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Introdução à Farmacologia

Roteiro de Estudo:
 Definição de Farmacologia
 Janela Terapêutica
 Por que estudar Farmacologia?
 O fármaco ideal
 Farmacologia e suas vertentes
 Divisão da Farmacologia
 Características que influenciam na escolha do fármaco
 Conceitos Básicos

Definição de Farmacologia
É a ciência que estuda as interações entre os compostos químicos (fármaco) com o organismo vivo
ou sistema biológico, resultando em um efeito tóxico ou medicamentoso.
Um mesmo composto químico pode oferecer um efeito maléfico (toxicidade) e benéfico
(terapêutico), efeitos esses que são guiados de acordo com a dose e a via de administração.

Janela Terapêutica

Subterapia: menores concentrações geradores de efeitos no organismo vivo.

Toxicidade: maiores concentrações, capazes de gerar um efeito tóxico no organismo.

Índice terapêutico (IT) é a relação entre a quantidade de um agente terapêutico necessária para
causar um efeito terapêutico desejado e a quantidade que causa efeitos tóxicos.

Um índice terapêutico baixo condiz com drogas que podem atingir níveis tóxicos com extrema
facilidade, tais como a digoxina e a varfarina. Um índice terapêutico alto é preferível a um baixo,
pois a dose necessária para atingir o limite tóxico seria muito maior que aquela necessária para
atingir o efeito terapêutico.
Introdução à Farmacologia

Janela terapêutica se refere à faixa entre as concentrações mais baixas, com o potencial de iniciar
o efeito terapêutico, e as concentrações mais altas, com potencial de iniciar os efeitos tóxicos.

Por que estudar Farmacologia?

 Compreender o mecanismo pelo qual uma substância química administrada afeta o


funcionamento do organismo.
 Obter sucesso terapêutico no tratamento de doenças.
 Escolher o fármaco mais adequado para certas características fisiopatológicas.
 Garantir que o fármaco atinja a concentração adequada.

O fármaco ideal
Características de um fármaco ideal:
 Efetividade
 Segurança
 Seletividade
 Reversibilidade
 Fácil administração
 Mínimas interações
 Isenta de reações adversas.

Farmacologia e suas vertentes

Farmacogenética: trata-se do estudo das influências genéticas sobre as respostas dos fármacos.
Farmacogenômica: uso das informações genéticas para orientar a escolha da terapia
farmacológica numa base individual (terapêutica individual).
Farmacoepidemiologia: estudo dos efeitos dos fármacos em nível populacional, considerando as
variações étnicas (negros, asiáticos, brancos, crianças, idosos, etc)

Divisão da Farmacologia

Farmacocinética: O que o corpo faz com o fármaco. Acompanha o desenvolvimento do fármaco


desde o momento em que ele é administrado até o momento em que ele é eliminado. (absorção,
distribuição, metabolismo e excreção)
Introdução à Farmacologia

Farmacodinâmica: O que o fármaco faz com o corpo. Estuda os efeitos fisiológicos, bioquímicos e
mecanismo de ação dos fármacos.

Características que influenciam na escolha do fármaco

 Situações fisiológicas
Idade, sexo, peso, gestação
 Doenças
Insuficiência renal, insuficiência hepática
 Características da droga
Vias de administração; toxicidade do fármaco (fígado, rim, medula óssea, etc); tempo de
eliminação da droga, seletividade do fármaco.

Conceitos básicos

Droga: qualquer substância que interaja com o organismo produzindo algum efeito (cafeína,
maconha, cocaína).
Fármaco: uma substância definida, com propriedades ativas, produzindo efeito terapêutico.
Medicamento: é quando ao fármaco são adicionados todos os componentes para que este seja
administrado terapeuticamente.
Forma farmacêutica: é a forma final de como um medicamento se apresenta: comprimidos,
cápsulas, injetáveis, etc.
Remédio: substância animal, vegetal, mineral ou sintética; procedimento (ginástica, massagem,
acupuntura, banhos); fé ou crença; conversas; abraço; usados com intenção benéfica.
Placebo: tudo que é feito com intenção benéfica para aliviar o sofrimento:
fármaco/medicamento/droga/remédio em concentração pequena ou mesmo em sua ausência.
Medicamento de referência: é o primeiro medicamento com determinado princípio ativo, forma
farmacêutica, dose e indicação. Sua principal função é servir de parâmetro para registros dos
posteriores medicamentos similares e genéricos, quando sua patente expirar. (pode ser chamado
de medicamento ético).
Medicamento genérico: cópia do medicamento de referência. É um medicamento com a mesma
substância ativa, forma farmacêutica, dosagem, via de administração e com a mesma indicação
que o medicamento original, de marca. Produzirá os mesmos efeitos que o medicamento de
referência (passou nos testes de biodisponibilidade e bioequivalência).
Medicamento similar: é o medicamento autorizado a ser produzido após prazo da patente de
fabricação do medicamento de referência ou inovador ter vencido. É um medicamento com a
mesma substância ativa, forma farmacêutica e dosagem, mas, como não passou pelos testes de
bioequivalência e biodisponibilidade, não há garantia que este medicamento irá produzir os
mesmos efeitos que o medicamento de referência.
Introdução à Farmacologia

Dose letal 50: é a concentração de uma substância química capaz de matar 50% da população de
animais testados. Essa dose mede-se em miligramas (mg) de substância por quilograma (kg) de
massa corporal do animal testado. É um teste realizado em algumas etapas da produção de um
fármaco quando se quer avaliar a sua toxicidade no organismo vivo, portanto, vai-se aumentando
as concentrações do fármaco até que 50% da população testada venha a óbito.
Biodisponibilidade: percentual da droga terapeuticamente ativa que atinge a circulação sistêmica
e está disponível no local de ação, ou seja, o percentual de aproveitamento do fármaco pelo
organismo.
Bioequivalência: termo utilizado para avaliar a equivalência biológica esperada in vivo de duas
preparações diferentes de um medicamento. Se dois medicamentos são considerados
bioequivalentes, significa que se espera que eles sejam para todas as intenções e propostas iguais,
ou seja, causem os mesmos efeitos no organismo.
Posologia: é o modo como o medicamento deve ser administrado (concentração, via e tempo de
administração, etc)
Meia-vida: é o tempo gasto para que a concentração plasmática ou a quantidade original de um
fármaco no organismo se reduza à metade. Isto é, o tempo necessário para que metade de uma
substância seja eliminada do organismo por um processo químico ou físico.
Especificidade: capacidade de um fármaco reconhecer apenas um receptor.
Afinidade: tendência de um fármaco se ligar ao seu receptor.
Eficácia: tendência de um fármaco, uma vez ligado, ativar o receptor.
Agonistas: substâncias que causam alterações na função celular produzindo diversos efeitos. Ou
seja, são substâncias que se ligam ao receptor, à enzima ou ao transportador de íons, e produzem
diversos efeitos através da ativação do receptor, da inibição enzimática ou do bloqueio do
transportador de íons.
Antagonistas: substâncias que se ligam ao receptor sem causar ativação, porém impedem
consequentemente a ativação do receptor pelo agonista.
Dessensibilização: diminuição do efeito de um fármaco que ocorre gradualmente quando
administrado de modo contínuo ou repetidamente. A dessensibilização pode ser causada por:

 Perda de receptores;
 Aumento do metabolismo do fármaco;
 Exaustão de mediadores;
 Adaptação fisiológica;
Farmacocinética

Roteiro de Estudo:
 Definição de Farmacocinética
 Principais vias de administração dos fármacos
 Processos farmacocinéticos
 Aplicações da Farmacocinética
 Fatores que alteram os parâmetros farmacocinéticos (fatores ambientais, etários e
genéticos)

Definição de Farmacocinética
Estuda o caminho percorrido pelo fármaco no organismo animal. É o estudo do movimento de
uma substância química, em particular, um fármaco, no interior de um organismo vivo.

Vias de administração dos medicamentos

VIA ENTERAL
 Via Oral
Como visto anteriormente, a administração via oral tem a desvantagem do fármaco passar pelo
fígado, sendo metabolizado e tendo sua biodisponibilidade reduzida antes mesmo de chegar à
circulação sistêmica.
Via contraindicada em casos de diarreia, vômitos, regurgitação, disfagia, coma.

 Via Sublingual
Na via oral temos também a absorção sublingual, região hipervascularizada que fará com que o
fármaco seja absorvido e caia direto na circulação sistêmica. Apenas as drogas lipossolúveis e
não irritantes podem ser administradas por essa via. A absorção é relativamente rápida,
podendo a ação ser produzida em poucos minutos. A principal vantagem é omitir a passagem
pelo fígado.

 Via Retal
Possui a vantagem de proteger os fármacos suscetíveis à inativação gastrintestinal e hepática,
pois somente 50% do fluxo venoso retal tem acesso à circulação-porta.
A absorção pode ser incompleta especialmente em pacientes com motilidade intestinal
aumentada.
Indicado para pacientes em estado de coma, vômitos e regurgitação.

VIA PARENTERAL
A via parenteral introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica. Ela é usada para fármacos
que são pouco absorvidos ou instáveis no trato gastrintestinal.

 Via intradérmica
Essa é uma via muito restrita usada para pequenos volumes, sendo a solução introduzida na
camada superficial da pele, chamada derme. A via intradérmica é uma via de absorção muito lenta,
utilizada principalmente para a realização de prova de hipersensibilidade.

 Via subcutânea
Farmacocinética

É uma via de administração de medicamentos por meio da injeção subcutânea. Esta via só pode
ser utilizada para fármacos que não irritam o tecido, caso contrário, pode sobrevir dor intensa,
necrose e descamação. Sua principal vantagem consiste em manter um fluxo mais lento de
medicamento pelos capilares sanguíneos no organismo do que a via intravenosa. As injeções
subcutâneas são altamente eficazes na administração de vacinas e medicamentos como a insulina,
a heparina e a morfina.

 Via intramuscular
Na via intramuscular a vacina é introduzida dentro do tecido muscular. Essa via é muito utilizada
porque possui uma rápida absorção e seus efeitos são alcançados quase que de imediato. É uma
via apropriada para a administração de soluções irritantes, como por exemplo, soluções aquosas
ou oleosas em volumes superiores a 1,5 ml.

 Via intravenosa
A via intravenosa permite a administração de medicamentos diretamente na corrente sanguínea,
através de um acesso venoso. A solução a ser administrada deve ser límpida, transparente, não
oleosa e não deve conter cristais visíveis em suspensão. É utilizada quando há necessidade de
concentrações sanguíneas elevadas do fármaco, completa biodisponibilidade e efeitos imediatos
do medicamento. Essa via é também utilizada para restabelecer a hidratação do paciente.

 Via tópica
Aplicação de substâncias ativas diretamente na pele ou em áreas de superfície feridas com efeito
local, tais como pomadas, cremes, spray, loções, pastilhas para garganta.

 Via inalatória
A via inalatória é a via de eleição para a administração de fármacos no tratamento das doenças
respiratórias. A via inalatória é atualmente reconhecida como a via de eleição para a
administração de fármacos no tratamento das doenças respiratórias e veio contribuir para a
melhoria da qualidade de vida dos doentes, principalmente daqueles com patologia crónica,
como a asma e a doença pulmonar obstrutiva crónica. Ex: broncodilatadores.

Diferenças na absorção de fármacos

Outras vias parenterais:


 Intra-arterial
 Intracardíaca
Farmacocinética

 Intratecal (ou subaracnóide)


 Intraperitoneal
 Intra-óssea
 Intra-articular

Processos Farmacocinéticos
 Absorção
 Distribuição
 Biotransformação
 Eliminação

Absorção dos fármacos


É a transferência de um fármaco desde o seu local de administração até a circulação sanguínea.
Fármacos administrados por via intravenosa não passam pela fase de absorção pois são
administrados direto na corrente sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção vai depender,
entre outros fatores, da via de administração.

Membrana Celular
Para que um fármaco seja absorvido pelo corpo e possa se distribuir pela corrente sanguínea, é
preciso atravessar barreiras teciduais que são compostas, principalmente, por membranas
celulares que apresentam natureza lipoproteica.
A membrana plasmática de qualquer célula apresenta uma bicamada lipídica, sendo a parte
interna hidrofóbica (ou apolar) e a camada externa hidrofílica (ou polar).

A membrana plasmática apresenta fluidez, ou seja, as moléculas (proteínas, lipídios) se


movimentam e não guardam posição fixa.
A membrana celular possui proteínas. Muitas dessas proteínas podem atuar como receptores para
fármacos que agem se ligando à essas proteínas na bicamada lipídica e produzem sua ação à nível
intracelular.
As moléculas polares (hidrofílicas) são relativamente impermeáveis à bicamada lipídica. Sendo
assim, as moléculas polares não conseguem adentrar à bicamada lipídica, porém as moléculas
apolares (hidrofóbicas) se dissolvem na membrana lipídica e conseguem atravessar facilmente a
membrana celular.

Mecanismos para atravessar as barreiras celulares


Farmacocinética

Existem diversos mecanismos que possibilitam a travessia do fármaco pela membrana celular.

O transporte dos fármacos através do epitélio gastrintestinal ocorre por meio de dois mecanismos
principais: o transcelular, através das células, e o paracelular, entre as células.

Os mecanismos passivos são aqueles que não gastam energia para atravessar a barreira celular

Mecanismos ativos são aqueles que dependem da energia produzida pelas células para possibilitar
a travessia do fármaco pela barreira celular. No transporte ativo, o fármaco precisa se ligar a
proteínas que irão transportá-lo para dentro das células ou da corrente sanguínea.

 Transporte por difusão passiva simples


No transporte por difusão simples o fármaco vai atravessar a bicamada lipídica naturalmente. Isso
ocorre porque o fármaco apresenta a característica de ser um fármaco lipossolúvel, ou seja, se
dissolve muito facilmente em lipídios. Ex: anestésicos gerais.

 Transporte por difusão por poros (ou paracelular)


A difusão por poros, também conhecida como difusão aquosa, ocorre para substâncias
hidrossolúveis de pequeno tamanho que, por serem hidrossolúveis, não conseguem atravessar a
membrana plasmática, porém, apresentam baixo peso molecular. Por apresentarem baixo peso
molecular, essas moléculas pequenas conseguem atravessar facilmente os poros e espaços
deixados entre as células. Ex: fármacos hidrossolúveis de baixo peso molecular.

 Transporte por difusão facilitada


Na difusão facilitada o fármaco é transportado para o interior da célula através de um carreador
(proteína transportadora de membrana). Na difusão facilitada o carreador transporta o fármaco a
favor do gradiente de concentração, com velocidade superior à da difusão simples. (No ambiente
extracelular a concentração do fármaco é maior do que a concentração no interior da célula,
facilitando sua entrada.)

 Transporte ativo de fármacos


Mecanismo no qual o fármaco vai ser transportado do meio extracelular para o meio intracelular
contra um gradiente de concentração, ou seja, existe uma barreira físico-química que dificulta que
o fármaco chegue ao interior da célula, por esta razão, o transportador vai precisar gastar energia
(esta energia é obtida por hidrólise do ATP) para que o fármaco chegue ao interior da célula.
Farmacocinética

(No ambiente extracelular a concentração do fármaco é menor do que a concentração no interior


da célula, dificultando sua entrada.)

Propriedades físico-químicas das drogas que interferem na absorção


Fármacos com tamanho molecular menores tem maior facilidade de atravessar membranas
plasmáticas do que fármacos maiores. No entanto, fármacos que possuem o mesmo peso
molecular e, consequentemente, o mesmo tamanho da molécula, terão sua capacidade de
atravessar membranas plasmáticas mensuradas através de um coeficiente chamado de
“coeficiente de partição octanol-água”.

 Coeficiente de partição octanol-água


Quanto maior o coeficiente octanol-água (kOW) de um fármaco, maior é sua permeabilidade em
lipídios, ou seja, maior é sua lipossolubilidade.

Alguns fármacos são definidos como ácidos e outros são definidos como bases. Cloroquina,
anfetamina, atropina e propranolol são exemplos de fármacos básicos, por serem básicos esses
fármacos se tornarão absorvíveis em tecidos com ph básico. Por sua vez, se o fármaco apresenta
característica de ser ácido, ele se tornará absorvível em tecidos com ph ácido. É o caso de fármacos
como sulfametoxazol, varfarina, aspirina, penicilinas, entre outros.
Farmacocinética

 Absorção oral
Na absorção oral o fármaco administrado vai passar pelo suco gástrico (dependendo do ph ou do
pka do ácido ele vai ser absorvido no próprio estômago) e seguir para o duodeno. Para chegar ao
duodeno o fármaco vai depender do tempo de esvaziamento gástrico, tempo que o estômago leva
para que todo o seu conteúdo seja transportado para o duodeno.
Depois que o estômago esvazia, todo o seu conteúdo é transferido para o duodeno. Na maioria
das vezes os fármacos serão absorvidos no próprio duodeno, pois além da sua extensão ser grande,
esse tecido é muito vascularizado. Todo fármaco que é administrado por via oral e posteriormente
é absorvido no duodeno, cairá na circulação-porta, ou seja, é a corrente sanguínea que liga tudo o
que é absorvido no intestino até o fígado.
Quando o fármaco passa pela circulação-porta, teremos então uma redução na sua
biodisponibilidade e, após passar pelo fígado (através da circulação hepática), o fármaco é então
transferido para a circulação sistêmica, aonde se tornará apto a se ligar aos seus respectivos
receptores e agir no seu sítio de ação.

Quais são as situações clínicas em que a farmacocinética pode afetar a biodisponibilidade do


fármaco?
 Metabolismo hepático
 Disfunção hepática
 Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC)
 Insuficiência renal

Indivíduos com insuficiência ou disfunção hepática normalmente sofrem com problemas de


toxicidade com fármacos, uma vez que a droga irá se acumular em virtude de não ser devidamente
metabolizada pelo fígado, influenciando na sua eliminação.
Indivíduos com insuficiência cardíaca congestiva também podem apresentar problemas de
toxicidade com fármacos, uma vez que o coração é o órgão responsável por bombear o sangue e
o fármaco será levado juntamente com a circulação até o local de ação e posteriormente até o rim
para então ser eliminado. Quando o organismo apresenta falhas na velocidade e no fluxo
sanguíneo, consequentemente apresentará falhas na distribuição e na eliminação de fármacos.
Indivíduos com insuficiência renal também poderão estar apresentando efeitos tóxicos após a
administração de fármacos, uma vez que o fármaco não será facilmente eliminado pelo rim.

Distribuição dos fármacos

Ligação do fármaco às proteínas plasmáticas


Na corrente sanguínea, os fármacos são transportados parte em solução como fármaco livre (sem
ligação) e parte com ligação reversível a componentes sanguíneos (proteínas plasmáticas e células
sanguíneas, por exemplo).
Apenas o fármaco livre está disponível para difusão passiva para os locais extravasculares ou
teciduais em que ocorrem os efeitos farmacológicos. Assim, a concentração do fármaco livre na
circulação sistêmica consequentemente determina a concentração do fármaco no local de ação e,
dessa forma, a eficácia.
Farmacocinética

A alta afinidade do fármaco por proteínas plasmáticas leva à menor distribuição, menor
metabolismo e em consequência disso há um aumento no tempo de ação do fármaco, uma vez
que os fármacos levarão mais tempo para chegar ao local de ação e para serem eliminados.
A quantidade de um fármaco que se liga às proteínas vai depender de três fatores: concentração
do fármaco livre; afinidade dos fármacos pelos locais de ligação (proteínas); concentração das
proteínas.

Fármacos ácidos tem maior afinidade pela proteína albumina.


Fármacos básicos tem maior afinidade pela proteína α1-glicoproteína ácida.

Se um fármaco ácido for administrado com um fármaco básico, dificilmente esses fármacos irão
competir pela mesma proteína e dificilmente irão interagir de maneira a deslocar um ao outro. Por
outro lado, se dois fármacos básicos ou dois fármacos ácidos forem administrados juntos e eles se
ligarem ao mesmo lócus da proteína então há sim a possibilidade de eles deslocarem um ao outro
produzindo efeitos adversos por mecanismos de competição por ligações proteicas.

Temos quatro tipos de tecidos que podem sofrer ação farmacológica, esses tecidos podem ser:
Susceptíveis: tecido que possui receptor para o fármaco e sofre efeito da sua ação farmacológica.
Ativos: tecido que metaboliza o fármaco. Ex: fígado
Indiferentes: tecidos reservatórios do fármaco (não sofrem ação e nem metabolizam).
Emunctórios: tecidos que vão excretar o fármaco. Ex: rim

Volume de distribuição do fármaco


Volume real: volume que de fato o tecido recebe de fármaco
Volume aparente: é relação entre a concentração do fármaco nos tecidos e a concentração do
fármaco no sangue. Se a droga é muito lipossolúvel, ela conseguirá atravessar muito facilmente a
membrana plasmática e consequentemente irá se concentrar demasiadamente nos tecidos. Ou
seja, drogas lipossolúveis, por apresentar elevadas concentrações teciduais em relação à
concentração sanguínea, são consideradas de elevado volume aparente de distribuição.
Entretanto, drogas ligadas a proteínas plasmáticas ou hidrossolúveis, por apresentarem maior
dificuldade de atravessar a membrana plasmática ou dificuldade de se desligar das proteínas,
apresentam baixo volume aparente de distribuição.
Farmacocinética

Drogas lipossolúveis: ⬆ volume aparente de distribuição


Drogas hidrossolúveis ou ligadas a proteínas: ⬇ volume aparente de distribuição

Variação do volume aparente de distribuição depende de:


 Lipossolubilidade
 Polaridade e ionização
 Ligação a proteínas

Distribuição de fármacos a locais com barreiras anatômicas especiais

 Barreira hemato-encefálica
 Barreira placentária
 Barreira mamária

 Barreira hemato-encefálica
O cérebro e a medula espinhal são protegidos da exposição a uma diversidade de substâncias, por
isso, possui junções muito apertadas entre as células capilares endoteliais. Por ser muito apertada
essa barreira dificulta muito a passagem de fármacos por ela. Por esta razão, fármacos
hidrossolúveis (que necessitariam do transporte paracelular ou por difusão dos poros), só irão
conseguir atravessar a barreira hemato-encefálica através de uma proteína transportadora de
membrana. Fármacos que conseguem atravessar a barreira hemato-encefálica com maior
facilidade são os fármacos lipossolúveis.

Substâncias que penetram o SNC:


 Drogas apolares (hidrofóbicas)
 Lipossolúveis
 De tamanho molecular reduzido (álcool)
 Que possui elevado coeficiente de partição octanol-água (pois quanto maior o coeficiente
de partição octanol-água, maior sua lipossolubilidade). Ex: barbitúricos e anestésicos gerais

 Barreira placentária
Formado por vasos sanguíneos do feto e da mãe, revestidos normalmente por uma única camada
de células, então apresenta maior facilidade de ser atravessada quando comparada com a barreira
hemato-encefálica. No entanto, barreira placentária causa um retardo na transferência do
fármaco da mãe para o feto, esse retardo ocorre em torno de 10 a 15 minutos.
O plasma fetal é ligeiramente mais ácido do que o plasma materno, enquanto plasma fetal se
encontra em torno do pH 7.0, o plasma materno possui em torno de 7.4 de pH. Portanto, há o
risco de aprisionamento iônico quando administrado fármaco básico na mãe, incorrendo em riscos
de reações adversas no feto.

Aprisionamento iônico é um fenômeno que ocorre quando um fármaco se encontra na sua forma
dentro de determinados compartimentos e, nesta forma, fica impedido de sofrer absorção. Ou
seja, droga ácida se acumula em regiões de pH básico e droga básica se acumula em regiões de pH
ácido.
Alterações farmacocinéticas na falência hepática
Farmacocinética

O fígado é extremamente importante na distribuição dos fármacos. Durante a falência hepática


ocorre diminuição da produção de albumina, consequentemente incorrerá em menor quantidade
de proteínas para mesma dosagem de fármacos indicados para o indivíduo, aumentando o
percentual de fármacos livres na corrente sanguínea sendo distribuída para os tecidos e,
consequentemente, aumentando as chances de reações adversas.
Outro fator é a diminuição da proteína plasmática que incorrerá na diminuição da pressão
osmótica, aumentando o fluido tecidual e consequentemente o volume de distribuição de
fármacos hidrossolúveis.

Armazenamento das drogas


A associação das drogas às particularidades teciduais incorre no armazenamento de fármacos em
alguns tecidos, como o tecido adiposo e o tecido ósseo. Essa formação de depósito prolonga o
efeito do fármaco
Em pacientes obesos o teor de gordura corporal é relativamente maior, por esta razão, o tecido
adiposo pode funcionar como reservatório para os fármacos lipossolúveis.

Consequências da formação de depósito


Redução das concentrações plasmáticas iniciais: os fármacos restritos aos reservatórios poderiam
estar desencadeando efeito farmacológico.
Prolongamento do tempo de ação dos fármacos: quando os fármacos estiverem sendo excretados,
os fármacos restritos aos reservatórios retornam para a corrente sanguínea e são distribuídos para
seu sitio de ação.

Metabolização dos fármacos


O principal local de biotransformação é o fígado, embora alguns fármacos possam ser
biotransformados nos pulmões, rins e adrenais. Enzimas hepáticas transformam fármacos,
carcinógenos, venenos e pesticidas (moléculas xenobióticas) em metabólitos ativos ou inativos.

Fármacos lipossolúveis durante a biotransformação precisam ser convertidos em hidrossolúveis


para facilitar sua excreção pelo sistema renal.

Os três principais objetivos da biotransformação consiste em:


Ativar
Inativar
Potencialização
Farmacocinética

 Inativação
Mecanismos enzimáticos complexos inativam compostos endógenos ativos (como hormônios,
enzimas, neurotransmissores) e eliminam substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos).

 Ativação
Mecanismos enzimáticos complexos ativam compostos endógenos inativos.

 Potencialização
Mecanismos enzimáticos complexos potencializam compostos endógenos que já estão ativos.

As reações químicas da biotransformação podem ser divididas em quatro tipos:


 Oxidação
 Redução
 Hidrólise
 Conjugação

Desfecho do processo de biotransformação:


 Término da ação de um fármaco
Detoxificar
Inativar compostos
 Facilitar a excreção
Formando produtos mais polares
Tornando as substâncias menos lipossolúveis
 Ativar
Ativar drogas originalmente inativas
Alterar perfil farmacocinético
Formar metabólitos ativos

Desfecho mais frequente: Enzimas hepáticas irão transformar o fármaco em metabólito. Na


maioria das vezes, esse metabólito que antes era ativo será inativo, tornando-se menos
lipossolúvel e aumentando sua taxa de excreção.

Desfechos que ocorrem com menos frequência:


A droga inativa, chamada de pró-fármaco, será ativada, transformando-se em fármaco ativo.
Uma droga que é tóxica vai ser detoxicada.
Uma droga atóxica será convertida em tóxica.
Uma droga ativa se tornar menos ativa ou ainda mais ativa.
Farmacocinética

A biotransformação acontece em duas fases:


Reações de fase I, que envolve oxidação, redução e hidrólise.
Reações de fase II, que envolve conjugação e inativam o fármaco, tornando-o hidrossolúvel.

Nem todos os fármacos precisam passar pela biotransformação. Quando o fármaco ganha
hidrossolubilidade o suficiente, ele estará pronto para ser excretado. Alguns fármacos podem
passar apenas pela fase I e se tornarem hidrossolúveis o suficiente para serem excretados.

Reações de fase I são catabólicas e produzem grupos reativos que as vezes podem ser mais tóxicos
ou ativos do que a substância original. Esses grupos reativos servem de ponto de ataque para as
reações de conjugação (fase II). Reações de fase II são anabólicas e resultam em compostos
inativos aptos a serem excretados.

Citocromo P450
Principal grupo de enzimas responsáveis por metabolizar os fármacos.
As enzimas do citocromo P450 são proteínas sanguíneas que formam uma grande família de
enzimas relacionadas, porém distintas. Elas diferem uma das outras na sequência de aminoácidos,
na regulação por inibidores e agentes indutores específicos das reações que catalisam. Apesar de
diferentes, várias enzimas podem atuar sobre um mesmo substrato.
No mecanismo de interação entre os fármacos, algumas drogas podem induzir ou inibir o
funcionamento dessas enzimas, produzindo efeitos no metabolismo dos fármacos.

Nomenclatura dos Citocromo P450


Exemplo: CYP1A2
CYP1 – Família
CYP1A – Subfamília
CYP1A2 – Enzima específica

Metabolismo de Xenobióticos
Indutores: São compostos que induzem a atividade de enzimas do CYP450, portando aumentam
a velocidade da excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é maior. Na
presença de um indutor ocorre: aumento da atividade da enzima CYP, aumento da velocidade de
metabolismo do substrato, aumento da velocidade de excreção e diminuição da sua
biodisponibilidade.
Inibidores: São compostos que inibem a atividade de enzimas do CYP450, portanto diminuem a
velocidade da excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é maior. Na presença
de um inibidor ocorre: diminuição da atividade da enzima CYP, diminuição da velocidade de
metabolismo do substrato, diminuição da velocidade de excreção e aumento da sua
biodisponibilidade.
Farmacocinética

Meia vida plasmática


É o tempo necessário para que a quantidade original da dose administrada seja reduzida à metade.
Está diretamente ligada ao metabolismo do fármaco.

Excreção dos fármacos

Cinética de eliminação das drogas

Drogas hidrofílicas: Se a droga é hidrofílica, ela será absorvida no duodeno, passará pela circulação
porta e seguirá para o fígado pela circulação hepática, no fígado não passará por nenhum processo
de biotransformação já que ela é uma droga hidrofílica e cairá na circulação sistêmica, sendo
distribuída por todo o corpo e, ao chegar no sistema renal (néfrons renais) essa droga será
eliminada naturalmente sem passar por nenhum processo de biotransformação.

Drogas lipofílicas não-biotransformadas: A droga lipofílica será absorvida no duodeno, passará


pela circulação porta e seguirá para o fígado pela circulação hepática, se não sofrer processo de
biotransformação suficiente para se tornar hidrofílica, continuará lipofílica e cairá na circulação
sistêmica, sendo distribuída por todo o corpo e, ao chegar no sistema renal ela não será eliminada
Farmacocinética

pelos rins, pois os rins só conseguem eliminar substâncias hidrofílicas, então ela passará pelos rins
naturalmente e irá retornar para o fígado, aonde passará por uma recirculação entero-hepática,
parte dessa droga será reabsorvida, voltando para a circulação sistêmica e, a outra parte, será
excretada junto com ácidos biliares, sendo posteriormente eliminada com as fezes.

Drogas lipofílicas parcialmente biotransformadas: A droga lipofílica será absorvida no duodeno,


passará pela circulação porta e seguirá para o fígado pela circulação hepática, no fígado passará
pelo processo de biotransformação, porém será apenas parcialmente biotransformadas, parte
dessa droga será convertida em moléculas hidrofílicas e a outra parte continuará em sua forma de
molécula lipofílica. Ambas as moléculas (hidrofílicas e lipofílicas) desse fármaco cairão na
circulação sistêmica, sendo distribuída por todo o corpo e, ao chegar no sistema renal, apenas as
moléculas hidrofílicas serão eliminadas pelos rins, as moléculas lipofílicas passarão pelos rins
naturalmente e retornarão para o fígado, aonde passarão pela recirculação entero-hepática, parte
dessa droga será reabsorvida*, voltando para a circulação sistêmica e, a outra parte, será
excretada junto com ácidos biliares, sendo posteriormente eliminada com as fezes.

*as moléculas lipofílicas que retornarem ao fígado e, durante o processo de recirculação entero-
hepática forem reabsorvidas, se convertidas em hidrofílicas, serão eliminadas pelo rim após a nova
recirculação sistêmica, se prosseguirem como moléculas lipofílicas, retornarão para recirculação
entero-hepática quantas vezes forem necessárias, até que toda a droga consiga ser eliminada.

Drogas lipofílicas totalmente biotransformadas: A droga lipofílica será absorvida no duodeno,


passará pela circulação porta e seguirá para o fígado pela circulação hepática, no fígado passará
pelo processo de biotransformação aonde será totalmente convertida em moléculas hidrofílicas e
cairá na circulação sistêmica, sendo distribuída por todo o corpo e, ao chegar no sistema renal
(néfrons renais), essa droga será eliminada naturalmente sem passar novamente pelo processo de
biotransformação.

Excreção das drogas


 Rins
Responsáveis por eliminar a maior parte dos fármacos circulantes no organismo, os rins extraem
os produtos residuais do sangue através de milhões de pequenos filtros, denominadas néfrons,
que são a unidade funcional dos rins. Cada néfron apresenta duas partes principais: a cápsula
glomerular (ou cápsula de Bowman) e os túbulos renais. O glomérulo é um enovelado de capilares
revestidos pela cápsula glomerular, onde o sangue é filtrado permitindo a passagem de água e de
pequenas substâncias.

Filtração glomerular: 20% da eliminação de drogas ocorre por filtração glomerular. Na filtração
glomerular, a droga circulante chegará ao glomérulo, atravessará cápsula glomerular e serão
filtradas as moléculas que possuem peso molecular inferior a 20 kDa (kilodáltons). Portanto,
moléculas com tamanho molecular grande são incapazes de atravessar a cápsula glomerular e não
conseguem ser eliminadas por filtração glomerular. As proteínas (especialmente a albumina) não
são filtradas pelo glomérulo, então se a proteína estiver ligada ao fármaco, o fármaco também não
será eliminado por filtração glomerular.
Farmacocinética

Secreção tubular ativa


Responsável pela eliminação dos fármacos que não passaram pela filtração glomerular, ou seja,
todos os fármacos ligados às proteínas como a albumina ou grandes moléculas. O mecanismo é o
mecanismo de transporte ativo (que diferencia substâncias ácidas e substâncias básicas) onde a
presença de um transportador de membrana nos túbulos renais faz o transporte do fármaco da
corrente sanguínea até a luz do túbulo renal para sua eliminação.

Reabsorção tubular passiva


Ocorre com drogas lipossolúveis que podem ter passado pelos rins, portanto, são reabsorvidas no
túbulo contorcido distal, voltando à circulação e tendo seu efeito de ação prolongado por mais
tempo, até que seja devidamente eliminada.

Fármacos que inibem a secreção tubular


Foram desenvolvidos alguns fármacos capazes de inibir a secreção tubular, então os fármacos que
não conseguem ser filtrados pelo glomérulo necessitariam passar pelo mecanismo de transporte
ativo para a secreção tubular para serem eliminados. Então se nós temos uma molécula capaz de
inibir esse processo de secreção tubular, aqueles fármacos que não conseguem ser filtrados pelo
glomérulo permanecerão por muito mais tempo na corrente sanguínea, tendo seu efeito de ação
prolongado, dessa forma podemos ampliar o tempo de meia-vida desses fármacos.

Os fármacos inibidores da secreção tubular se ligam ao


transportador de membrana, impedindo que o fármaco
transportado seja eliminado nos túbulos contorcidos
distais.

É o que acontece, por exemplo, com a penicilina, a


azidotimidina e a indometacina, que são fármacos que
tem um aumento no seu tempo de meia-vida causados
por fármacos que inibem a secreção tubular, como é o
caso da fenilbutazona, das sulfonamidas e da aspirina.

Alguns fármacos, porém, tem seu tempo de meia-vida aumentados de maneira não intencional
por causa dessa interação medicamentosa, como é o caso da digoxina e do verapamil, onde o
verapamil age inibindo a secreção tubular da digoxina, aumentando o seu tempo de ação e tendo
como consequência o aumento dos seus níveis tóxicos.

Influência do pH na eliminação de fármacos


Assim como na absorção, o pH influencia também na eliminação dos fármacos. A maioria dos
fármacos são ácidos fracos ou bases fracas, ou seja, possuem a capacidade de se ionizar. A forma
ionizada é a forma hidrofílica e a forma molecular é a forma lipofílica. Isso significa que se o
fármaco está em sua forma ionizada, ele é mais facilmente eliminado e, se o fármaco se encontra
em sua forma molecular, ele é mais dificilmente eliminado porque o sistema renal precisa que a
molécula seja hidrofílica para que seja completamente eliminada.
Farmacocinética

No gráfico A podemos ver a eliminação do


fenobarbital em dois tipos de urina, uma é
urina alcalina (7.8-0.0) e a outra é urina ácida
(<7.0). Podemos observar nesse gráfico que,
quando a urina é alcalina os níveis de
eliminação do fenobarbital são muito
maiores, entretanto, quando a urina é ácida,
os níveis de eliminação do fenobarbital são
menores. Isso acontece porque o
fenobarbital é um composto ácido e, sendo
um composto ácido, em urina alcalina ele irá
se transformar em sua forma iônica, estando
na sua forma ionizada ele vai ser mais
hidrofílico e consequentemente mais
facilmente eliminado.

No gráfico B podemos ver a eliminação da anfetamina em dois tipos de urina, uma urina ácida (5.0)
e outra urina alcalina (7.0). Podemos observar que, quando a urina é ácida os níveis de eliminação
da anfetamina são muito maiores. Em contrapartida, quando a urina é alcalina, a anfetamina é
eliminada em níveis menores. A anfetamina tem características básicas, portanto é eliminada
muito mais rapidamente em urina ácida do que urina básica.

Fármacos ácidos são eliminados mais rapidamente em urina alcalina.


Fármacos básicos são eliminados mais rapidamente em urina ácida.

Isso é importante porque, se queremos eliminar um composto, devemos verificar primeiramente


se esse fármaco é um ácido ou uma base, então devemos utilizar substâncias que vão alterar o pH
da urina para tornar o composto iônico, convertendo-o em hidrofílico e consequentemente o
eliminando mais rápido.

 Excreção biliar
A excreção biliar acontece com os fármacos que são lipofílicos e que, durante a biotransformação,
não são convertidos para compostos hidrofílicos. Esses fármacos são eliminados juntamente com
a bile produzida pelo fígado e armazenados na vesícula biliar e, durante a digestão, os sais biliares
são liberados juntamente com esses fármacos diretamente no intestino para que ocorra a digestão
principalmente de lipídios. Entretanto, 95% desses sais biliares juntamente com os fármacos são
reabsorvidos e conduzidos até o fígado novamente, onde ocorre novamente uma desconjugação
e uma conjugação (recirculação entero-hepática), sendo liberados mais uma vez com os sais
biliares no intestino. 5% desses sais biliares e fármacos que não foram reabsorvidos para passarem
novamente pelo processo de conjugação no fígado são diretamente eliminados com as fezes.
Portanto, o tempo de ação dos fármacos lipofílicos são muito maiores quando comparados com
outros fármacos.

Outras vias de excreção das drogas: ar expirado, saliva, leite, suor.


Farmacocinética

Aplicação da farmacocinética

Período de latência – é o intervalo de tempo desde o momento da administração do fármaco até


o início do efeito. Após administrar o medicamento, o fármaco precisa ser absorvido e distribuído
até o seu local de ação, aonde passará a desencadear o efeito. Portando, o tempo de latência vai
depender da velocidade de absorção e de distribuição do fármaco, além do sítio ativo, pois alguns
tecidos possuem barreiras que precisam ser transpostas. Se o fármaco transpassa essas barreiras
com dificuldade, demorará mais tempo para chegar até o seu local de ação e consequentemente
o período de latência será maior.

Pico de ação – é a concentração máxima atingida e vai depender de dois processos: do processo
que leva o fármaco até o sítio de ação (ou seja, absorção e distribuição) e do processo que retira
os fármacos do sítio de ação (ou seja, o metabolismo e a excreção).

Duração de ação – é o intervalo de tempo desde o momento que se inicia até o momento em que
termina o efeito farmacológico. Portanto, o fármaco foi absorvido, distribuído, chegou ao local de
ação e iniciou o efeito. A duração de ação durará até o momento em que, posteriormente, esse
fármaco será metabolizado e eliminado.

Fatores que alteram os parâmetros farmacocinéticos


 Fatores ambientais
 Farmacoterapia
Interações medicamentosas; interferências na absorção e no metabolismo; inibidores e
indutores de enzimas do complexo cytocromo P450; inibidores de secreção tubular;
alterações de pH do plasma e da urina; entre outros.
 Álcool e tabagismo
Alteram o metabolismo hepático
 Nutrição
Níveis de proteínas aumentados ou diminuídos, interferindo no transporte e
distribuição dos fármacos.
 Fatores etários
 Idosos
Apresentam falhas e disfunções hepáticas e renais, intoxicações com fármacos podem
ser muito mais prováveis de acontecer.
 Crianças
Apresentam sistemas enzimáticos imaturos, incapazes de metabolizar alguns fármacos.
 Fatores raciais e de espécie
Particularidades anatômicas, fisiológicas, comportamentais e variações genéticas
podem interferir na farmacocinética.
Farmacodinâmica

Roteiro de estudo:
 Definição de farmacodinâmica
 Alvos terapêuticos
 Definição de transdução de sinais
 Características de transdução de sinais
 Tipos gerais de transdutores de sinais

Definição de Farmacodinâmica
Farmacodinâmica é o campo da farmacologia que estuda os efeitos fisiológicos e bioquímicos dos
fármacos nos organismos vivos, seus mecanismos de ação e a relação entre concentração do
fármaco e efeitos desejados e adversos.

A farmacodinâmica se fundamenta no:


 Local de ação
 Mecanismo de Ação
 Efeitos terapêuticos ou tóxicos

Considerando um dado medicamento:


 Sua ação biológica depende essencialmente de sua estrutura química.
 Ligam-se aos receptores formando um complexo que causa alteração do funcionamento
celular.
Ex: Alguns anti-hipertensivos causam relaxamento dos vasos sanguíneos e diminuição da pressão
arterial.

Como o fármaco produz resposta terapêutica na célula?


O fármaco produz resposta terapêutica através de um processo chamado transdução de sinal. O
fármaco se liga em um alvo terapêutico na célula e esse alvo terapêutico é responsável por
transformar o efeito farmacológico em uma alteração fisiológica na célula.

Etapas da transdução de sinal

Sinais biológicos são moléculas produzidas pelos tecidos (através do aumento da produção de
adrenalina, insulina, glucagon, serotonina ou catecolamina, por ex.) ou administradas
exógenamente (como os fármacos) vão se ligar em receptores, ou seja, vai haver uma recepção
do sinal. Ao haver uma recepção do sinal, esse receptor vai alterar a fisiologia celular através da
transdução, ou seja, vai transcrever o que o fármaco disse em um sinal celular e essa transdução
tem como resultado uma resposta fisiológica que pode ser terapêutica ou tóxica.
Farmacodinâmica

Características da transdução de sinal

Principais alvos terapêuticos


 Receptores
 Transportadores
 Enzimas
 Membrana Celular
 Genes

Como um fármaco interage com um receptor?


Receptores em sua grande maioria das vezes são proteínas e, como toda proteína, são formados
por encadeamento de aminoácidos. Os aminoácidos apresentam diversos grupos na cadeia lateral
dos seus aminoácidos (como hidroxilas, sulfidrilas, aminas, hidrofóbicos), então quando o fármaco
for agir com o receptor a estrutura do fármaco precisa se posicionar de forma que os grupos
hidrofílicos dos fármacos interajam com os grupos hidrofílicos da proteína e os grupos hidrofóbicos
do fármaco interajam com os grupos hidrofóbicos da proteína. Ou seja, um fármaco vai interagir
com um receptor através da ligação entre os aminoácidos e os grupos químicos do fármaco.
Essas interações acontecem de duas formas: através de interações eletrostáticas ou através de
interações de van der waals. As interações eletrostáticas ocorrem quando há o aparecimento de
cargas elétricas ou variações eletrônicas que vão atrair o fármaco e o receptor.

Subfamília de receptores
Farmacodinâmica

Fármacos interagem com uma gama de receptores diferentes que podem ser classificados em
quatro subfamílias:
 Receptores que abrem canais iônicos
 Receptores acoplados à proteína G
 Receptores que apresentam atividade enzimática
 Receptores citoplasmáticos

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