FARMACOLOGIA

DA INFLAMAÇÃO

Profª Me. Letícia C. Duarte

 INTRODUÇÃO

INFLAMAÇÃO

É a resposta dos organismos vivos a estímulos

lesivos, independente de sua natureza

(químico, físico ou biológico),

desencadeando uma série de alterações

funcionais e morfológicas da célula.

 INTRODUÇÃO
 Traumas
 Lesões térmicas
 Infecções Reações
inflamatórias
 Isquemia
 Reações imunitárias
 Processos auto-imunes
 liberação
metabolização
 SINAIS DA INFLAMAÇÃO

CALOR E RUBOR vasodilatação da microcirculação na área lesada

Febre: infecção / lesão tissular

TUMOR Edema,  permeabilidade vascular

DOR Liberação de mediadores químicos:

Prostaglandinas Hiperalgesia – Maior excitabilidade dos
Estímulos mecânicos /
químicos + neurônios centrais na medula espinhal –
bradicininas diminui limiar nos nociceptores
Dor aguda ou crônica
polimodais da fibra C.

PERDA FUNÇÃO
 INTRODUÇÃO
 As drogas antiinflamatórias, analgésicas e
antipiréticas constituem um grupo heterogêneo
de compostos, em geral não relacionados
quimicamente que, apesar disso, tem em
comum certas ações terapêuticas e efeitos
colaterais.

 A aspirina é o protótipo (AINE) drogas tipo

aspirina.
 INTRODUÇÃO
 Manifestações clínicas: dor, hiperalgesia,
eritema, edema e limitação funcional.
 Os antiinflamatórios pertencem a três
grandes grupos:
- Não-esteróides
- Esteróides Indicações bem definidas
- Longa ação
 Princípios de uso de
Antiinflamatórios
 O uso de antiinflamatórios orienta-se pelas
respostas aos seguintes questionamentos:

1) Em que processos há indicação para o uso de

antiinflamatórios?
Qdo o desconforto suplanta os benefícios da
regeneração tecidual.
Dor isolada analgésicos não-opióides
 Princípios de uso de Antiinflamatórios
2) Que agentes antiinflamatórios devem ser preferencialmente
usados?
Sintomáticos, objetivam controlar as manifestações de forma
inespecífica.

Esteróides são mais eficazes; avaliação risco-benefício,

necessidade de inicio mais decisivo.

3) Em que esquemas devem os antiinflamatórios ser

administrados?
Custo, comodidade, ½ vida, estudos clínicos.

4) Como avaliar os efeitos benéficos e indesejáveis destes

fármacos?
Acompanhar regressão dos sintomas.
 Antiinflamatórios não-esteróides de uso corrente
 Inibidores não seletivos de Cox
- Derivados do ác.salicílico
Ácido acetilsalicílico
Diflunizal
Salicilatos não-acetilados: salicilato de sódio
- Ácidos Indolacéticos
Indometacina
- Ácidos heteroarilacéticos
Diclofenaco
- Ácidos arilpropiônicos
Naproxeno
Ibuprofeno
Cetoprofeno
- Ácidos antranílicos
Ácido mefenâmico
- Ácidos enólicos
Piroxicam
Meloxicam
- Alcanonas
nabumetona
Antiinflamatórios não-esteróides de uso corrente

 Inibidores seletivos de Cox-2

Rofecoxib
Celecoxib
parecoxib
- Ácido Indolacético
Etodolaco
- Sulfonanilida
nimesulida
 Antiinflamatórios não-esteróides (AINE)

 Possuem propriedades analgésica,

antitérmica, antiinflamatória e
antitrombótica.
 Ação: decorre da inibição da síntese de
prostaglandinas e tromboxano.
Inativação das cicloxigenases constitutiva
(COX-1) e induzível (COX-2).

Proteção fisiológica das Surge nos locais da inflamação

Prostaglandinas em sítios
Gástricos e renais
Inibição: toxicidade renal e gastrintestinal
 Mecanismos de ação básico:
- Inibição da Cicloxigenase  inibição de Prostagladinas e Tromboxanos

COX-1 COX-2 COX-3? COX-2 seletivos

(Celecoxibe – Celebra®)

Constitutiva; Induzida Febre?

Homeostasia;
Efeitos Indesejáveis

 Distúrbio gastrintestinal  as prostaglandinas estimulam secreção de muco, bicarbonato e

diminuem a secreção de ácido.
- Misoprostol (Cytotec®) - análogo estável da PGE1, diminui lesão gástrica. Pode ser
abortivo = PGE2 em EP3.
 Reações cutâneas  ácido mefenâmico (Ponstan®)
 Efeitos renais  reversível, mas os AINEs podem causar nefropatia.
 Cardiovasculares  inibidores da COX-2 podem causar alterações vasculares potencialmente
relevantes em alguns pacientes.
 O ácido acetilsalicílico acetila
covalentemente COX-1 e COX-2,
inativando-as de forma IRREVERSÍVEL.
 COX-2 acetilada 15-epilipoxina A
5-lipoxigenase

Composto com ação antiinflamatória que

pode potencializar a do acido acetilsalicílico

 A maioria dos demais AINE age

reversivelmente sobre enzimas.
 Os AINE são medicamentos sintomáticos,
não interferindo na história natural das
doenças inflamatórias.
 Uso desses medicamentos é bastante
difundido em todo o mundo e continua a
crescer. Seu amplo emprego está
marcado por dois desvirtuamentos
principais:

1) Uso em fraturas, entorces, lesões de

tecidos moles pós-traumáticas, bursites...

CRENÇA QUE TENHAM EFEITO ANALGÉSICO SUPERIOR

AO DE SIMPLES ANALGÉSICOS
2) Uso em situações onde a reação
inflamatória não deve ser inibida

PROTEÇÃO ORGÂNICA

INFECÇÕES
PROCESSOS AUTO-IMUNES
 SELEÇÃO
 AINE não seletivo eficácia
AINE seletivo inflamatória similar

 Comodidade posológica: ½ vida da droga

 Efeitos colaterais
 Evidência sobre eficácia
 Benefício definido
 Custo
Critérios de seleção dos AINE não-
seletivos no controle da inflamação
Agente toxicidade Custo Experiência Conveniência
relativa diário
AAS 2 1 1 4
Diflunizal 2 5 3 2
Fenilbutazona 4 2 1 4
Indometacina 3 1 1 3
Sulindaco 2 1,7 2 2
Ibuprofeno 1 1,7 2 4
Naproxeno 1 2 2 2
Diclofenaco 1 3 2 3
Piroxicam 1 1 3 1

Ordem crescente de efeitos adversos

1: maior experiência de uso
 Efeitos colaterais
 AINE: não recomendado para gestantes (AAS)

 Síndrome de Reye em crianças

- Afeta crianças entre 4-12
- Associada a viroses
- Fígado (acumulo de gordura)
- Cérebro ( pressão)

 Idosos: sangramento gastrintestinal

 Benefícios
 AAS: antiagregante plaquetário – acidentes
tromboembolíticos

 Redução de risco de Alzheimer (AINE): bloqueio

enzimático na produção β-amilóide

 Parecoxib: ev, efeito analgésico superior a de

4mg de morfina – tratamento agudo pós-
operaório
BENEFÍCIO DEFINIDO
 EM ARTRITE REUMATÓIDE
 EM DISMENORRÉIA PRIMÁRIA

BENEFÍCIO PROVÁVEL
 EM CONDIÇÕES DOLOROSAS AGUDAS E CRÔNICAS
*placebo

NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO BENEFÍCIO/RISCO

• OSTEOARTRITE NÃO-RESPONSIVA A ANALGÉSICO NÃO-OPIÓIDE OU COM COMPONENTE
INFLAMATÓRIO
• LOMBALGIA, DOR CIÁTICA E DOR PÓS-OPERATÓRIA
*paracetamol

BENEFICIO DESCONHECIDO
• CONDIÇÕE DOLOROSAS AGUDAS E CRÔNICAS
• SÍNDROMES DOLOROSAS MÚSCULO-ESQUELÉTICAS (TORNOZELO, OMBRO)

SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

• ALTAS DOSES DE AINE EM PACIENTES NÃO-RESPONSIVOS A DOSES USUAIS

• INTERAÇÕES DOIS AINE
• PREVENÇÃO DE CONVULSÃO FEBRIL
ANTIINFLAMATÓRIOS
ESTERÓIDES
 INTRODUÇÃO
 Glicocorticóides são hormônios sintéticos
que mimetizam ações de cortisol
endógeno (hormônio adrenal: ação
metabolismo glicídico).
 Modificações na estrutura química

Agentes sintéticos com potencia

antiinflamatória aumentada
 Com diminuição dos efeitos
mineralocorticóides (retenção de sódio)
 EFEITOS FISIOLÓGICOS
 glicocorticóides: regulação de metabolismo de carboidratos, lipídeos
e proteínas; mais potente = cortisol (hidrocortisona endógena);

mineralocorticóides: regulação do balanço hídrico e eletrolítico;

mais potente = aldosterona;

 Glicocorticóides

 podem afetar funções do sistema imune, resposta inflamatória e

crescimento celular;
 interferem c/ liberação de mediadores da inflamação, formação de
edema e infiltração celular;
 supressão da resposta imune mediada pela inibição da síntese e
liberação de mediadores: inibição de IL-1 em macrófagos,
interferindo c/ proliferação de linfócitos-B (importantes na produção
de AC); IL-1 importante tb na ativação de linfócitos-T em repouso
 INTRODUÇÃO
 “A pesquisa farmacológica gerou um grande
número de glicocorticóides com diferentes
potências, alguns atributos especiais e amplo
uso terapêutico”.
 Terapia substitutiva : doses equivalentes à
secreção diária de cortisol (10mg/dia);
 Terapia sintomática: antiinflamatório – doses
farmacológicas, terapia imunossupressiva
(imunomodulador) – doses farmacológicas altas
 “São os mais eficazes antiinflamatórios
disponíveis.”
 INTRODUÇÃO
 Promovem melhora sintomática sem
afetar a evolução da doença básica.
 Riscos: dependentes da dose e duração
do tratamento.
 Glicocorticóides difundem-se a quase
todas as células e ligam-se no citoplasma
a proteínas receptoras para regular a
expressão de genes responsivos a
corticóides.
1- Ligam-se no citoplasma a proteínas receptoras;
2- determinam modificação conformacional nos receptores e
translocação para o núcleo;
3- no núcleo ativam a transcrição gênica, através de interação com
DNA;
4- mRNA no citoplasma ativa a síntese de proteínas específicas e
peptídeos reguladores que controlam a função celular.
 Todo este processo requer tempo, por isso o
efeito dos corticóides não é imediato, só
ocorrendo após várias horas.

 Não se destina a processos agudos.

 Sugere-se haver efeitos imediatos qdo ocorre

interação com receptores mineralocorticóides de
membrana (ligam-se com afinidade igual a
aldosterona).
 Glicocorticóides Ação antiinflamatória
antiimunitária
 Para uso sistêmico agudo, qquer agente
pode ser administrado, pois não se
observam efeitos indesejáveis.

 Hidrocortisona inj.: indicada em

tratamento de curto prazo, limitante: alta
atividade mineralocorticóide. Para
pacientes q não toleram retenção de sódio
e água (hipertensão) não indicado.
 Para uso sistêmico crônico: prednisona ou
metilprednisolona orais, por haver com
elas ampla experiência de emprego e
duração de ação intermediária (1/2 vida
18-36hs), propiciando diversificação de
esquemas de administração.

 Uso tópico: afecções dermatológicas,

oculares e articulares. Menor ocorrência
de efeitos sistêmicos (dose adequada,
tempo não prolongado).
Princípios para indicação e escolha
1) Só devem ser indicados em doenças ou
manifestações definidamente responsivas a
eles;
2) Só devem ser usados após tentativas com
medicamentos de menor risco;
3) Empregam-se as menores doses eficazes,
pelo menor tempo possível, em esquemas que
propiciam resultado desejado, não alterando
maiores efeitos adversos;
4) Melhora sintomática e não remissão completa
de doença deve ser o objetivo terapêutico;
5) A suspensão de tratamento prolongado deve
ser lenta e gradual,a fim de permitir reativação
funcional do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
 Sítios e mecanismos de atuação de Glicocorticóides em reações inflamatórias e imunitárias
CÉLULAS ELEMENTO AFETADO RESPOSTA INDUZIDA

MACRÓFAGOS ÁCIDO ARAQUIDONICO E SEUS PRODUTOS DIMINUIÇÃO DE VASODILATAÇÃO, PERMEABILIDADE VASCULAR

MONÓCITOS (PROSTAGLANDINAS E LEUCOTRIENOS) HIPERSENSIBILIZAÇÃO DE NOCICEPTOR, RESPOSTA IMUNE

CITOCINAS (INTERLEUCINA 1 E 6) DIMINUIÇÃO DE ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T E FIBROBLASTOS

CÉLULAS CITOCINAS (INTERLEUCINA 1 ) DIMINUIÇÃO DE ADESÃO DE LEUCÓCITOS

ENDOTELIAIS
DERIVADOS DO ÁCIDO ARAQUIDONICO DIMINUIÇÃO DE ADESÃO DE LEUCÓCITOS

BASÓFILOS HISTAMINA, LEUCOTRIENO C4 INIBIÇÃO DE IgE

FIBROBLASTOS DERIVADOS DO ÁCIDO ARAQUIDONICO INIBIÇÃO DE PROLIFERAÇÃO

LINFÓCITOS CITOCINAS (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, INTERFERONA

INIBIÇÃO DEGAMA)
PROLIFERAÇÃO
Caracterização de corticóides de uso sistêmico por
duração de efeito

DURAÇÃO

CURTA
menor/igual 12 HS
HIDROCORTISONA
CORTISONA

INTERMEDIÁRIA
18 - 36 HS
PREDNISONA
PREDNISOLONA
METILPREDNISOLONA

LONGA
36-54HS
BETAMETASONA
DEXAMETASONA
 Evidências sobre indicação de
corticosteróides sistêmicos
 Benefício definido
 Meningite bacteriana inespecífica (redução da perda
auditiva);
 Lesão medular aguda (redução de seqüelas
neurológicas);
 Asma aguda (diminuição de hospitalização e de
exacerbações agudas);
 Extubação de recém-nascidos (menor necessidade de
reintubação);
 Pneumonia por P. carinii (menor gravidade);
 Bronquite em crianças hospitalizadas
Benefício Provável

 Polimialgia reumática
 Hepatite auto-imune
 Hepatite crônica ativa
 Anafilaxia e reações alérgicas graves
 Transplante de fígado
 Artrite gotosa aguda
Benefício desconhecido

 Traumatismo craniano
 Edema cerebral
Avaliação Risco/benefício

 Artrite reumatóide
 Meningite tuberculosa
 Doença da membrana hialina
 Ruptura prematura de placenta
 Dermatite atópica
Sugerida ineficácia/rico

 Síndrome da angustia respiratória em

adulto
 Otite média com perda da audição
 Síndrome da fadiga crônica
 Pênfigo bolhoso
Evidencias sobre indicação em uso
tópico
 Benefício definido
 Rinite alérgica
 Dermatite atópica
 Profilaxia de asma moderada

 Benefício provável
 Tratamento de dor de ombro
 Avaliação risco/benefício
 Tratamento da dor de ombro rígido ou
síndrome capsular

 Sugerida ineficácia
 Asma moderada
 Tendinopatias
 Dermatite atópica qdo associado a
antimicrobiano