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patógenos

Reveja

Doença de SARS-CoV-2 e Coronavirus 2019: O que


sabemos até agora

Firas A. Rabi 1, *, Mazhar S. Al Zoubi 2 , Ghena A. Kasasbeh 3, Dunia M. Salameh 3 e


Amjad D. Al-Nasser 4

1 Departamento de Ciências Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de Yarmouk, Irbid 21163, Jordânia
2 Departamento de Ciências Médicas Básicas, Faculdade de Medicina, Universidade de Yarmouk, Irbid 21163, Jordânia;

mszoubi@yu.edu.jo
3 Faculdadede Medicina da Universidade de Yarmouk, Irbid 21163, Jordânia; 2014999093@ses.yu.edu.jo (GAK);

2014799006@ses.yu.edu.jo (DMS)
4 Departamento de Estatística da Faculdade de Ciências da Universidade de Yarmouk, Irbid 21163, Jordânia; amjadn@yu.edu.jo

* Correspondência: fi ras.rabi@yu.edu.jo ; Tel .: + 962-2-721-1111 (ext. 3037)

Recebeu: 4 Março 2020; Aceito: 19 Março 2020; Publicação: 20 de março, 2020

Abstrato: InDecember 2019, um conjunto de casos de pneumonia fatais apresentado inWuhan, China. Theywere causada por um
coronavírus até então desconhecida. Todos os pacientes tinham sido associado com o mercado Wuhan Wholefood, onde frutos do mar e
animais vivos são vendidos. A propagação do vírus rapidamente e autoridades de saúde pública na China iniciou uma contenção e ff ort.
No entanto, por esse tempo, os viajantes tinham transportado o vírus para muitos países, provocando memórias das epidemias
coronavírus anteriores, síndrome respiratória aguda grave Síndrome Respiratória (SARS) andMiddle Oriente (meros), e atenção da mídia
causingwidespread e pânico. Com base nos critérios clínicos e serológicos disponível e informação molecular, a nova doença foi
chamada doença coronavírus de 2019 (COVID-19), e o novo coronavírus foi chamado SARS Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), enfatizando
a sua relação estreita com o 2002 vus SARS (SARS-CoV). A fi c comunidade cientifica correu para descobrir a origem do vírus,
compreender a patogênese da doença, desenvolver opções de tratamento, de fi ne os fatores de risco e trabalho no desenvolvimento de
vacinas. Aqui apresentamos um resumo do conhecimento atual sobre o novo coronavírus ea doença que provoca.

Palavras-chave: coronavirus; COVID-19; SARS; SARS-CoV-2; Wuhan; pandemia

1. Introdução

Os coronavírus, nomeado para a coroa-like espinhos em sua superfície (do latim: corona = coroa), são vírus de ARN de sentido
positivo que pertencem à subfamília Coronvirinae, na família Coronaviridae da ordem Nidovirales [ 1 ]. Eles têm quatro principais
subgrupos-alfa, beta, gama, e delta com base na sua estrutura genómica. Alfa e betacoronaviruses infectar apenas mamíferos, geralmente
causando sintomas respiratórios em seres humanos e em outros animais gastroenterite [ 2 , 3 ]. Até dezembro de 2019, apenas seis di ff coronavírus
erent eram conhecidos para os seres humanos Infect. Quatro destes (HCoV-NL63, HCoV-229E, HCoV-OC43 e HKU1) geralmente
causada sintomas comuns do tipo frio leves em pessoas imunocompetentes e os outros dois têm causado pandemias nas últimas duas
décadas. Em 2002-2003, o coronavírus respiratório agudo severo síndrome (SARS-CoV) causou uma epidemia de SARS que resultou
numa mortalidade de 10%. Da mesma forma, o Oriente Médio coronavírus Síndrome Respiratória (Mers-COV) provocou uma devastadora
pandemia em 2012 com uma taxa de mortalidade de 37%.

No final de 2019, um conjunto de casos de pneumonia na cidade de Wuhan, província de Hubei, na China foram identificados como com um

romance betacoronavirus, primeiro chamado de 2019 novo coronavírus (2019-nCov) e, muitas vezes referido como o coronavírus Wuhan. Quando os

genômica do 2019-nCov foi sequenciado, que partilhava 79,5%

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a sequência genética do SARS-CoV que causou a pandemia 2002-2003 [ 4 ] E pelo Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus rebatizado
de 2019-nCov como SARS-CoV-2 [ 5 ]. Os pacientes começaram a apresentar em Novembro e Dezembro, com vários graus de dificuldade
respiratória de etiologia desconhecida e tratado na época como possível em infecções gripe fl. Como tornou-se evidente que a maioria dos
casos teve uma história comum de exposição ao Huanan Seafood Mercado Atacadista (o chamado “mercado molhado”), a autoridade de
saúde local Wuhan emitiu um alerta epidemiológico em 30 de dezembro 2019, o mercado molhado foi fechada. Cerca de uma semana
depois, em 9 de Janeiro de 2020, pesquisadores chineses compartilhados a sequência genética completa do novo coronavírus, agora
chamada de SARS-CoV-2 [ 6 ]. Desde que o novo coronavírus foi reconhecido, a doença que causou foi denominada doença coronavírus
2019 (CoVID-19), e vários relatórios sobre a apresentação clínica, epidemiologia e estratégias de tratamento têm sido publicados [ 7 - 10 ].
Além disso, vários sites têm sido configurado para controlar a epidemia e a taxa de detecção de casos, que estão sendo atualizados tão
frequentemente quanto cada hora [ 11 - 14 ]. Em 30 de Janeiro de 2020, a Organização Mundial de Saúde (OMS) declarou o surto COVID-19 a
ser uma emergência de saúde pública global, sexto depois de H1N1 (2009), a poliomielite (2014), Ebola na África Ocidental (2014), Zika
(2016) e Ebola na República Democrática do Congo (2019), e em 11 de Março de 2020, a OMS caracterizado COVID-19 como um
[pandemia 15 ]. A cronologia dos acontecimentos é resumida na Figura 1 .
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Figura 1. Timeline da epidemia de SARS-CoV-2, com datas significativas fi observou. Cada barra azul representa o número acumulado de

COVID-19 pacientes diagnosticados para aquele dia, e a barra vermelha o número acumulado de mortes. Em cada data, os números reais

estão presentes. Dados fromWorldometer [ 13 ].

2. A origem de SARS-CoV-2

Todos os coronavírus que causaram doenças para os seres humanos tiveram origens-geralmente animais quer em morcegos e roedores
[ 16 ]. surtos anteriores de betacoronaviruses em humanos envolveu a exposição directa à excepção morcegos animais. No caso de SARS-CoV
e MERS-CoV, foram transmitidos directamente para os seres humanos a partir de gatos algália e dromedários respectivamente (Figura 2 ).
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Figura 2. origem animal de coronavírus humanos. aguda grave síndrome respiratória coronavírus (SARS-CoV) e Oriente Médio respiratória

coronavírus síndrome (MERS-CoV) e foram transmitidas aos seres humanos a partir de morcegos por civeta e camelos dromedários,

respectivamente. O 2019 SARS-CoV-2 foi provavelmente transmitida aos seres humanos através pangolins que são ilegalmente vendidas em

mercados chineses [ 16 , 17 ].

Os coronavírus relacionados-SRA são cobertos por proteínas de pico que contêm um domínio de ligação ao receptor variável (RBD). A
RBD se liga ao receptor (ACE-2) de conversão da angiotensina-2 enzima encontrada no coração, pulmões, rins, e tracto gastrointestinal [ 18 ]
Facilitando, assim, a entrada do vírus nas células alvo. Com base na sequenciação genómica, o RBD de SARS-CoV-2 parece ser uma versão
mutada do seu vírus mais estreitamente relacionada, RaTG13, amostradas a partir de bastões ( Rhinolophus um ffi NIS) [ 19 ]. é, portanto,
acredita-se que a SARS-CoV-2 também originado a partir de bastões e, depois de mutação, era capaz de infectar outros animais. A mutação
aumentou a um RBD ffi nidade para ACE-2 em seres humanos, mas também outros animais tais como furões e pangolins (Malayan Manis
javanica; um longo focinho, formiga-comendo mamífero vendidos ilegalmente para uso na medicina tradicional chinesa), mas também diminuiu o
RBD uma ffi nidade para ACE-2 encontrados em roedores e civetas. O pangolim acredita-se ser o hospedeiro intermediário de SARS-CoV-2 [ 17 ].

Houve alguma especulação inicial de que SARS-CoV-2 surgiu a partir de uma manipulação artificial de um coronavírus existente,
mas não há nenhuma evidência para apoiar essa teoria. Na verdade, Anderson et al. sugerem que a mutação particular que foi encontrado
no RBD de SARS-CoV-2 é di ff erent ao que teria sido previsto com base em sistemas genéticos utilizados anteriormente. Os autores, no
entanto, afirmou que “é actualmente impossível provar ou refutar as outras teorias do [a SARS-CoV-2] origem [ 19 ]”.

3. patogénica e apresentação clínica

Uma vez que a SARS-CoV e SARS-CoV-2 são de modo semelhante, as interacções bioquímicas e a patogénese são
provavelmente semelhantes. A ligação do SARS-CoV para a enzima de conversão da angiotensina receptores 2 (ACE-2) no pneumócitos
tipo II no pulmão os gatilhos de uma cascata de inflamação no tracto respiratório inferior [ 20 ]. Tem sido demonstrado que quando a SARS
pico de proteína se liga ao receptor de ACE-2 (figura 3 A), o complexo é proteoliticamente processado por tipo 2 transmembranar protease
de TMPRSS2 levando a clivagem de ACE-2 e activação da proteína espigão (Figura 3 B) [ 21 , 22 ], Similar ao mecanismo empregue pelo
gripe em fl e metapneumovus humano, facilitando, assim, a entrada do vírus na célula alvo (Fig 3 C). Tem sido sugerido que as células em
que a ACE-2 e TMPRSS2 sejam simultaneamente presentes são mais susceptíveis à entrada de SARS-CoV [ 23 ]. As primeiras indicações
são de que a SARS-CoV-2 do vírus também requer ACE-2 e TMPRSS2 para entrar nas células [ 24 ].
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Figura 3. (A) Pico proteínas na superfície do ligamento coronavírus a enzima de conversão da angiotensina 2 (ACE-2) receptores na

superfície da célula alvo; ( B) o Tipo II transmembranar de serina-protease (TMPRSS2) liga-se e cliva o receptor de ACE-2. No processo, a

proteína espigão está activado; ( C) Clivado ACE-2 e proteína espigão activado facilitar a entrada viral. TMPRSS2 aumenta a absorção celular

dos coronavírus [ 20 - 22 ].

entrada viral e gatilho infecção de células de resposta imune do hospedeiro, e da em cascata inflamatória é iniciada por células
apresentadoras de antigénio (APC). O processo inicia-se com o APC executa duas funções: (1) que apresenta o antigio estranho para CD 4
+- T-helper células (Th1), e (2) libertação de interleucina-12 para estimular a células Th1. As células Th1 estimular CD 8 + - T-killer (tk) que
terá como alvo as células quaisquer células contendo o antigénio estranho. Além disso, as células Th1 activadas estimulam as células B a
produzir-antigénio especi fi c anticorpos.

no fi revisão primeira publicada do quadro clínico de 41 pacientes admitidos no hospital com COVID-19 [ 9 ], 98% dos pacientes teve
uma febre, 76% tinha uma tosse, e 55% tinham falta de ar na admissão. No entanto, aqueles admitidos podem ter tido sintomas menos
graves para 2 a 14 dias antes da apresentação, durante o qual eles eram susceptíveis contagiosa. Pelos pacientes tempo falta de ar
desenvolvidos, que tinha estado doente durante uma média de oito dias. Uma vez admitidos no hospital, os pacientes desenvolveram
pneumonia clínica suportado por CT peito fi descobertas, e 13 dos 41 pacientes (32%) desenvolveram insuficiência respiratória hipóxica
admissão necessitando de UTI. Quatro pacientes (10%) necessitaram de ventilação mecânica, dois dos quais receberam a oxigenação da
membrana extracorporal devido a hipoxia refractário. No total, seis pacientes morreram, dando uma taxa de letalidade (CFR) de 15% e
provocando pânico que se espalhou rapidamente em todo o mundo.

4. Epidemiologia

A partir de 16 de março de 0700 GMT, havia 169.930 confirmados casos, cerca de metade dos quais (80,860 casos,

47,6%) estavam dentro China continental. Cerca de 18% das pessoas doentes tinham doença grave, e 82,0% tinham doença leve e um
total de 889 casos testados positivos eram assintomáticos [ 13 , 25 ]. Embora inicialmente confinada à China entre aqueles que visitaram o
mercado molhado Wuhan, ao longo de cerca de 3 meses a SARS-CoV-2 tem até agora sido confirmados em 157 países e um navio de
cruzeiro [ 13 ]. O CDC publicou chinês as características epidemiológicas do surto COVID-19 como de 11 de Fevereiro de 2020 (Tabela 1 ) [ 26
]. dados inicial sugere que a maioria dos pacientes (73%) tinham mais de 40 anos de idade, e que o risco de morte aumenta com a idade.
Nenhuma morte foi relatada em pacientes com menos de 10 anos de idade, e apenas 2,6% do total de mortes foram em pacientes com
menos de 40 anos de idade.
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Tabela 1. características epidemiológicas do primeiro 44.672 con fi rmou casos na China [ 26 ].

Capas No. (%) Mortes (%) CFR (%)

No geral 44.672 1023 2,3


Idade 0-9

anos 416 (0,9) - -


10-19 anos 549 (1,2) 1 (0,1) 0,2
20-29 anos 3619 (8,1) 7 (0,7) 0,2
30-39 anos 7600 (17,0) 18 (1,8) 0,2
40-49 anos 8571 (19,2) 38 (3,7) 0,4
50-59 anos 10,008 (22,4) 130 (12,7) 1.3
60-69 anos 8583 (19,2) 309 (30,2) 3,6
70-79 anos 3918 (8,8) 312 (30,5) 8
≥ 80 anos 1408 (3,2) 208 (20,3) 14,8
Wuhan exposição relacionada Sim
31,974 (85,8) 853 (92,8) 2,7
Não 5295 (14,2) 66 (7,2) 1,2
caso Gravidade
Suave 36,180 (80,9) - -
Grave 6168 (13,8) - -
Crítico 2087 (4,7) 1023 (100) 49,0
Ausência de 257 (0,6) - -

Depois da China continental, a próxima área com o maior número de casos confirmados é a Itália, onde em 16 de março de 2020,
havia 24.747 casos relatados, e do Irã, onde 13,938 casos foram confirmados. Até à data, houve 6522 mortes no mundo (3,83%), 3213 dos
quais (49,2%) estavam dentro China continental [ 11 , 13 ]. Devido às estratégias de contenção agressivos na China, incluindo uma
quarentena em massa de toda a população de 11 milhões de Wuhan, a aceleração de novos casos na China desacelerou enquanto que
fora da China aumentou. A partir de 2 de março, o número de novos casos por dia fora da China foi nove vezes maior do que aqueles
dentro China. Muitos países instituíram proibições de viagens e / ou procedimentos de quarentena para viajantes que chegam.
Fechamento de escolas públicas e reuniões sociais foram instituídos países inmany em um e ff ort para conter a propagação do COVID-19 e
diminuir a carga de saúde pública [ 27 , 28 recomendações] eo CDC lançou sobre os critérios de fechamento da escola [ 29 ].

Em comparação, a pandemia de 2002 SARS, que também teve origem na China, resultou em 8096 pessoas infectadas e 774
mortes (9,6%). por outro lado, de 2012 MERS pandemia infectou 2494 pessoas, causando 858 mortes (34,4%). Portanto, embora MERS e
SARS tinham uma mortalidade mais elevada, o número muito maior de pessoas infectadas com SARS-CoV-2, e a taxa em que o número
está a aumentar, aumenta AGS epidemiológica fl vermelhos.

Para avaliar a magnitude do risco representado pela SARS-CoV-2, revemos quatro parâmetros que acreditamos importante: a taxa
de transmissão, o período de incubação, a taxa de letalidade (CFR), ea determinação de se a transmissão assintomática pode ocorrer .

4.1. Taxa de transmissão

O número de reprodução, ou “R nada” (R0), é um termo matemática que define a contagiosidade [ 30 ]. Especificamente, é o número
de pessoas que um hospedeiro doente pode infectar. Se o R0 é inferior a uma doença desaparecerá. Se o R0 ≥ 1, em seguida, a doença
vai se espalhar entre as pessoas. As estimativas do R0 de SARS-CoV-2 variaram de 2,24 a tão elevada como 3,58 [ 31 ] Embora a
Organização Mundial de Saúde estima que é entre 1,4 e 2,5 [ 32 ]. Para efeitos de comparação, a R0 significativo para sazonal da gripe fl é
entre 1,1 e 2,3 (variável por região e as taxas de imunização), ao passo que para a SARS foi entre 1 e 2,75. O ligeiramente superior R0
para SARS-CoV-2may ser porque ele tem um período prodrômico mais tempo, aumentando o período durante o qual o hospedeiro
infectado é contagioso.

Os coronavírus são geralmente pensados ​para ser espalhado na maioria das vezes por gotículas respiratórias, não deve ser
confundido com transmissão aérea [ 33 ]. Gotículas são maiores e tendem a cair no chão perto do hospedeiro infectado e outros só infecto
se a gota é interceptado por um a prévia hospedeiro suscetível
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aterrissagem. Gota transmissão é, tipicamente, limitada a distâncias curtas, geralmente inferior a 2 m. No entanto, a via aérea envolve
gotículas muito menores que podem bóia e mover distâncias mais longas com correntes de ar. Sob certas ambientes de temperatura e
humidade, gotículas pode permanecer em ight fl por hora. Geralmente, agentes patogénicos que são transmissíveis através da via aérea
superior tem R0, porque as partículas infectados podem permanecer no ar muito tempo depois de o indivíduo infectado saiu das
instalações. Esta via aérea ocorre, por exemplo, em sarampo (R0 entre 12 e 18 [ 34 ]) E o pox de galinha (R0S entre 3,7 e 5,0 [ 35 ]).

Uma vez gotículas infectadas tenham desembarcado em superfícies, a sua capacidade de sobrevivência nessas superfícies
determina se a transmissão por contato é possível. Com base no nosso conhecimento actual de outros betacoronaviruses, incluindo SARS
e meros, coronavírus pode sobreviver, e permanecem infecciosos, a partir de 2 h até 9 dias em inanimado superfícies tais como metal,
vidro, ou plástico, com o aumento da sobrevivência em ambientes mais frios e secar [ 36 - 38 ]. Por esta razão, o governo chinês tem sido
relatada a ser desinfecção e até mesmo destruir o dinheiro em um e ff ort para conter o vírus [ 39 ]. Reasseguradamente, a limpeza de
superfícies com biocidals comuns, tais como etanol e hipoclorito de sódio é muito e ff ective a inactivação de coronavírus dentro de 1 minuto
de exposição a [ 36 ].

O momento de máxima infectividade está actualmente a ser avaliada. Um pequeno estudo de 17 doentes mostrou que os picos de
carga viral nasais nos dias de início dos sintomas, o que sugere que a transmissão da doença é mais provável de ocorrer no início do
curso da infecção [ 40 ].

4.2. Período de incubação

Compreender períodos de incubação é muito importante, pois permite que as autoridades de saúde para introduzir mais e ff sistemas
de quarentena ective para casos suspeitos. As melhores estimativas atuais da gama infecção SARS-CoV-2 a partir de 2 a 14 dias. Análise
da primeira 425 casos de COVID-19 em Wuhan um período de incubação médio de 5,2 dias [ 41 ]. Um relatório mais tarde, com base em
1324 casos, relatado um período de incubação média de 3,0 dias [ 42 ]. Ainda um outro relatório, em 88 casos que viajaram para Wuhan
entre 20 e 28 de Janeiro, teve de incubação período varia de 2,1 a 11,1 dias, com uma média de 6,4 dias [ 43 ].

4.3. De letalidade

Para calcular a taxa de letalidade (CFR) de uma infecção, deve-se dividir o número de mortalidade (M) por todos aqueles que foram
infectadas. O número total das pessoas infectadas inclui aqueles que foram infectados e apresentação recoveredwithout (I r), infectado e
apresentado a uma unidade de saúde (I p), e infectados e morreu (I d). O CFR seria H / (I r + Eu p + Eu d). Claramente, é preciso ter uma estimativa
precisa de cada um destes parâmetros para determinar com precisão o CFR de COVID-19. Enquanto o (M) é geralmente mais fácil de
contar, e um foco de mídia, o denominador pode demorar muito mais tempo para calcular. Durante as fases iniciais de uma epidemia
mortal, o número daqueles que foram infectados e recuperados (I r) ainda não é conhecido, uma vez que apenas aqueles que foram
infectados e ficou seriamente doente são reconhecidas e testadas. Além disso, porque este é um novo vírus, não havia métodos de
detecção existentes, de modo mortes precoces devido a patologias clínicas, tais como em fl gripe, por exemplo, pode ter sido
mis-atribuídas a CoVID-19. O genoma viral foi publicado a cerca de 2 semanas após o início do surto, e análise de PCR foi rapidamente
utilizada para diagnosticar casos suspeitos [ 6 ]. saúde pública o ffi funcionários podem agora testar os casos suspeitos, contatos,
especialmente perto de casos conhecidos, e outros com sintomas leves, mas as capacidades de teste podem ficar saturadas,
potencialmente limitando a capacidade de obter uma estimativa precisa da I p. Por exemplo, a capacidade inicial da autoridade sanitária
Wuhan foi limitada a 200 testes por dia, mas esse número cresceu para 4196 testes por dia [ 44 ]. A combinação destes factores conduz a
uma subestimação bruto do denominador do cálculo CFR, e, assim, um exagero da mortalidade. Até somos capazes de representar com
precisão I r e eu p, atualmente é impossível estimar precisamente o CFR de SARS-CoV-2.

No entanto, durante o curso de uma pandemia potencialmente fatal, uma estimativa precisa do CFR é importante. Embora seja
tentador para estimar o CFR dividindo-se o número de mortes conhecidos pelo número total de casos rmada con fi, o número resultante
pode ser o ff por ordens de magnitude, especialmente desde que os indivíduos infectados em um ponto no tempo podem morrer X dias
depois. Usando a abordagem período lag,
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dividindo-se o número atual de mortes ao número de casos x dias atrás pode ser um estimador mais aguda do CFR. Nucleuswealth.com
aplicado esse método, utilizando o número de mortes em qualquer dia particular e dividindo-se pelo número de casos, 4, 8, ou 12 dias
antes. Como pode ser visto na Figura 4 , Como o tempo avança, se qualquer que seja o número de dias é utilizada para x, o CFR parece
convergir em pouco menos de 5% para os casos em Hubei, e cerca de 0,8% para os casos fora de Hubei [ 14 ]. A maior mortalidade em
Wuhan pode ser subestimada porque no início do curso desta epidemia, teste viral foi limitado a apenas os casos graves. No entanto, a
Comissão Nacional de Saúde da China admite que Wuhan tem uma relativa falta de recursos médicos, o que pode ter contribuído para a
maior taxa de mortalidade.

Figura 4. Estimando letalidade usando di ff períodos de latência (em erent A) Hubei e ( B) o resto da China. Crédito para Nucleuswealth.com [ 14 ].

4.4. assintomática Transmission

Infecção indivíduos transmissionbyasymptomatic canmake controlo de spreadchallenging doença. Desde o final de janeiro de
SARS-CoV-2 transmissão de indivíduos infectados, mas ainda assintomáticos tem sido cada vez mais relatada [ 45 , 46 ]. Avaliação das
cargas virais em indivíduos sintomáticos não só mostraram que o pico de cargas virais dentro das primeiras poucas dias de sintomas, mas
também que os pacientes assintomáticos podem ter uma forma semelhante alta carga viral sem mostrar sintomas [ 40 ]. Foi sugerido que o
teste viral não deve mais ser limitada a indivíduos sintomáticos, mas também incluem aqueles que viajaram a um ff áreas ete [ 47 ].

5. Factores de risco para mortalidade

Numa fase tão precoce do COVID-19 pandemia, que é di ffi culto de descrever com precisão as populações em maior risco, em
especial quando provocando a factores de risco para a infecção de factores de risco para morte por doença. Logo no início, ficou claro que
aqueles que visitaram o mercado molhado Wuhan eram em maior risco de infecção, mas a população de visitar o mercado não é um exão
re fl precisa da população em geral. O CDC publicou chinês as características epidemiológicas do surto COVID-19, juntamente com
factores de risco associados à morte [ 26 ].

O maior fator de risco para a morte é a idade. Outros factores de risco incluem o sexo masculino e a presença de co-morbidades
(Tabela 2 ). No entanto, além da idade-especi fi c mortalidade real, o risco baseada na idade poderia refletir comorbidades entre os idosos
ea distribuição da população subjacente em Wuhan, onde o surto iniciado subjacente.
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Mesa 2. taxa de mortalidade por idade, sexo e condições médicas pré-existentes. A taxa de morte representa a probabilidade (%) do grupo

correspondente de morrer de SARS-CoV-2 [ 26 ].

CFR (%)

Idade 0-9 anos

-
10-19 anos 0,2
20-29 anos 0,2
30-39 anos 0,2
40-49 anos 0,4
50-59 anos 1.3
60-69 anos 3,6
70-79 anos 8
≥ 80 anos 14,8
sexo Masculino

2,8
Fêmea 1,7
Preexistente Condição Médica
Doença cardiovascular 10,5
Diabetes 7.3
doença respiratória crónica 6,3
Hipertensão 6
Câncer 5.6
Nenhuma condição pré-existente 0,9

Com o que sabemos sobre a patogenia do vírus SARS-CoV, parece razoável supor que aqueles com níveis mais elevados de
receptores ACE-2 podem estar em maior risco. Houve alguma especulação de que a expressão de receptores ACE-2 pode estar ligada à raça,
especi fi camente após um relatório inicial sugeria que os homens asiáticos tinham proporções celulares expressando ECA-2-mais elevados
do que brancos e afro-americanos [ 48 ]. No entanto, o tamanho da amostra continha apenas oito di ff indivíduos erent (cinco afro-americanos,
dois brancos e um asiático) e extrapolar esses achados a uma raça inteira é impraticável. No entanto, num outro estudo para avaliar a
expressão do receptor de ACE-2 em tecidos de 224 doentes com cancro do pulmão, não houve diferenças significativas na expressão de
ACE-2 do gene entre os grupos raciais (caucasiano asiático vs), grupos de idade (maior ou menor do que 60 anos idade), ou de gênero grupos
(feminino vs masculino) [ 49 ]. ACE-2 de expressão do gene foi, no entanto, significativamente elevados nos fumadores que sugerem que a
história de fumar deve ser considerado na identificação de populações susceptíveis. Desde fumar na China é predominantemente um atributo
do sexo masculino (54% dos homens, 2,6% das mulheres) [ 50 ], Isso pode ajudar a explicar a di sexo ff rência visto nos hospitais na China.

No início da epidemia COVID-19, parecia que as crianças eram um grupo protegido, mas isso pode ter sido porque eles eram
menos propensos a ter freqüentado o mercado molhado Wuhan, ou porque eles eram mais propensos a ter doença assintomática ou leve
e, portanto, menos provável que tenha sido testado. COVID-19 tem um ff crianças ete tão jovem como 1 mês de idade [ 51 ], A maioria com
doença ligeira ou assintomática. Houve casos não relatados de resultados adversos infantis para as mães que desenvolveram COVID-19
durante a gravidez.

Segundo à população Hubei, a outra população em risco crescente é os profissionais de saúde. Como de 17 de Fevereiro de 2020,
total de 1716 trabalhadores da saúde na China foram infectadas, cinco dos quais fatalmente [ 25 ].

Tratamento 6.

A atual melhor estratégia de tratamento de pacientes com COVID-19 é puramente de suporte. Os médicos e especialistas em cuidados

intensivos está aplicando muito do que eles aprenderam durante a epidemia de SARS para orientar a terapia atual de COVID-19. As recomendações

para a admissão de unidades de cuidados críticos, linhas de orientação para o controlo da infecção, e procedimentos para minimizar a transmissão

nosocomial estão a ser estabelecida [ 52 ]. No entanto, existem várias frentes que estão sendo estudados para desenvolver tratamentos direcionados.
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O mais e ffi abordagem ciente para o tratamento de COVID-19 é para testar se as drogas antivirais são de e existentes ff ective. Em
epidemias betacoronavirus anteriores, várias drogas antivirais, tais como ribavirina, interferão, lopinavir-ritonavir, darunavir e / cobicistat
(prezcobix) foram testados, com alguma exibição promissor em resultados in vitro [ 53 ]. Remdesivir, um análogo de adenosina utilizado
contra vírus de ARN (incluindo SARS e MERS-CoV), era um candidato promissor tratamento Ebola com resultados in vitro, mas in vivo e
decepcionante ff ecte contra Ebola [ 54 , 55 ]. Não há atualmente em evidência vitro que remdesivir pode ser e ff ective no controlo de
SARS-CoV-2 infecção [ 56 ]. Na verdade, a utilização compassiva de remdesivir foi empregue no tratamento do primeiro COVID-19 caso
nos Estados Unidos, durante um período de deterioração clínica rápida, e no prazo de um dia, houve uma melhoria dramática da condição
clínica [ 57 ]. Randomizado, duplo-cego, de ensaios clínicos controlados por placebo, estão actualmente em curso na China e EUA para
avaliar o e ffi Cacy de remdesivir e iniciais resultados são esperados para o final de Abril de 2020 [ 58 , 59 ].

Outros candidatos a medicamentos existentes incluem cloroquina e mesilato camostat. A cloroquina é utilizado awidely droga
anti-malárico que é conhecido por bloquear a fusão vírus-célula e tem sido demonstrado que interfere com a glicosilação de SARS-CoV e
ACE-2 receptores celulares, tornando a interacção ACE-2-SARS-CoV e menos ffi cient [ 60 ]. Há também em evidência in vitro de que a
cloroquina pode ser e ff ective na prevenção de SARS-CoV-2, a entrada celular [ 56 ]. mesilato de camostat, também conhecido como FOY
305 [ 61 ], Foi inicialmente desenvolvido e atualmente aprovado para o tratamento de pancreatite crônica no Japão [ 62 , 63 ]. Camostat alvos
mesilato a protease de TMPRSS2, impedindo teoricamente a entrada viral. Os investigadores mostraram que na Alemanha mesilato de
camostat reduziu a quantidade de SARS-CoV-2 replicação viral [ 64 ].

Um simples, mas muito e ff modalidade de tratamento ective é a utilização de plasma de convalescença, ou soro de doentes que foram
recuperados a partir do vírus, para tratar pacientes. Pacientes com infectionwill viral resolvido desenvolveram um especi fi c resposta do
anticorpo whichmay ser úteis na neutralização de vírus em indivíduos infectados recentemente. Esta modalidade foi utilizada com sucesso
durante o surto de Ebola 2014-2015 [ 65 , 66 ]. No entanto, a utilização de soros de convalescentes é de beneficio limitado numa situação de
surto uma vez que o crescimento exponencial de pacientes infectados excede a capacidade de pacientes anteriores para se obter o plasma
doador.

A recente nding fi que a SARS-CoV-2 se liga ao mesmo ECA 2-receptores alvejados pelo 2002 SARS-CoV [ 24 ] Abre-se a
possibilidade de utilizar a pesquisa anterior sobre a SARS epidemia de 2002 e aplicá-lo para COVID-19. A primeira estratégia seria empregar
qualquer um pequeno domínio de ligação ao receptor (RBD) ou de um anticorpo neutralizante do receptor de direccionamento a ACE-2,
bloqueando, assim, a ligação da proteína S e impedindo a entrada do vírus nas células. Inicial em resultados in vitro têm mostrado resultados
promissores [ 67 , 68 ] E especi fi c anticorpos monoclonais são contemplados como sendo candidatos para o tratamento [ 69 , 70 ]. A principal
limitação do uso de RBD ou anticorpos é que o tratamento tem de ser determinado dentro de uma janela de tempo especificado fi C, antes da
iniciação da replicação viral [ 20 ]. Além disso, o lado de e ff ecte de ACE-2 bloqueio, especialmente uma vez que a ACE-2 também está
presente no tecido não-pulmonar, deve ser compreendido e minimizado antes da aplicação. Além disso, finalmente, o volume de receptores
ACE-2 iria influenciar a frequência com que o RBD terapêutico ou anticorpo teria de ser administrado.

Uma segunda estratégia é a criação de um ACE-2-como molécula que se ligaria à proteína S do coronavírus em si. Mais uma vez, a
investigação para o vírus da SARS 2002, demonstrou que a ACE-2 de proteínas solúveis bloqueou a SARS vírus de infectar as células in
vitro [ 68 , 71 ]. O benefício adicional de t para usando esta estratégia reside na possível a prevenção de S mediada pela proteína ACE-2
derramamento que foi demonstrado induzir a característica de edema pulmonar de SARS [ 72 , 73 ]. Um ensaio clínico de fase II de inARDS
ACE-2 recombinantes relatado modulação significativa de proteínas em inflamatórios, mas não signi fi cativa di ff rências em parâmetros
respiratórios [ 74 ]. Mais pesquisas são necessárias para avaliar se os estudos com animais irá traduzir para bene fi clínica t.

Existem actualmente mais de 80 ensaios clínicos para testar uma variedade de potenciais SARS-CoV-2 tratamentos [ 75 ].
patógenos 2020, 9, 231 11 de 15

7. Desenvolvimento de Vacinas

A longa-termgoal de SARS-CoV-2 pesquisa está desenvolvendo um e ff ective vacina para anticorpos neutralizantes rendimento. Os
Institutos Nacionais de Saúde nos EUA, e da Universidade de Baylor em Waco, Texas, estão trabalhando em uma vacina com base no que eles
sabem sobre o coronavírus em geral, usando a informação do surto de SARS. Além disso, o mapeamento recente da proteína espigão de
SARS-CoV-2 pode abrir o caminho para o desenvolvimento mais rápido de uma vacina específica fi c [ 76 ]. De interesse é a utilização de uma
tecnologia relativamente nova vacina, as vacinas de ARN que possuem a capacidade para desencadear respostas imunitárias potentes contra
doenças infecciosas e certos tipos de cancro [ 77 , 78 ]. As vacinas tradicionais estimular a produção de anticorpos através de desafios com
proteínas fi cados puri dos agentes patogénicos, ou através da utilização de células inteiras (, as vacinas vivas atenuadas). Embora muito e ff ective,
a criação de novas vacinas pode levar anos. Alternativamente, as vacinas baseadas em ARN utilizar ARNm que ao entrar células, são
convertidos a moléculas antigénicas que, por sua vez, estimular o sistema imunológico. Este processo tem sido usado e ff ectively contra alguns
tipos de cancro [ 79 , 80 ], como em ensaios clínicos estão em andamento para vários outros tipos de cancro [ 81 ]. Além disso, a produção de
vacinas baseadas em ARN é mais rápido e menos dispendioso do que as vacinas tradicionais, que podem ser vantagem amajor em situações
de pandemia. Os ensaios clínicos de base-anmRNA vacina SARS-CoV-2 estão actualmente em curso [ 82 ]. Os sujeitos do estudo irá receber a
vacina ARNm em duas doses, 28 dias de intervalo e a segurança e imunogenicidade irá ser avaliada.

Contribuições do autor: Conceptualização, FAR; -Escrita Original Projecto Preparação, FAR; Escrevendo-Pathogenesis secção, MSAZ; secção de
Sobrevivência Escrita-viral, GAK; secção Escrita-Vacina, DMS; secção Escrita-Epidemiologia, ADA-N .; Revisão e edição, FAR Todos os autores leram e
concordou com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Esta pesquisa recebeu nenhum financiamento externo.

Conflitos de interesse: Os autores declaram que não há conflito de interesse.

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Disponível: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04283461 (Acessado em 27 de fevereiro de 2020).

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