para o tratamento da malária. Bmj. 2010; 340: c2637.
33 Deresinski S, Divisão de Doenças Infecciosas e Medicina Geográfica DoM, Universidade de Stanford,
Stanford, e Divisão de Doenças Infecciosas, Centro Médico Santa Clara Valley, San Jose, e Sequoia Hospital,
Redwood City, Califórnia. Princípios da terapia antibiótica em infecções graves: otimizando a abordagem terapêutica
pelo uso de dados clínicos e laboratoriais. Doenças Infecciosas Clínicas. 2020; 45 (Suplemento_3).

34) Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: considere síndromes de
tempestade de citocinas e imunossupressão. Lanceta. 2020; 395 (10229): 1033-4.

35) Ai T, Yang Z, Hou H, Zhan C, Chen C, Lv W, et al. Correlação dos testes de TC e RTPCR no tórax na doença
de coronavírus 2019 (COVID-19) na China: um relatório de 1014 casos. Radiologia. 2020: 200642.

36 Liu Y, Yan LM, Wan L, Xiang TX, Le A, Liu JM, et al. Dinâmica viral em casos leves e graves de
COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020.
37) Mapa COVID-19: @JohnsHopkins; 2020 [Disponível em:
https://coronavirus.jhu.edu/map.html .
38 Dunne MW, Singh N, Shukla M, Valecha N, Bhattacharyya PC, Patel K, et al. Um estudo randomizado,
duplo-cego, de azitromicina comparado à cloroquina no tratamento da malária por Plasmodium vivax na Índia. Am J
Trop Med Hyg. 2005; 73 (6): 1108-11.
39 Leslie T, Mayan MI, Hasan MA, Safi MH, Klinkenberg E, Whitty CJ, et al. Sulfadoxina-pirimetamina,
clorproguanil-dapsona ou cloroquina para o tratamento da malária por Plasmodium vivax no Afeganistão e no Paquistão:
um estudo controlado randomizado. Jama. 2007; 297 (20): 2201-9.

40 Walsh SB, Shirley DG, OM errado, Unwin RJ. Acidificação urinária avaliada pelo tratamento
simultâneo de furosemida e fludrocortisona: uma alternativa ao cloreto de amônio. Rim Int. 2007; 71 (12):
1310-6.
41 McChesney EW. Toxicidade animal e farmacocinética do sulfato de hidroxicloroquina. Am J Med. 1983; 75
(1a): 11-8.
42 (2019) OMS. Lista modelo de medicamentos essenciais da Organização Mundial da Saúde: 21ª lista
2019. Genebra: Organização Mundial da Saúde. hdl: 10665/325771. OMS / MVP / EMP /
IAU / 2019.06. Licença: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. [
43 EK, LV, PM, JN, M VR. Inibição in vitro do coronavírus da síndrome respiratória aguda grave por
cloroquina. comunicações de pesquisa bioquímicos e biofísicos. 2004; 323 (1).

20
21
Tabela 1. Características dos pacientes na linha de base

População total Grupo de tratamento Grupo de controle

valor p
(n = 636) (n = 412) (n = 224)

Anos de idade) * 62,5 (± 15,5) 63,6 (± 14,9) 61 (± 16) 0,5

Feminino n, (%) 400 (63%) 262 (63,6%) 138 (61,6%) 0,49

Diabetes n, (%) 85 (13,4%) 64 (15,5%) 21 (9,4%) 0,043

Hipertensão n, (%) 168 (26,5%) 115 (27,9%) 53 (23,6%) 0,16

Obesidade n, (%) 49 (7,7%) 30 (7,3%) 19 (8,5%) 0,2

Doença Pulmonar Obstrutiva
24 (3,7%) 13 (3,2%) 11 (4,9%) 0,058
Crônica n, (%)
Asma n, (%) 30 (4,7%) 21 (5,1%) 9 (4%) 0,99

Curso n, (%) 10 (1,5%) 9 (2,2%) 1 (0,4%) 0,05

Fumante n, (%) 17 (2,7%) 12 (2,9%) 5 (2,2%) 0,35

Doença Oncológica Ativa n, (%)
6 (0,9%) 5 (1,2%) 1 (0,4%) 0,37

Estado de imunossupressão n, (%)

6 (0,9%) 6 (1,5%) 00 0,04

Doença Renal Crônica n, (%) 7 (1,1%) 5 (1,2%) 2 (0,9%) 0,35

Sintomas semelhantes aos da

gripe: Febre n, (%) 42 (6,6%) 32 (7,8%) 10 (4,5%) <0,0001

Tosse n, (%) 277 (43,6%) 219 (53,2%) 58 (25,9%) <0,0001

Diarréia n, (%) 58 (9,1%) 53 (12,9%) 5 (2,2%) <0,0001

Anosmia n, (%) 61 (9,5%) 51 (12,4%) 10 (4,5%) <0,0001

Coryza n, (%) 54 (8,5%) 40 (9,7%) 14 (6,3%) <0,0001

Dor de cabeça n, (%) 50 (7,8%) 43 (10,4%) 7 (3,1%) <0,0001

Mialgia n, (%) 80 (12,5%) 60 (14,6%) 20 (8,9%) <0,0001

Dispnéia n, (%) 123 (19,3%) 91 (22,1%) 32 (16%) <0,0001

* valores expressos em média ± dp

22
Tabela 2. Achados da tomografia computadorizada de tórax

Grupo de tratamento (n = 251) Grupo Controle (n = 54)

N % N %

TC normal 75 29,9% 32. 59,3%

TC sugestivo de COVID-19 176 70,1% 22 40,7%

Gravidade do envolvimento pulmonar Leve

150 59,7% 17 31,5%

Moderado 26 10,4% 4 7,4%

Grave 00 0% 1 1,8%

TC: tomografia computadorizada

Tabela 3: Resultados de segurança no grupo de tratamento

Sintomas N %

Tontura 8 1,94%
Diarréia 69 16,50%
Náusea 31 7,52%
Vômito 5 1,21%
Distúrbio visual 1 0,24%
Alergia 4 0,97%

Figuras:

23
Figura 1. Necessidade de hospitalização em pacientes com suspeita de COVID-19

NNT = Número necessário para tratamento, teste qui-quadrado.

24
Figura 2. Necessidade de hospitalização de acordo com a estratégia de tratamento (tratamento precoce,

tratamento tardio ou não tratado).

Tratamento precoce (<7 dias de sintomas), tratamento tardio (> 7 dias de sintomas). p <0,0001, teste Qui-quadrado entre todos os grupos. p
<0,0001 entre a estratégia de tratamento precoce versus a tardia.

25