AVALADO POR

PSIQUIATRÍA-4
PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN CONTINUA EN PSIQUIATRÍA

COMITÉ EJECUTIVO
2002 - 2003 LIBRO 2
Dr. Marco Antonio López Butrón
Presidente

Dr. Luis Enrique Rivero Almanzor

Presidente Electo
Neurodesarrollo
Dr. Eduardo Núñez Bernal
Secretario General y esquizofrenia
Dr. Omar Kawas Valle
Tesorero

VICEPRESIDENTES REGIONALES

Dr. Aarón Gamez Robles

Norte AUTOR
Dr. Miguel A. Herrera Estrella
Dr. Jaime Orozco Ibarra
Centro

Dr. Jesús Orueta Alvarez

Sur

ESTE ES UN SERVICIO EDUCATIVO

APOYADO POR
 Autor
Dr. Miguel A. Herrera Estrella
Médico psiquiatra.
Jefe de la Clínica de Esquizofrenia del Hospital Psiquiátrico “Fray Bernardino Álvarez”

Una edición de:

Intersistemas, S.A. de C.V.

Aguiar y Seijas 75
Lomas de Chapultepec
11000, México, D.F.
Tel.: (5255) 55202073
Fax: (5255) 55403764
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PAC® PSIQUIATRÍA-4
Primera Edición 2003

Copyright © 2003 Intersistemas, S.A. de C.V.
Todos los derechos reservados. Este libro está protegido por los derechos de autor. Ninguna par-
te de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en algún sistema de recuperación, o
transmitida de ninguna forma o por ningún medio, electrónico o mecánico, incluyendo fotoco-
pia, sin autorización previa del editor.
PAC® Es una marca registrada de Intersistemas S. A. de C. V.
ISBN 970-655-597-8 Edición completa
ISBN 970-655-599-4 Libro 2
En función de los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, tratamiento, tipo de
fármaco, dosis, etc., deben verificarse en forma individual; por lo que el autor, editor y patroci-
nador no se hacen responsables de ningún efecto adverso derivado de la aplicación de los con-
ceptos vertidos en esta publicación, cuya aplicación queda a criterio exclusivo del lector.
Cuidado de la edición: Dr. Luis Velásquez Jones
Diseño de portada: DG. Edgar Romero Escobar
Diseño y diagramación: DCG. Dulce Ma. Lomelí / DCG. Marco A. M. Nava
Impreso en México
 Contenido

Autoevaluación inicial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

Evidencias etiológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
Relación de la esquizofrenia con la estación al nacimiento . . . . . . 77
Complicaciones obstétricas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
Peso al nacimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Estudios en gemelos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Incompatibilidad Rh asociada a la esquizofrenia . . . . . . . . . . . . . . 81
Factores genéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
Evidencia genética aportada por la epidemiología . . . . . . . . . . . . . 84
Genética molecular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Infecciones maternas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

Evidencias fenotípicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
Marcadores fenotípicos (anomalías físicas leves) . . . . . . . . . . . . . . 93
Anormalidades conductuales, motoras o intelectuales . . . . . . . . . . 93
Evidencias del déficit neurocognitivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

Evidencias neuropatológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

Respuestas de la autoevaluación inicial y final . . . . . . . . . 115

INSTRUCCIONES PARA OBTENER PUNTAJE CON VALOR PARA
RECERTIFICACIÓN

La Asociación Psiquiátrica Mexicana avala el Programa de Actualización

Continua (PAC) Psiquiatría con puntos válidos para la recertificación de
médicos psiquiatras.

Para solicitar los puntos es necesario que conteste todas las preguntas inclui-
das en el cuadernillo de evaluación que acompaña al libro 10.

Anote con claridad los datos de identificación que se le solicitan y entregue el

cuadernillo al representante de Pfizer quien lo hará llegar a la Asociación
Psiquiátrica Mexicana, donde le expedirán la constancia correspondiente en
el caso de que cubra 80% o más de aciertos.
 Autoevaluación inicial

1. La hipoxia fetal se ha relacionado como factor de riesgo para la Ver respuestas

esquizofrenia: en la página 115
Falso Verdadero

2. El hijo de dos padres afectados tiene 46% de riesgo de sufrir la

enfermedad:
Falso Verdadero

3. Se ha relacionado a la infección por virus de la influenza con el

desarrollo posterior de esquizofrenia en el hijo:
Falso Verdadero

4. El retraso en el desarrollo motor no es un antecedente frecuente en

esquizofrénicos:
Falso Verdadero

5. El déficit neuropsicológico afecta aproximadamente a 15% de los

pacientes:
Falso Verdadero

69
 Introducción
“Todo el poder de mi mente
ha desaparecido, estoy disminuido
intelectualmente por debajo de las bestias.”
(Un paciente con esquizofrenia,
anotado por Kraepelin)1
Inicio con esta cita de Kraepelin porque es
necesario reconocer que gracias a él las
aproximaciones descriptivas de las psicosis
avanzaron, ya que al realizar la diferencia-
ción entre demencia precoz y psicosis ma-
niaco-depresiva sentó las bases para un
desarrollo más científico de la Psiquiatría.
Fue el primero en fundar un instituto de
investigación en Munich en 1918 y sus
ideas acerca de la clasificación de la esqui-
zofrenia aún influyen en los conocimientos
actuales. Estableció que la característica
principal era un estado de “debilidad men-
tal” y que esto permitía agrupar los dife-
rentes trastornos en uno solo. También
creía que una enfermedad en proceso afec-
taba las neuronas corticales y que éste era
el origen de la enfermedad. Después de
aproximadamente 100 años, se retoman las
funciones cognitivas como la característica
fundamental de la esquizofrenia.
En esta ocasión, regresando a las hipótesis
de Kraepelin acerca de la esquizofrenia co-
mo una enfermedad en proceso, el tema a
tratar es acerca de la hipótesis de las alte-
raciones del neurodesarrollo como origen
de este trastorno, hipótesis que actual-
mente se encuentra tomando auge por las
múltiples aportaciones que ha recibido de
las diferentes disciplinas científicas.
La esquizofrenia es uno de los trastornos
más fascinantes que se estudian en el cam-
po de la Psiquiatría. La esquizofrenia es pa-
ra la Psiquiatría lo que fue la histeria para el
psicoanálisis; gracias a ella se han desarro-
llado la mayoría de los antipsicóticos; si se
observa la historia de la Psicofarmacología De esta enfermedad
hasta la actualidad todos los medicamentos podemos decir que
se sintetizan para tratar la esquizofrenia y esquizofrenia es un término
posteriormente se deciden nuevas indica- utilizado para describir
ciones para ellos, y métodos psicoterapéu- un grupo de enfermedades
ticos y rehabilitatorios que posteriormente mentales las cuales
se han utilizado en otros trastornos. Enig- son diferentes en naturaleza
mática enfermedad de la cual se publican y que abarcan un amplio
cientos de artículos en todo el mundo y a campo de disturbios
la que comenzamos a entender. cognitivos, afectivos
y conductuales.
De esta enfermedad podemos decir que
esquizofrenia es un término utilizado para
describir un grupo de enfermedades men-
tales las cuales son diferentes en naturale-
za y que abarcan un amplio campo de
disturbios cognitivos, afectivos y conduc-
tuales. Se estima que la prevalencia en los
diferentes países tiene un rango de 0.2% a
2%. Al comparar la prevalencia en varias
regiones se encuentran algunas diferencias
que pueden deberse a los múltiples méto-
dos diagnósticos utilizados. Su incidencia
promedio es de 28.1/100 000 al año y
parece ser bastante estable en todas las
culturas, climas y grupos étnicos. Para
evaluar la importancia de los factores de
riesgo para la esquizofrenia se utiliza la ta-
sa llamada riesgo mórbido, definida co-
mo la proporción de la población que
cumple con los criterios para el trastorno
en algún momento durante toda la edad
de riesgo. Ésta se estima en menos de 1%;
en el cuadro 1 podemos observar estos da-
tos epidemiológicos.
Para aclarar podemos decir que la inci-
dencia de un trastorno se refiere al por-
Cuadro 1. Datos epidemiológicos básicos para esquizofrenia
Incidencia anual corregida: 10 a 40 casos nuevos por 100 000 habitantes
Prevalencia corregida por edad: 100 a 1700 casos por 100 000
Riesgo de morbilidad en la vida: 0.5% a 1.5% (promedio 1%)
71
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2
centaje de nuevos casos, generalmente re-
portado como nuevos casos por 100 000
habitantes por año. En un artículo de
Warner y Girolamo, quienes realizan una
extensa revisión de estudios de esquizofre-
nia diagnosticados por métodos estándar
como el ICD 10 ó el DSM IV se reportó
una incidencia anual corregida por edad
de 10 a 40 casos nuevos por 100 000.2
Puede ser una La prevalencia es la proporción de habi-
enfermedad devastadora tantes que están afectados en un momen-
no sólo para quien to dado y el porcentaje de prevalencia de
la sufre, sino también la enfermedad no está en función única-
para la familia mente de la incidencia sino también de la
y las personas que cronicidad, la migración y la mortalidad.
lo rodean. Los autores mencionados encontraron un
amplio rango de prevalencia que va de
100 a 1700 con una media de 580 por
100 000 habitantes.2
Puede ser una enfermedad devastadora no
sólo para quien la sufre, sino también pa-
ra la familia y las personas que lo rodean.
Los enfermos de esquizofrenia tienen difi-
cultades en el funcionamiento social; las
actividades de la vida cotidiana como tra-
bajar o estudiar se ven seriamente afecta-
das, ocasionando comúnmente que el
paciente llegue a suspenderlas por com-
pleto y las familias tengan que proporcio-
nar apoyo financiero y emocional. Si se
observa la sintomatología desde un punto
de vista multidimensional encontramos
que su evolución en general es tórpida.
Solo de 15 a 20% de los pacientes con ini-
cio de la esquizofrenia en la adolescencia y
que son tratados con neurolépticos típicos
llegan a reintegrarse a actividades produc-
tivas o a la escuela, aún cuando dichos
medicamentos llegan a controlar los sín-
tomas positivos en 60 a 70% de ellos. A
pesar de la completa remisión de los sín-
tomas positivos la mayoría de los pacien-
tes que inician durante la adolescencia son
incapaces de alcanzar su funcionamiento
premórbido.
Existe controversia acerca de las variacio-
nes geográficas de la esquizofrenia ya que
72
la prevalencia y la incidencia no son pre-
cisamente homogéneas. Por ejemplo, los
índices de prevalencia son más bajos en las
naciones en vías de desarrollo o subdesa-
rrolladas que en las regiones altamente in-
dustrializadas. También se han reportado
bajos índices de incidencia, pero son me-
nos consistentes y aún no se encuentra
una explicación adecuada para este hallaz-
go epidemiológico. La explicación más
adecuada es proporcionada por los estu-
dios epidemiológicos ya que se encuentra
una enfermedad moderada y breve en las
regiones menos industrializadas. Los pa-
trones de un episodio único, con una re-
cuperación relativamente completa, un
buen funcionamiento subsecuente y me-
nor frecuencia de episodios son observa-
dos en dichas áreas. Esto probablemente
se deba a que existen factores protectores,
principalmente sociales y culturales que se
presentan en estas regiones como mayor
apoyo de la comunidad (quizás más que
apoyo debería decir tolerancia), familias
extensas cohesivas que le permiten al
miembro enfermo permanecer en ella, y
una mayor tolerancia para individuos no
productivos pudiera explicar una aparente
menor severidad de la enfermedad y faci-
litar que algunas personas se recuperen sin
ser clasificados como enfermos. Final-
mente la esquizofrenia incrementa la mor-
talidad especialmente en las comunidades
del tercer mundo, lo que pudiera dismi-
nuir la prevalencia artificialmente.
Sin embargo, no obstante lo mencionado
anteriormente, al observar las característi-
cas de este trastorno notamos que los sín-
tomas y la prevalencia de la esquizofrenia
son muy similares en todos los países, por
lo tanto, no se encuentra afectada por la
cultura, el nivel socioeconómico o la raza
y se ha llegado a la conclusión de que los
factores biológicos influyen en forma muy
importante en el desarrollo del trastorno.
Frecuentemente se dice que su causa es
desconocida pero, en la actualidad, esto
no es del todo cierto ya que en los últimos

años la evolución progresiva y la conver-
gencia entre las ciencias básicas, el pensa-
miento clínico científico y los avances en
las técnicas de neuroimagen han permiti-
do el continuo desarrollo de las neuro-
ciencias, en general, y el conocimiento de
las bases orgánicas de la esquizofrenia, en
particular. Es ahora cuando comenzamos
a conocer acerca de las causas de la mis-
ma, los factores de riesgo relacionados con
ella, lo que aún se está investigando es el
mecanismo como se producen los sínto-
mas. Con estos avances se ha comenzado
a explicar la patogenia de la enfermedad
ya que se han encontrado evidencias que
apoyan la hipótesis de la alteración del
neurodesarrollo.
A partir de la primera descripción de un
ensanchamiento de los ventrículos cere-
brales en algunos esquizofrénicos crónicos
con relación a controles normales, y con
el advenimiento de avances en la tecnolo-
gía, se inicia una plétora de estudios de
neuroimagen y neuroanatómicos. Se abre
una época de avances científicos que nos
llevaron a la situación actual al poder es-
cudriñar más acuciosamente las estructu-
ras cerebrales.
Sin embargo, a pesar de este importante
avance, es necesario reconocer que gran
parte de los hallazgos producidos en el
campo de la esquizofrenia fueron estable-
cidos hace casi más de un siglo sin que
fueran integrados en alguna de las teorías
etiológicas de la época. Los conocimien-
tos se fueron generando en forma aislada
gracias a la observación de sagaces clínicos
pero sin realizar una recolección sistemá-
tica de sus hallazgos. La búsqueda de las
alteraciones y de la etiología de la esquizo-
frenia ha continuado y así que en los últi-
mos años se ha postulado una etiología
basada en la existencia de diversas altera-
ciones que tendrían lugar durante el pro-
ceso de formación del sistema nervioso
central o hipótesis del neurodesarrollo. El
término de neurodesarrollo será utilizan-
do cada vez con mayor frecuencia en las
Introducción
discusiones sobre la etiología de la esqui-
zofrenia, ya que conforme se realizan in-
vestigaciones se encuentran más
evidencias. En general, refleja la creciente
apreciación de que en esta enfermedad
existe una base orgánica que se relaciona
con el proceso de formación y madura-
ción del sistema nervioso central. Aunque
algunos de los períodos del neurodesarro-
llo, como la embriogénesis, se caracterizan
por unos cambios estructurales más tras- La hipótesis de una
cendentales para el desarrollo del sistema alteración del neurodesarrollo
nervioso central que otros, no hemos de como causa de la
perder de vista que el proceso general de esquizofrenia, la cual está
maduración tiene lugar a lo largo de toda apoyada por un cúmulo
la vida en el cerebro de los mamíferos. Es- de datos en rápido
tos cambios madurativos se reflejan en la crecimiento, proporciona
actividad metabólica de diversas estructu- una explicación etiológica
ras cerebrales, en la densidad neuronal, en para los cambios
el proceso de mielinización, concentra- conductuales asociados
ción de neurotransmisores y en la densi- con esta enfermedad.
dad y distribución de los receptores.
La hipótesis de una alteración del neuro-
desarrollo como causa de la esquizofrenia,
la cual está apoyada por un cúmulo de da-
tos en rápido crecimiento, proporciona
una explicación etiológica para los cam-
bios conductuales asociados con esta en-
fermedad. De acuerdo a esta hipótesis la
información genética contenida en las cé-
lulas cerebrales interactúa con factores
epigenéticos (traumas, virus, etc.) para
producir moléculas alteradas, algunas de
las cuales regulan el neurodesarrollo. Co-
mo un proceso del neurodesarrollo, se
piensa que las moléculas anormales inter-
fieren con los caminos de la transducción
o de la formación de los circuitos neurona-
les ocasionando una profunda disfunción
cognitiva y conductual observada en los
pacientes esquizofrénicos. Los eventos aso-
ciados con el neurodesarrollo que pueden
estar alterados por la regulación molecular
anormal pueden ser el nacimiento celular,
la diferenciación, la migración neuronal, la
muerte celular programada, la sinaptogé-
nesis y la formación de circuitos neurona-
les. Fuertemente implicados se encuentran
los genes por lo que probablemente en el
73
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2
futuro serán identificados genes vulnera-
bles específicos los cuales interactúan con
los factores medioambientales.
El neurodesarrollo se puede definir como
un desarrollo de eventos genéticos y epige-
néticos que ocurren temprano en la vida
antes del inicio de la psicosis pero que es-
tán significativamente relacionados con la
misma. La hipótesis del neurodesarrollo
La hipótesis alterado como causa de la esquizofrenia
del neurodesarrollo sugiere que factores genéticos y/o epigené-
alterado como ticos que ocurren durante periodos tem-
causa de la esquizofrenia pranos del crecimiento neuronal pueden
sugiere que factores influenciar negativamente el desarrollo
genéticos y/o epigenéticos cerebral. Uno de tales periodos de creci-
que ocurren durante miento neuronal sustancial se lleva a cabo
periodos tempranos durante el segundo trimestre del embara-
del crecimiento neuronal zo, cuando un número considerable de
pueden influenciar neuronas emigra de las paredes ventricula-
negativamente el res a la zona cortical para formar conexio-
desarrollo cerebral. nes corticales en el feto en desarrollo.
Datos retrospectivos proveen evidencia de
que las mujeres en el segundo trimestre del
embarazo quienes fueron expuestas a trau-
mas o patógenos (virus) tienen un riesgo
mayor de que sus descendientes sufran de
esquizofrenia. Los datos neuropatológicos
de tejidos cerebrales de esquizofrénicos su-
gieren que un subgrupo de los mismos,
pueden tener alteraciones relacionadas con
el desarrollo neural del segundo trimestre
del embarazo.
Esta hipótesis del neurodesarrollo para la
esquizofrenia, no es nueva ya que existían
indicios desde mucho tiempo atrás. Co-
mo se mencionó no es una idea nueva ya
Kraepelin mencionaba en su libro de texto
Psychiatrie de 1899 que “en la demencia
precoz, un daño parcial, o la destrucción
de células de la corteza cerebral debe ocu-
rrir probablemente, el cual puede ser com-
pensado en algunos casos, pero en la
mayoría de los casos lleva a un deterioro
permanente de la vida propia”. Otros ar-
güían que algunos casos resultaban de una
lesión que alteraba el desarrollo cerebral
como Crichton-Browne quien mencionó
la importancia del período perinatal en el
74
desarrollo de la psicopatología. Posterior-
mente, en su libro titulado “el grupo de las
esquizofrenias” se observa que la preocu-
pación principal de Bleuler era encontrar
un término que le permitiera unificar las
características fenomenológicas de los pa-
cientes que sufren de esta enfermedad con
un solo concepto por lo que la definió co-
mo una alteración persistente de los proce-
sos mentales, una mente fragmentada, y
quiso enfatizar que la enfermedad no lle-
vaba a una evolución inevitable y deterio-
rante como la observada en los procesos
demenciales como lo estableció previa-
mente Kraepelin y que se trataba de un dé-
ficit cognitivo fundamental, que se podía
iniciar en la adolescencia o en la adultez
temprana, que podría tener una evolución
estable e incluso mejorar después de su ini-
cio y que el proceso subyacente era una al-
teración cognitiva, presente en todos los
pacientes. Posteriormente Kraepelin apo-
yó esta definición. Se puede decir que la
afección principal en la esquizofrenia es un
déficit fundamental del funcionamiento
cognitivo pues tiene su sustrato en anor-
malidades de los circuitos neurales.3
Esta hipótesis propone que una proporción
de pacientes con esquizofrenia son el resul-
tado de una lesión cerebral temprana, que
puede ser pre o perinatal, las que afectan el
desarrollo cerebral originando lesiones ex-
presadas en la edad madura.4-7 La causa pos-
tulada puede ser un gen anormal o alguna
adversidad fetal o neonatal. Si la esquizofre-
nia es un trastorno del neurodesarrollo las
causas deben actuar temprano en el desa-
rrollo, a pesar de que el comienzo clínico
ocurre en adultos jóvenes. Es posible que
los genes puedan estar involucrados en la
génesis de las anormalidades cerebrales y los
hallazgos de factores medio ambientales
asociados con la esquizofrenia, afectando
pre y perinatalmente, y al actuar juntos pro-
vocan la aparición de la enfermedad lo cual
apoya la hipótesis del neurodesarrollo.
Entonces tenemos que la esquizofrenia es
una enfermedad compleja la cual es oca-

sionada o se encuentra asociada a muchos
factores de riesgo los cuales al conjuntarse
provocan en el sujeto una predisposición
para sufrir el trastorno. Probablemente es-
tos factores actúen tempranamente y des-
víen el desarrollo normal de la persona, así
que en las siguientes secciones revisaremos
Introducción
las evidencias que apoyan dicha hipótesis
y que se han ido acumulando con las dife-
rentes investigaciones realizadas en varias
disciplinas científicas. Estas evidencias se
clasifican, de acuerdo a Murria, como
etiológicas, fenotípicas y neuropatológicas
las cuales revisaremos detalladamente.8 ■
75
 Evidencias etiológicas
C
omo se mencionó anteriormente
se consideraba a la esquizofrenia
como una enfermedad de causa
desconocida, pero con los avances de la
investigación se han encontrado eviden-
cias que permiten entender los factores
asociados con esta enfermedad. Se deno-
minan de esta manera porque probable-
mente están relacionadas con los mecanis-
mos que producen la enfermedad y se
pueden dividir en complicaciones obsté-
tricas, incompatibilidad Rh, alteraciones
genéticas e infecciones virales maternas.
RELACIÓN DE LA ESQUIZOFRENIA
CON LA ESTACIÓN AL NACIMIENTO
Muchas investigaciones han querido rela-
cionar a la esquizofrenia con determinada
época del año; se ha considerado que sea a
fines del invierno y principios de la pri-
mavera, cuando se presentan más naci-
mientos de pacientes que en un futuro se-
rán esquizofrénicos. Se ha calculado una
proporción de 10% mayor para esta épo-
ca del año. Los estudios más importantes
que hacen alusión al respecto han sido
realizados desde el siglo XIX. De hecho en
una revisión realizada por Dalén en don-
de estudió todos los ingresos habidos des-
de 1891 a 1960 en Suecia, pudo observar
una mayor frecuencia, estadísticamente
significativa, de nacimientos en los pri-
meros meses del año (enero-abril). En
Noruega otro estudio de iguales dimen-
siones coincide con el pico de nacimien-
tos en los primeros meses del año, agre-
gando que se encontró un segundo pico
menor en el mes de septiembre. Se han
replicado con los mismos resultados estos
estudios en Inglaterra, Irlanda y País de
Gales. Heidelberg por otro lado encuen-
tra mayor número de nacimientos entre
los meses de noviembre a enero. En Ja-
pón se encontró una mayor frecuencia
entre los meses de marzo a mayo. Se han
querido dar explicaciones sobre este res-
pecto, sin embargo no queda nada claro
al respecto. La hipótesis más aceptada es
que esto es debido a la influencia de fac-
tores ambientales biológicos, particular- Muchas investigaciones
mente del tipo infeccioso, como el virus han querido relacionar
de la influenza que tiene un patrón esta- a la esquizofrenia con
cional y que podría estar afectando a la determinada época del año;
madre del futuro esquizofrénico en el se- se ha considerado que sea a
gundo trimestre del embarazo. O bien los fines del invierno y principios
medicamentos que tomó la madre para de la primavera, cuando
combatir los síntomas originados por el se presentan más nacimientos
virus. La nutrición en determinados me- de pacientes que en un futuro
ses del año, así como el calor en el primer serán esquizofrénicos.
trimestre de la gestación, han también si-
do involucrados para encontrar una ex-
plicación a este patrón estacional, que no
es, sin embargo, de la aceptación genera-
lizada. Sin que exista alguna conclusión,
se puede especular que las causas de esta
mayor frecuencia de nacimientos en los
primeros meses del año están vinculadas a
la etiología de la esquizofrenia, desde las
hipótesis virales, nutricionales y traumáti-
cas que conllevan a una alteración del neu-
rodesarrollo. Por otro lado este aumento
estacional se ha vinculado sólo en pobla-
ciones con alta densidad de población, lo
que ha llevado a la sospecha de que tam-
bién existan factores sociales vinculados al
desarrollo de la enfermedad.
En el cuadro 2 se observan los factores de
riesgo que se describirán posteriormente;
estos factores son acumulativos y entre más
de ellos se conjunten el sujeto será más sus-
ceptible de padecer el trastorno.
COMPLICACIONES OBSTÉTRICAS
Muchos estudios epidemiológicos han
observado una asociación entre las com-
plicaciones obstétricas durante la vida in-
trauterina y la esquizofrenia.
77
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2
Cuadro 2. Factores de riesgo obstétricos para esquizofrenia
FACTOR DE RIESGO
Preeclampsia
Daño cerebral perinatal
Incompatibilidad Rh
Malnutrición materna en el primer trimestre
Exposición a influenza en el segundo trimestre
Nacimiento en invierno
De estos estudios un gran
número han mostrado que las
alteraciones obstétricas
incrementan el riesgo
de un desarrollo posterior de
esquizofrenia y que los
esquizofrénicos tienen una
mayor probabilidad de haber
tenido una historia de
alteraciones obstétricas que
otros pacientes psiquiátricos,
que sus hermanos y sujetos
controles normales.
78
RIESGO RELATIVO
9
7 torias clínicas y su análisis han confirma-
3 do los resultados.
2
2
1.1
Para apoyar la hipótesis del neurodesarro-
llo se ha propuesto que la esquizofrenia, al
menos en sus formas más severas, puede
tener una alteración del crecimiento cere-
bral9 y existen varias evidencias aportadas
por los estudios epidemiológicos, de neu-
roimagen y postmortem que apoyan esta
hipótesis.
De estos estudios un gran número han
mostrado que las alteraciones obstétricas
incrementan el riesgo de un desarrollo
posterior de esquizofrenia y que los esqui-
zofrénicos tienen una mayor probabilidad
de haber tenido una historia de alteracio-
nes obstétricas que otros pacientes psi-
quiátricos, que sus hermanos y sujetos
controles normales.
Algunos autores han criticado estos ha-
llazgos epidemiológicos ya que las com-
plicaciones obstétricas se las han atribui-
do al estilo de vida de las madres esquizo-
frénicas, pero se han realizado numerosos
estudios que llegan a las siguientes con-
clusiones: a) una edad de inicio de la en-
fermedad más temprana, especialmente
los pacientes con una edad de inicio me-
nor a 22 años presentan un riesgo de ha-
ber tenido alteraciones obstétricas 2.7 ve-
ces mayor que aquellos en los que la edad
de inicio es mayor; b) son más frecuentes
en los pares de gemelos monocigóticos
(MZ) discordantes que en los concordan-
tes (en estos últimos quizás los factores
genéticos tengan un mayor peso); c) los
hallazgos no dependen del método de ob-
tención de los datos, aunque la mayoría
de los estudios se basan en el método va-
lidado de la entrevista retrospectiva con
las madres; otros estudios basados en la
recolección de datos tomados de las his-
Se ha propuesto que la isquemia es el prin-
cipal mecanismo para la producción de
este trastorno ya que puede lesionar las es-
tructuras intra y periventriculares provo-
cando posteriormente el alargamiento
ventricular.10 Además las células piramida-
les en la región CA1 del hipocampo, es-
tructura fuertemente relacionada con la
esquizofrenia, son las más vulnerables en el
cerebro humano a la hipoxia,11 pero, como
era de esperarse, no todos los sujetos que
sufren hipoxia desarrollan esquizofrenia.
Nuevamente debemos regresar a la histo-
ria ya que la hipótesis acerca de la relación
del efecto patogénico de las complicacio-
nes obstétricas en el desarrollo ulterior de
la esquizofrenia no es nueva ya que se re-
monta a los años de 1950 cuando Pasa-
manick examinó las complicaciones en
niños con trastornos de conducta y con-
cluyó que estaban relacionadas con el de-
sarrollo ulterior de trastornos conductua-
les. Estudios posteriores han examinado la
relación de las complicaciones obstétricas
con el desarrollo de la esquizofrenia. A pe-
sar de que los criterios diagnósticos y la
valoración de las complicaciones obstétri-
cas varían de estudio a estudio, se ha ob-
servado el incremento de dichas compli-
caciones en el desarrollo posterior de la es-
quizofrenia. MacNeil y Kaij12 revisaron la
literatura referente a este tema, encontra-
ron una mayor frecuencia de complicacio-
nes obstétricas y concluyeron que éstas in-
crementan la posibilidad del desarrollo de
esquizofrenia. Como los hallazgos eran
controversiales Geddes y Kunugi con sus
respectivos grupos decidieron realizar es-
tudios metanalíticos de los artículos pu-
blicados en los que ellos encontraron que
los sujetos que habían presentado compli-
caciones obstétricas tuvieron el doble de
riesgo de padecer esquizofrenia.13,14

Las complicaciones obstétricas más fre-
cuentemente observadas son las siguien-
tes: enfermedades de la madre durante el
embarazo, posición fetal anormal, parto
prolongado, hipoxia fetal, bajo peso al na-
cer y enfermedades en la infancia tempra-
na (Cuadro 2).
La presencia de antecedentes de complica-
ciones obstétricas por si sola no parece tener
un efecto específico sobre el desarrollo de la
esquizofrenia, quizás solo confiera vulnera-
bilidad a los sujetos que la padecen. La con-
troversia acerca de estos hallazgos permane-
ce, ya que los estudios realizados no han
presentado resultados contundentes; esto
puede deberse a que en los estudios realiza-
dos las muestras han sido pequeñas o, esto
puede ser lo más acertado, porque estas
complicaciones ejercen un efecto leve sobre
el sujeto y son necesarios otros factores adi-
tivos para que se desarrolle el trastorno. Lo
que es necesario recalcar es que este tipo de
alteraciones sí se encuentran con mayor fre-
cuencia en los sujetos esquizofrénicos.
PESO AL NACIMIENTO
Si nosotros suponemos que un buen desa-
rrollo uterino tiene una relación directa
con el desarrollo cerebral podemos buscar
antecedentes de una alteración a este nivel
como un factor etiológico para la esquizo-
frenia. Los resultados en este aspecto nue-
vamente son contradictorios porque en al-
gunos estudios se ha reportado que el pro-
medio de peso al nacer en los sujetos esqui-
zofrénicos es más bajo cuando se compara
con controles, con el gemelo no afectado y
con pacientes con trastornos afectivos,15,18
pero, algunos autores no han encontrado
dicha diferencia, por lo que no queda claro
si el peso al nacimiento de los sujetos esqui-
zofrénicos es menor que el de los controles.
Una crítica a estos estudios es que el peso
bajo al nacer es discreto y no alcanza real-
mente la clasificación clínica adecuada.
Lo que se puede establecer es que la fre-
cuencia de bajo peso al nacer, más que el
Evidencias etiológicas
promedio, es mayor en sujetos esquizofré-
nicos comparado con los controles, esto
es, un mayor número de sujetos que pos-
teriormente desarrollaron esquizofrenia
tuvo un bajo peso al nacer. En un estudio
realizado por Ichiki quien revisó siete estu-
dios, encontró que 9.5% de los sujetos es-
quizofrénicos contra 3.9% de los controles
tuvieron bajo peso al nacer; el resultado
fue estadísticamente significativo,19 por lo
que se puede establecer que el bajo peso al Se puede establecer
nacer, aunque en forma modesta, es un que el bajo peso al nacer,
factor definitivo para el desarrollo de la es- aunque en forma modesta,
quizofrenia en la edad adulta. es un factor definitivo
para el desarrollo
ESTUDIOS EN GEMELOS de la esquizofrenia en
la edad adulta.
También se han realizado este tipo de es-
tudios en gemelos monocigóticos, ya que
al compartir el mismo material genético la
investigación de las diferencias entre ellos
es muy importante para determinar el pe-
so al nacimiento y su efecto en el desarro-
llo de la enfermedad, ya que al compartir
el mismo material genético deberán ser
otros factores los que provoquen una ma-
yor susceptibilidad de padecer el trastor-
no. Pollin y col. realizaron un estudio en
100 gemelos que eran discordantes para la
enfermedad o para la severidad de la mis-
ma y encontraron que el peso al nacer era
menor para los sujetos con esquizofrenia
que en sus gemelos no enfermos.20 En
contra de esta afirmación tenemos el estu-
dio de Gottesman quien estudió a 82 pa-
res de gemelos, que habían participado en
otros estudios y cuyos resultados se publi-
caron en cinco artículos que reportaron
bajo peso al nacer; encontraron que éste se
distribuía en forma similar entre los afec-
tados y sus gemelos.21 Torrey examinó los
mismos datos y encontró, cuando excluyó
los pares parcialmente concordantes, que
el bajo peso al nacer era más frecuente en
los sujetos afectados de esquizofrenia.22
Otros estudios han despertado nueva-
mente la controversia; recientemente
Onstad y col. examinaron a 16 pares de
gemelos y reportaron que no había dife-
79
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2
rencias significativas en el peso; MacNeil
en un estudio con 23 gemelos tampoco
encontró diferencias significativas.23,24
Resumiendo, los hallazgos reportados no
son concluyentes porque no se ha demos-
trado una diferencia clara de bajo peso al
nacer en los gemelos monocigóticos afec-
tados por la esquizofrenia; esto puede de-
berse al pequeño tamaño de las muestras
Todas esas observaciones que no han permitido detectar adecuada-
apoyan la posibilidad de mente la frecuencia con la que se presen-
que un subgrupo de pacientes tan estas alteraciones y una posible rela-
con esquizofrenia sufra ción con la esquizofrenia; o, que ésta es
subdesarrollo prenatal y este una crítica constante para este tipo de es-
grupo tiende a mostrar tudios, a que los datos fueron obtenidos
un pobre funcionamiento de entrevistas con familiares y no de regis-
premórbido. tros hospitalarios lo que hace que los da-
tos sean poco precisos.
Si nosotros observamos las consecuencias
del bajo peso al nacer en la población gene-
ral encontramos que es un factor de riesgo
para enfermedades neurológicas mayores
tales como la parálisis cerebral, retraso im-
portante del desarrollo y déficits sensoriales
principalmente en sujetos con muy bajo
peso al nacer. Aún cuando dichos deterio-
ros mayores no existan el bajo peso al nacer
se ha relacionado con dificultades para la
lectura, retraso en el lenguaje, trastornos de
conducta y coeficiente intelectual bajo.25
Esas anormalidades del neurodesarrollo
son atribuibles a daño cerebral perinatal.
Steward y col. examinaron por medio de
imágenes de resonancia magnética a ado-
lescentes con bajo peso al nacer y encontra-
ron que la mitad de los sujetos estudiados
tenían anormalidades de los ventrículos,
del cuerpo calloso y de la materia blanca, y
que alteraciones neurológicas, de conducta
y lectura estuvieron relacionadas con las al-
teraciones estructurales,26 lo cual nos hace
suponer que un fenómeno semejante pu-
diera suceder con los pacientes esquizofré-
nicos. Además tenemos que considerar que
el bajo peso al nacer sería un factor de ries-
go para el desarrollo de la enfermedad y
que se necesita de otros factores para que,
sumados, afecten a la persona.
80
Estas observaciones en la población gene-
ral permiten llegar a la hipótesis de que un
grupo de pacientes con esquizofrenia
quienes estuvieron sujetos a complicacio-
nes obstétricas pudieran mostrar altera-
ciones del neurodesarrollo desde la infan-
cia temprana. Sumándose a esto, Rifkin y
colaboradores observaron que el bajo peso
al nacer se correlaciona significativamente
con un pobre ajuste premórbido social y
cognitivo en pacientes con esquizofre-
nia.18 Cannon y col. obtuvieron más evi-
dencias para la relación de bajo peso al na-
cer y un pobre ajuste escolar y social pre-
mórbidos en pacientes con esquizofre-
nia.27 Fish y col. encontraron una correla-
ción negativa entre peso al nacimiento y
desarrollo motor en niños de diez años
descendientes de una madre esquizofréni-
ca.28 Torrey quien examinó 23 pares de ge-
melos discordantes para esquizofrenia, en-
contró que hubo dos subgrupos de diver-
gencia: temprana y tardía, esto es que en
la divergencia temprana los pacientes pre-
sentaban una diferencia en edades meno-
res.29 Encontró que en el grupo con inicio
temprano, los gemelos fueron diferentes
en destreza motora y conducta inusual
desde los cinco años y aún antes.
Todas esas observaciones apoyan la posibi-
lidad de que un subgrupo de pacientes con
esquizofrenia sufra subdesarrollo prenatal
y este grupo tiende a mostrar un pobre
funcionamiento premórbido. Además, se
ha observado que los sujetos que tienen
complicaciones obstétricas tienen un ini-
cio más temprano, síntomas negativos más
intensos y un peor pronóstico. La inter-
pretación de estos resultados se mantiene
en discusión en la actualidad. En el estu-
dio de una cohorte realizado en 1999 los
factores de riesgo encontrados representan
tres mecanismos etiológicos diferentes
que pudieran desarrollar esquizofrenia.
Estos fueron desnutrición durante la vida
fetal, extremada prematurez, hipoxia e is-
quemia. La desnutrición durante la vida
fetal provocará una reducción del aporte
de nutrientes tales como oxígeno, glucosa,

etc., lo cual pudiera alterar el desarrollo
del sistema nervioso central. Otros inves-
tigadores han examinado la relación entre
complicaciones obstétricas y tamaño ven-
tricular en el adulto. Se ha encontrado
que las complicaciones obstétricas pueden
predecir el incremento del tamaño ventri-
cular en el adulto, particularmente en la
esquizofrenia.30-32 Es necesario considerar
que las alteraciones obstétricas no son si-
nónimas de daño cerebral. Diferentes va-
riables probablemente interactúen con-
juntamente para provocar el desarrollo de
la esquizofrenia. Se debe considerar el si-
tio de la lesión, la época de la vida en que
se produce y la presencia de una predispo-
sición genética.
Por otra parte, aunque se tiende a interpre-
tar las alteraciones obstétricas como etioló-
gicas, pudiera ser que fueran la consecuen-
cia, y no la causa, de alteraciones cerebra-
les fetales previas. Se sabe que diversas
anormalidades en la formación del tubo
neural se asocian a una mayor incidencia
de complicaciones obstétricas. Su origen
podría relacionarse con una alteración en
el control genético del neurodesarrollo o
por alguna influencia ambiental de afec-
ción temprana, como una infección prena-
tal o un cuadro de desnutrición.
INCOMPATIBILIDAD Rh ASOCIADA
A LA ESQUIZOFRENIA
El sistema de grupo sanguíneo Rh consta
de 40 antígenos localizados en la superficie
del eritrocito humano. De ellos el más al-
tamente inmunogénico es el RhD, el de
mayor importancia clínica por la potencia-
lidad de causar enfermedad hemolítica en
el feto y en el recién nacido. Esta circuns-
tancia se presenta cuando la madre que es
Rh - , procrea un hijo Rh+, lo que llega a
ocurrir en 5 a 10% de los embarazos en las
mujeres occidentales; la mujer oriental es
raro que presente este problema. Como es
sabido durante el primer embarazo el ries-
go es mínimo, al menos que la madre hu-
biese recibido una transfusión previa, sien-
Evidencias etiológicas
do en el segundo y posteriores embarazos
cuando el riesgo es mayor de presentar la
enfermedad hemolítica, ya sea en el estado
fetal o de recién nacido. Las características
clínicas que encontramos en estos pacien-
tes son anemia e hiperbilirrubinemia. La
hiperbilirrubinemia del feto es usualmente
protegida por el hígado de la madre, que
convierte la bilirrubina indirecta en direc-
ta y con ello protege al cerebro y se excre-
ta por riñón. Sin embargo al nacer, con hi- Por otra parte, aunque
perbilirrubinemia, con el hígado inmadu- se tiende a interpretar
ro, el recién nacido presenta mayor canti- las alteraciones obstétricas
dad de bilirrubina indirecta, la que atravie- como etiológicas, pudiera ser
sa la barrera hematoencefálica. Las zonas que fueran la consecuencia,
del cerebro más dañadas son el globus pa- y no la causa, de alteraciones
lidus, putamen, tálamo, hipocampo, nú- cerebrales fetales previas.
cleo dentado, etc. Si el caso no es tratado
el producto muere en la primera semana
del nacimiento. Los tratamientos han sido
desde la exanguinotransfusión en la déca-
da de 1950, a las transfusiones intrauteri-
nas en la de 1960 y la vacuna anti-RhD
posteriormente, que harían pensar que es-
ta enfermedad sería cosa del pasado, lo que
de ninguna manera es así; aún actualmen-
te la morbimortalidad por incompatibili-
dad a Rh es frecuente. Aún más si toma-
mos en cuenta que no sólo se da al factor
RhD, sino también puede ser a grupo,
cuando la madre es O y el producto A o B,
lo que ocurre en 20% de los embarazos,
sin que existan vacunas que puedan impe-
dirlo. Las observaciones sobre la asocia-
ción que pudiese existir entre el Rh y la es-
quizofrenia iniciaron con el Dr. Hollister,
quien tiene una hermana esquizofrénica,
que cursó su parto y periodo neonatal con
complicaciones por incompatibilidad a
Rh. Teniendo a la mano el estudio del Dr.
Mednick, sobre la asociación del virus de
la influenza en el segundo trimestre del
embarazo, analizó los registros obstétricos
de los pacientes psiquiátricos y llevó a ca-
bo el estudio de asociación. Estudió una
población de 1959 a 1961, para 1995 los
pacientes tenían entre 32 y 35 años de
edad y ya habían pasado el mayor riesgo
para presentar esquizofrenia. Así para
aquellos pacientes que tuvieron incompa-
81
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2
Durante mucho
tiempo se han dedicado
los investigadores a buscar
las causas genéticas de
la esquizofrenia utilizando
diferentes técnicas.
82
tibilidad de Rh el promedio de esquizofre-
nia fue de 2.1%, mientras los que fueron
compatibles, el promedio fue de 0.8%. Es-
te mayor riesgo de presentar esquizofrenia
fue asociado en productos del segundo y
posteriores embarazos. Los pacientes que
sobreviven al kernicterus que se observa en
la eritroblastosis fetal, manifiestan altera-
ciones de los movimientos (coreoatetósi-
cos), defectos de audición y retraso men-
tal. Las conclusiones al respecto son que la
incompatibilidad de Rh se ha asociado a
esquizofrenia, proponiéndose como un
cofactor etiológico. No sólo existe compa-
tibilidad a Rh, sino también existen a gru-
po, cuyas manifestaciones clínicas son me-
nos severas que las que se observan a Rh,
de ahí que el pasar desapercibida puede ser
un punto importante para no registrarla.
El momento del daño en la incompatibili-
dad es en el periodo de recién nacido, lo
que podría explicar que en un paciente
con predisposición genética o bien am-
biental (hipoxia crónica) la lesión en el ce-
rebro secundaria a esta compatibilidad sea
el detonador de las reacciones en cascada
que producirán la esquizofrenia en la edad
adulta. Finalmente la evidencia puede lle-
gar a suponer la teoría de que los anticuer-
pos maternos podrían perturbar el neuro-
desarrollo, ya sea por lesiones prenatales
mínimas principalmente en núcleos de la
base e hipocampo o bien por la lesión en
el recién nacido cuando ya presenta la ane-
mia hemolítica e hiperbilirrubinemia.
FACTORES GENÉTICOS
Durante mucho tiempo se han dedicado
los investigadores a buscar las causas gené-
ticas de la esquizofrenia utilizando dife-
rentes técnicas y de las cuales hacemos un
resumen en las siguientes líneas, ya que
desde que se inició el estudio del trastor-
no se ha observado una agregación fami-
liar en los trastornos psicóticos.
Las primeras observaciones realizadas acer-
ca de la carga familiar mostrada en la es-
quizofrenia se pueden remontar a un siglo
atrás cuando Kraepelin notó que una con-
ducta peculiar era común entre los fami-
liares no tratados de los pacientes esquizo-
frénicos, por lo que supuso que las carac-
terísticas de la enfermedad se diseminaban
entre ellos. La investigación genética em-
pezó a interesarse por los trastornos psi-
quiátricos en la segunda mitad del siglo
XX a partir de diversos estudios epidemio-
lógicos que mostraban la influencia que la
herencia tenía en el desarrollo de los tras-
tornos mentales. La investigación genética
sistemática se inició en 1916 con Rudin
quien incluyó un amplio rango de meto-
dologías para su estudio tales como estu-
dios en familias, gemelos e hijos adoptivos.
Posteriormente, uno de los estudios pione-
ros en la demostración del componente
hereditario en los trastornos psiquiátricos
fue el realizado por el grupo de Kety en la
década de los sesenta sobre una cohorte de
esquizofrénicos adoptados, que mostraban
una mayor incidencia de la enfermedad en
los familiares biológicos de estos enfermos.33
A partir de estos hallazgos, se empezó a
aplicar en psiquiatría la tecnología de la
genética molecular, en un intento de iden-
tificar los genes y la forma de transmisión
causantes de los trastornos mentales, prin-
cipalmente la esquizofrenia.
Siguiendo la metodología aplicada a los
estudios revisaremos la evidencia clásica
acerca de este tema y posteriormente nos
enfocaremos a los estudios epidemiológi-
cos y de genética molecular más recientes,
así que lo dividiremos en estudios en fa-
milia, en gemelos y de adopción.
Estudios en familia
Como ya se anotó anteriormente la preva-
lencia media de la esquizofrenia en la po-
blación adulta, con independencia de la ra-
za o el país donde se estudie, se sitúa en tor-
no a 1%. Sin embargo, numerosos estudios
de epidemiología genética, como los reali-
zados por el grupo comandado por Gottes-
man, han mostrado un aumento del riesgo
para desarrollar la enfermedad en los fami-

liares de esquizofrénicos, con una clara re-
lación entre dicho riesgo y el grado de pa-
rentesco.34 Este autor realizó una meticulo-
sa revisión de los estudios de familias de
pacientes esquizofrénicos, examinó 40 de
ellos realizados entre 1920 y 1987, en los
cuales se utilizaron similares métodos diag-
nósticos; los datos de la población fueron
completos gracias a la estabilidad de la po-
blación y un adecuado registro de los servi-
cios de salud pública de los diferentes paí-
ses en donde se realizaron; los resultados de
este estudio se observan en la figura 1.
Gottesman concluyó que las diferencias
en el riesgo entre los familiares de diferen-
tes grados estaban en proporción con la
cantidad de genes compartidos con el en-
fermo de esquizofrenia. Como se puede
observar los padres tienen un bajo riesgo
de padecer esquizofrenia y él argumentó
que esto es ocasionado porque la esquizo-
frenia disminuye la probabilidad de re-
producción, así que los padres afectados
deben tener una forma moderada de la
enfermedad, característica que tiene un
menor poder de transmisión. También, el
riesgo es mucho mayor entre los hijos de
dos padres esquizofrénicos que entre los
descendientes de un solo padre con la en-
fermedad, esto es probablemente porque
en el primer caso reciben una “doble dosis
de la enfermedad”.34
Como se puede observar el riesgo de sufrir
esquizofrenia se incrementa con el grado
de parentesco, ya que esto lleva a los indi-
viduos a tener carga genética semejante y
en el caso de los gemelos monocigóticos
esta semejanza de los genes es aún mayor
y por ende el riesgo es superior. Lo mismo
puede decirse cuando los dos padres se en-
cuentran afectados ya que transmitirán al
hijo una mayor carga genética para desa-
rrollar esquizofrenia.
Estudios en gemelos
Los datos proporcionados por los estudios
en gemelos son un medio para estimar la
Evidencias etiológicas
60
48 46
% 17
13
6 5
0
os dos os Hijo
s r es tos
ig ótic fe cta igótic Pad Nie
noc e sa Dic
Mo adr
sp
Do
Figura 1. Riesgo relativo de participación genética
importancia relativa de los genes compar- Como se puede
tidos y la posibilidad de desarrollar el tras- observar el riesgo de sufrir
torno. Esto se basa en el hecho de que los esquizofrenia se incrementa
gemelos monocigóticos son genéticamen- con el grado de parentesco,
te idénticos mientras que los gemelos di- ya que esto lleva a los
cigóticos sólo compartirían 50% de sus individuos a tener carga
genes. Si uno asume que los pares de ge- genética semejante y en el caso
melos tienen la posibilidad de experimen- de los gemelos monocigóticos
tar factores ambientales semejantes, las di- esta semejanza de los
ferencias en la frecuencia de aparición del genes es aún mayor y por
trastorno se pueden atribuir a su similitud ende el riesgo es superior.
genética. Si la proporción de pares de ge-
melos monocigóticos afectados por la en-
fermedad es más alta que en el caso de los
gemelos dicigóticos se puede deducir que
algún grado de influencia genética está
implicado. El grado de concordancia en-
tre los gemelos monocigóticos se puede
incrementar hasta 91% en las formas más
severas de la enfermedad sugiriéndonos
que los factores genéticos tienen un peso
mayor en las formas graves del trastorno.
Como el grado de concordancia entre los
gemelos monocigóticos es solo de 50%,
los factores no genéticos deben ser tam-
bién importantes en la génesis de la esqui-
zofrenia. Varias hipótesis pudieran expli-
car estos hallazgos pero, quizás, la más
acertada sea la de la "diátesis-estrés". Este
modelo propone que los factores genéti-
cos establecen solo un nivel de riesgo para
padecer esquizofrenia. Éste determina un
83
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2
Los resultados
de esos estudios han sido
muy consistentes en mostrar
el incremento en la frecuencia
de aparición de esquizofrenia
en los hijos de padres
esquizofrénicos y entre
los padres biológicos de los
esquizofrénicos adoptados
cuando se compara
con las tasas de los
familiares adoptivos.
84
umbral de vulnerabilidad que camina en
un continuo, que necesita de la agrega-
ción de otros factores. Así, a pesar de que
los gemelos monocigóticos tengan idénti-
cos umbrales, los factores no genéticos,
llamados en conjunto factores estresantes,
determinarán si uno o ambos padecerán
la enfermedad.34
Estudios de adopción
En el desarrollo de las teorías acerca de la
etiología de la esquizofrenia se propuso
que la influencia medio ambiental de la
familia jugaba un papel primordial en el
desarrollo del trastorno; un método para
discriminar el efecto de las influencias ge-
néticas y experiencial se realiza por medio
de los estudios de adopción. Se han utili-
zado una variedad de diseños incluyendo
hijos de padres esquizofrénicos dados en
adopción, estudio del estado de los familia-
res biológicos y adoptivos de los pacientes
y, en pocos casos, de quienes sus padres
adoptivos llegaron a ser esquizofrénicos. A
pesar de que el tamaño de las muestras ha
sido pequeño, los resultados de esos estu-
dios han sido muy consistentes en mos-
trar el incremento en la frecuencia de apa-
rición de esquizofrenia en los hijos de pa-
dres esquizofrénicos y entre los padres
biológicos de los esquizofrénicos adopta-
dos cuando se compara con las tasas de los
familiares adoptivos.
Heston en 1966 publicó un trabajo acerca
del estado psiquiátrico de los hijos de ma-
dres esquizofrénicas crónicas. Los hijos ha-
bían sido separados de sus madres a los tres
días de nacidos y enviados a orfelinatos en
donde los niños se criaron. Este grupo se
comparó con otro de individuos que pasa-
ron por la misma experiencia sin que sus
padres biológicos padecieran la enferme-
dad. Los hijos de madres esquizofrénicas
mostraron un riesgo de 16% para la enfer-
medad, mientras que los hijos de madres
no esquizofrénicas tuvieron un riesgo de
0%. Kety hizo una investigación similar
en esta ocasión con sujetos que padecieron
la enfermedad y que eran adoptivos, des-
pués buscó entre los familiares, tanto
adoptivos como biológicos, la presencia de
esquizofrenia y encontró que los familiares
biológicos tuvieron un riesgo tres veces
mayor de padecer el trastorno en compa-
ración con los padres adoptivos.35-37
Actualmente se realizan reanálisis de los
estudios de adopción tomando ahora un
espectro de trastornos relacionados con la
esquizofrenia y están basados en el estudio
Danés de adopción usando los criterios
del DSM III. Lowing y col. evaluaron la
presencia de trastornos del espectro entre
los hijos de padres esquizofrénicos dados
en adopción y una muestra de controles.
Se encontró una mayor frecuencia de los
trastornos del espectro entre los hijos de
los esquizofrénicos que entre los otros su-
jetos adoptados (28% vs. 10%).38 Kendler
y Gruenberg revisaron los casos del estu-
dio de familiares de esquizofrénicos adop-
tados de Copenhague; en esta revisión los
porcentajes de esquizofrenia, trastorno de
personalidad esquizotípica y paranoide
fueron más altos entre los miembros de la
familia biológica que entre los integrantes
de la adoptiva.39
EVIDENCIA GENÉTICA APORTADA
POR LA EPIDEMIOLOGÍA
Otra evidencia acerca de la etiología gené-
tica de la esquizofrenia la proporcionan
los estudios de epidemiología. Las varia-
ciones en la prevalencia entre diferentes
subgrupos o áreas geográficas sugieren hi-
pótesis acerca del modo de trasmisión.
Uno de estos casos es la observación de la
elevada proporción de casos de esquizo-
frenia entre los inmigrantes hindúes a In-
glaterra que propone una hipótesis que va
desde los mecanismos genéticos hasta el
estrés psicosocial provocado por el fenó-
meno de la migración. El hecho de que
muchos individuos experimentan el pri-
mer episodio psicótico durante la adoles-
cencia o la adultez temprana provoca inte-
rrogantes acerca de la relevancia para la es-

quizofrenia de los mecanismos genéticos
que regulan la pubertad.
Cuando hablamos de la distribución de la
esquizofrenia encontramos que el riesgo de
padecer la enfermedad es semejante para
hombres y mujeres y es de alrededor de 1%.
La distribución de la edad al inicio de la en-
fermedad muestra significativas diferen-
cias para los dos sexos.
Para los hombres el promedio de edad de
inicio se sitúa entre los 20 y los 25 años.
Tiene dos picos de distribución uno du-
rante los 20 y 25 años y el segundo pico,
menos prominente, entre los 30 y 35 años.
Para las mujeres, la mayoría de los estu-
dios reportan un promedio de edad de
inicio cinco años mayor que el de los
hombres. Su distribución también mues-
tra dos picos en las mismas edades que los
hombres pero estos son aproximadamente
iguales y menores que para los hombres.
No solo las mujeres muestran una edad de
inicio para la esquizofrenia en una edad
más avanzada y presentan una severidad
moderada de la enfermedad. Compara-
das con los hombres las mujeres tienen un
mejor funcionamiento premórbido, me-
nor frecuencia de anormalidades cerebra-
les, estancias hospitalarias más cortas, una
recuperación mayor y mejor respuesta a
los tratamientos farmacológicos. Estas di-
ferencias nunca se han explicado en forma
adecuada pero las teorías actuales sugieren
que deben existir influencias reguladoras
mediadas por el sexo y los factores genéti-
cos relacionados con el mismo como pu-
diera ser por el efecto modulatorio de los
estrógenos sobre los receptores D2 y la
otra hipótesis es que la más rápida madu-
ración del sistema nervioso central de las
mujeres las protege contra el deterioro.
Los datos históricos acerca de la esquizo-
frenia también proporcionan hipótesis
etiológicas. A pesar de que en escritos an-
tiguos se encuentran muchas descripcio-
Evidencias etiológicas
nes de trastornos psicóticos es difícil distin-
guirlos de otros trastornos como los afecti-
vos o el delirium. La primera descripción
de un cuadro psicótico que es una adecua-
da descripción de un episodio esquizofré-
nico se encuentra en 1800, lo que lleva a
concluir a algunos investigadores que la
esquizofrenia es de reciente aparición en la
humanidad y esta transmisión puede ser
consistente con una nueva mutación gené-
tica, o, en forma semejante al VIH, a un vi- El riesgo para un individuo
rus mutante (que revisaremos en otra sec- generalmente se incrementa
ción). Alternativamente, el desarrollo de la con una mayor severidad
sociedad industrial puede proveer de un de la enfermedad en familiares
nuevo grupo de factores tóxicos a indivi- o con un mayor número
duos con una predisposición genética para de miembros afectados.
la esquizofrenia, que antes de ellos se ex-
presaban con menor frecuencia.
Modelos de transmisión genética
Una variedad de modelos alternativos para
la transmisión genética de la esquizofrenia
se han propuesto, incluyendo modelos de
un locus simple con efecto mayor, mode-
los de genes de efecto mayor más un factor
de fondo poligenético, una base poligéni-
ca multifactorial que involucra genes múl-
tiples y causas medioambientales y formas
determinadas medioambientalmente.
Cualquier modelo propuesto debe tomar
en cuenta las siguientes observaciones: a)
el grado de concordancia para esquizofré-
nicos monocigóticos es de cerca de 50%,
b) el riesgo disminuye de acuerdo al grado
de relación genética (la semejanza genética
de los gemelos monocigóticos cuatro veces
mayor que en los familiares de primer gra-
do); c) el riesgo para la descendencia de
dos padres afectados es de cerca de 50%;
d) la mayoría de los esquizofrénicos tienen
padres que no están afectados; e) los fami-
liares de los pacientes esquizofrénicos tie-
nen un riesgo aumentado para padecer
otras formas de psicopatología, y f ) el ries-
go para un individuo generalmente se in-
crementa con una mayor severidad de la
enfermedad en familiares o con un mayor
número de miembros afectados.40
85
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2
Quizás el modelo
multifactorial poligénico
sea el que da la explicación
más acertada para un
rango de expresión y
un continuo de severidad
asociada con el riesgo
genético para esquizofrenia.
Gen único
Ambiental
Mixto
Figura 2. Participación de distintos modelos en la producción de sintomalogía
esquizofrénica
86
Estos datos pueden utilizarse para recha-
zar la hipótesis de un simple locus mayor
y las fenocopias a causa de una menor
proporción de casos de esquizofrenia. Una
penetrancia completa o un gen recesivo
predicen una concordancia de 100% de
casos entre los gemelos monocigóticos,
riesgos de 75% en el caso de un gen do-
minante o de 100% en el caso de uno re-
cesivo para la descendencia de dos padres
afectados y, para la transmisión dominan-
te, un padre afectado, así que estas hipó-
tesis pueden ser rechazadas.41,42 La obser-
vación (a) sugiere la importancia de los
factores medioambientales pero la sustan-
cial evidencia de las influencias genéticas
indica que solo una pequeña proporción
de casos puede ser fenocopias medioam-
bientales. Por ejemplo, entre 462 pacien-
tes estudiados durante su primera hospi-
talización por esquizofrenia solo 15
(3.3%) tenían historias consistentes con
etiologías específicamente orgánicas.43 Re-
sultados de recientes estudios indican que,
dado el bajo porcentaje del trastorno, la
Poligénico
observación (d) es inconsistente con una
contribución genética sustancial.44 Final-
mente las observaciones (e) y (f ) argu-
mentan para una distribución continua
de la carga y expresiones alternativas de
vulnerabilidad.
Los modelos multifactorial y mixto que
asumen un gen de baja frecuencia o una
penetrancia incompleta pueden apoyar
dichos datos. Quizás el modelo multifac-
torial poligénico sea el que da la explica-
ción más acertada para un rango de expre-
sión y un continuo de severidad asociada
con el riesgo genético para esquizofrenia.
En la figura 2 podemos observar el por-
centaje probable de participación de cada
uno de estos modelos en la producción de
la sintomatología esquizofrénica.
El modelo multifactorial poligénico se ca-
racteriza porque múltiples genes y varios
factores medioambientales influyen en la
posibilidad del desarrollo del trastorno.
Esa susceptibilidad se distribuye en forma
continua en la población dentro de una
posibilidad incrementada para la expre-
sión del trastorno. Esta cualidad no es es-
tática ya que puede variar con el tiempo,
pues los cambios en las condiciones me-
dioambientales y en los estresores biológi-
cos o con las modificaciones de los genes
que pueden volverse inactivos. Los indivi-
duos que tienen una menor susceptibili-
dad genética pueden requerir estresores
intensos para desarrollar el trastorno
mientras que los que tienen una carga ge-
nética mayor lo pueden desarrollar con los
estresores cotidianos.45
Se han estudiado varios factores de riesgo
medioambientales por una asociación im-
portante con un mayor porcentaje de es-
quizofrenia incluyendo complicaciones
obstétricas, bajo peso al nacer, nacimiento
en invierno y desarrollo neural fetal anor-
mal. La teoría que mejor explica esta con-
dición es que las interacciones entre la
susceptibilidad genética y los factores me-
 Evidencias etiológicas

dioambientales contribuyen a diferenciar

el riesgo entre los individuos genética-
mente vulnerables. Como ya se mencionó
en las poblaciones de alto riesgo, como los
hijos de madres esquizofrénicas, se han
encontrado proporciones elevadas de
complicaciones obstétricas y evidencias de
defectos del neurodesarrollo entre quienes
desarrollan esquizofrenia.34,38 Otras expli-
caciones serían que estas alteraciones “me-
dioambientales” son manifestaciones tem-
pranas de la susceptibilidad genética.

GENÉTICA MOLECULAR
Con el rápido desarrollo de las técnicas
en genética molecular se han desarrollado
métodos que son aplicables al estudio de
la esquizofrenia, como los estudios de
linkage que se emplean para obtener un
fragmento restringido de DNA, se detec-
ta la relación del trastorno con un sitio en
el cromosoma, el marcador deberá estar
muy cercano con el alelo que tiene rela-
ción con el trastorno. Con este método
los investigadores han seleccionado áreas
cromosomales como regiones candidato
basado en investigaciones previas. Otro
método es elegir un gen candidato. Se ha
reportado recientemente la localización y
se han clonado genes de varios receptores
a dopamina en los cromosomas 5 y 11 y
se ha iniciado el estudio de estas regiones
para los genes que pueden tener relación
con la esquizofrenia.46-48
Estudios de ligamiento
Los resultados positivos obtenidos en los
estudios de ligamiento utilizando como
marcador el sistema de los antígenos de
histocompatibilidad HLA, localizado en
el brazo corto del cromosoma 6, hicieron
de este locus y este cromosoma, el objeti-
vo inicial de los estudios de ligamiento
con marcadores genéticos de DNA.
En la figura 3 podemos observar cómo
muchos genes pueden participar en el de-
sarrollo de la esquizofrenia, combinándo-
Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3a Paciente 3b
Figura 3. Interacción de múltiples genes en el desarrollo de esquizofrenia
se de diversas maneras en diferentes indi- Los análisis globales
viduos. Múltiples genes interactúan con del genoma para determinar
factores medioambientales. regiones de linkage
han puesto en evidencia
El cromosoma 5, tras la descripción de la existencia de diferentes
una trisomía parcial del mismo asociada a locus que confieren
la esquizofrenia. susceptibilidad para
la esquizofrenia.
El cromosoma 11, por la asociación entre
esquizofrenia y albinismo descrita inicial-
mente por Baron en 1976, y posterior-
mente por la identificación en dicho cro-
mosoma de genes potencialmente involu-
crados en la etiopatogenia como los recep-
tores de dopamina D2 y D4.
Sobre la región “pseudoautosómica” de
los cromosomas sexuales propuesta por
Crow y colaboradores.
Con la excepción del cromosoma 6, en las
otras regiones estudiadas no se han obte-
nido resultados concluyentes.
Por otro lado, los análisis globales del ge-
noma para determinar regiones de linkage
han puesto en evidencia la existencia de
diferentes locus que confieren susceptibi-
lidad para la esquizofrenia, situados en el

87
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2
brazo corto de los cromosomas 6 y 8 y en
el brazo largo del cromosoma 22. Además
se sugiere la posibilidad de otros locus en
el brazo corto de los cromosomas 9 y 20.
El cromosoma 3, en cuyo brazo corto se
había identificado una región ligada a es-
quizofrenia, ha sido excluido tras la inves-
tigación llevada a cabo por el grupo “Schi-
zophrenia Linkage Collaborative Group
La hipótesis dopaminérgica ha for Chromosomes 3, 6 and 8”.
sido la más investigada desde
el punto de vista genético Estudios sobre genes candidatos
en la esquizofrenia, de manera
que gran parte de los genes Los “genes candidatos” para estudios ge-
implicados en esta vía néticos son aquellos que pueden estar po-
de neurotransmisión han tencialmente implicados en la etiología
sido objeto de estudios de del trastorno que se pretende estudiar, por
ligamiento y/o asociación. la posibilidad de que los productos de di-
chos genes -proteínas estructurales, enzi-
mas, receptores, etc.- estén involucrados
en su fisiopatología según los hallazgos
biológicos y las teorías etiopatogénicas
formuladas en cada trastorno. En el cua-
dro 3 se recogen los principales genes can-
didatos estudiados en la esquizofrenia.
Cuadro 3. Genes candidatos estudiados en la esquizofrenia
Hipótesis dopaminérgica
Receptores de dopamina D1, D2, D3, D4, D5
Enzima monoamino-oxidasa MAO-A y MAO-B
Enzima catecol-o-metiltransferasa
Transportador de dopamina
Enzima tirosina hidroxilasa
Implicación de otros neurotransmisores
Receptores de glutamato NMDA y no-NMDA
Transportador de glutamato/aspartato
Receptores del ácido gamma-aminobutírico tipo GABA-A
Receptores serotonérgicos 5HT-2A, 5HT-1A, 5HT-1D, 5HT-1F, etc.
Enzima dopamina-beta-hidroxilasa
Otras teorías
Neurodesarrollo: a) Neurotrofina-3
b) Factor ciliar neurotrófico
Toxicidad: a) Enzima debrisoquina-4-hidroxilasa
Otros: a) Receptores de interleucina
b) Receptor androgénico
c) Enzima porfobilinógeno deaminasa
d) Enzima fosfolipasa
88
La hipótesis dopaminérgica ha sido la más
investigada desde el punto de vista genéti-
co en la esquizofrenia, de manera que gran
parte de los genes implicados en esta vía de
neurotransmisión han sido objeto de estu-
dios de ligamiento y/o asociación. Se han
obtenido resultados contradictorios y en
conjunto, no hay evidencias claras de la
implicación de variantes alélicas específi-
cas de los receptores dopaminérgicos en la
genética de la esquizofrenia, y tampoco de
las enzimas que intervienen en la degrada-
ción de la dopamina como las isoenzimas
de la monoamino-oxidasa (MAO-A y
MAO-B) y la catecol-o-metiltransferasa
(COMT), del transportador de dopami-
na, y del gen de la tirosina hidroxilasa (en-
zima limitante de la síntesis de dopamina).
También se han investigado genes candida-
tos atendiendo a otras hipótesis etiopatogé-
nicas, como las que apuntan hacia la impli-
cación de otros neurotransmisores como los
sistemas aminoacídicos y en particular el
glutamato por ser los receptores tipo NM-
DA del glutamato el lugar de acción de la fe-
nilciclidina, sustancia capaz de provocar sín-
tomas esquizofrenia-like; sin embargo se ha
descartado hasta el momento el ligamiento
entre algunos subtipos de receptores NM-
DA y no-NMDA del glutamato y la esqui-
zofrenia. Tampoco se han encontrado evi-
dencias claras de asociación o ligamiento
con genes del sistema serotonérgico como
los receptores 5HT-2A, 5HT-1A, 5HT-1D
o el 5HT-1F, ni con genes implicados en la
etiología de las demencias como el gen que
sintetiza la proteína precursora de amiloide
(en el cromosoma 21) o el gen que sintetiza
la apolipotroteína E (en el cromosoma 19).
Siguiendo la teoría del neurodesarrollo, en
cambio, se han encontrado evidencias de
asociación entre variantes alélicas del gen
responsable de la síntesis de neurotrofina-3
(NT-3) y ciertas formas de esquizofrenia.49-52
INFECCIONES MATERNAS
Como ya se ha mencionado la esquizofre-
nia es una enfermedad neuropsiquiátrica

compleja, en la que participan factores
biológicos y medioambientales que juntos
provocan el desarrollo de la enfermedad.
Los estudios de familia y de adopción in-
dican que existe un componente genético
significativo, pero, a pesar de los muchos
estudios de ligamiento, no se ha identifica-
do un gen que tenga una fuerte asociación
con el desarrollo de la enfermedad o con
su curso clínico.53 Aunque el riesgo relati-
vo de esos factores es mucho menor a te-
ner un familiar enfermo constantemente
se encuentran asociados a la enfermedad.
La presencia de estos factores no es necesa-
riamente un conflicto con el concepto de
los factores genéticos que influyen en el
desarrollo de la enfermedad, ya que la sus-
ceptibilidad a los factores medioambienta-
les puede estar bajo factores genéticos.54,55
Los estudios clínicos también han identifi-
cado varios factores medioambientales que
se encuentran asociados con el desarrollo
de la esquizofrenia en algunos individuos.
La evidencia en la cual se apoya la partici-
pación de las enfermedades infecciosas en
el desarrollo de la esquizofrenia proviene
de la primera observación hecha sobre el
efecto de la estación del nacimiento ya
que se ha propuesto que las personas que
desarrollan este trastorno nacen con más
frecuencia durante el invierno56 y varios
estudios indican que el riesgo se incre-
menta para los nacidos en invierno es ma-
yor en los nacidos en las grandes ciudades
y durante la época de frío más intenso;57, 58
esto podría explicarse porque la masifica-
ción en las grandes ciudades facilitaría el
contagio de las enfermedades respirato-
rias. Esto sucede especialmente en el he-
misferio norte en donde se tiene un incre-
mento para desarrollar esquizofrenia entre
los nacidos en invierno que los que lo ha-
cen en otra época del año; sin embargo la
magnitud del incremento es modesta ya
que solo es de 10%. La posibilidad de que
esta estacionalidad observada pudiera ser
un artefacto estadístico o una acentuación
de los nacimientos vistos en la población
Evidencias etiológicas
general ha sido refutada.58 Estos hallazgos
sugieren la influencia de algunos factores
intrauterinos que varían con la estaciona-
lidad. Los factores medioambientales pro-
puestos incluyen agentes infecciosos, nu-
tricionales y variaciones de la temperatura
durante la concepción. Las infecciones
maternas pueden afectar el desarrollo ce-
rebral del feto por medio de una infección
in utero, de la fiebre sufrida por la madre,
los anticuerpos maternos que cruzan la Los estudios clínicos también
barrera placentaria y actúan como anti- han identificado varios factores
cuerpos contra el cerebro fetal o el uso de medioambientales que se
analgésicos. El apoyo de este fenómeno encuentran asociados con el
son los reportes de la entrada del virus al desarrollo de la esquizofrenia
sistema nervioso central promovido por la en algunos individuos.
exposición al frío59 y la demostración de
que el virus de la rubéola en la mujer ges-
tante puede ocasionar daño permanente
en el sistema nervioso fetal.
Las hipótesis virales de la esquizofrenia no
son nuevas ya que se han desarrollado des-
de hace muchos años. Antes se considera-
ba imposible que un virus pudiera causar
una enfermedad del sistema nervioso has-
ta que se desarrolló la técnica por la cual
se detectó el virus de la rabia y el efecto de
éste sobre el cerebro. Si los virus tienen
relación con la producción de la esquizo-
frenia ha sido difícil de determinar ya que
no provoca las manifestaciones propias de
una enfermedad infecciosa sino que, por
medios más sutiles, lesionaría el cerebro y
provocaría las manifestaciones de la esqui-
zofrenia. La teoría viral aún permanece
dentro del estudio de la esquizofrenia, ya
que constantemente se encuentran evi-
dencias a pesar de las dificultades para va-
lidar los resultados.
Se ha postulado la teoría de una infección
viral activa la cual menciona que los virus
con una afinidad para el sistema nervioso
central están envueltos en la etiología de
esquizofrenia. Se supone que un virus
neurotrópico infecta las células del siste-
ma nervioso y causa alteraciones del fun-
cionamiento del sistema neural o que al-
guno de sus subproductos provoca un
89
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2
La infección materna por la
influenza es la que con mayor
frecuencia se ha estudiado
como un factor asociado con el
desarrollo de esquizofrenia,
particularmente en mujeres.
90
efecto tóxico en las neuronas. Los estudios
epidemiológicos han identificado varios
factores del medioambiente asociados con
el desarrollo de esquizofrenia. Un posible
factor medioambiental puede ser las in-
fecciones durante la vida temprana que se
ha informado que los individuos expues-
tos en 1957 al virus de la influenza tipo
A2 durante el segundo trimestre de gesta-
ción estaban en un riesgo mayor de diag-
nosticarse con esquizofrenia que los no
expuestos.
La hipótesis de una infección viral antigua
es apoyada por varios investigadores y pos-
tula que un virus infecta ciertos tejidos del
cerebro durante el desarrollo temprano en
la vida fetal para crear una vulnerabilidad
a la esquizofrenia o como un mecanismo
causal para los procesos de iniciales de la
enfermedad que más tarde provocarán el
cuadro de esquizofrenia clásica. El daño
del tejido resultante produce alteraciones
duraderas en los sistemas neurales.
La infección materna por la influenza es la
que con mayor frecuencia se ha estudiado
como un factor asociado con el desarrollo
de esquizofrenia, particularmente en muje-
res. La existencia de este importante efecto
aún permanece controversial60-70 pero los
estudios epidemiológicos de las grandes
epidemias de influenza son una demostra-
ción convincente del efecto que tiene sobre
los individuos de los que se sabe han sido
expuestos a influenza in utero y el desarro-
llo posterior de esquizofrenia, pero el me-
canismo por el cual se provoca este efecto
aún es desconocido. Es posible que sea me-
diado por anticuerpos maternos a la in-
fluenza que cruzan la barrera placentaria y
que reaccionan contra las proteínas neuro-
nales; este mecanismo se ha observado en
conejos70 o en madres quienes están genéti-
camente predispuestas para producir res-
puestas inmunes intensas.71
La hipótesis de que el virus de la influen-
za puede ser un factor etiológico en la es-
quizofrenia fue primeramente propuesto
por Menninger, quien notó que la infec-
ción viral en un cerebro maduro puede
ocasionar síntomas similares a los de la es-
quizofrenia. Por otro lado en 1988 Med-
nick halló una relación interesante entre
un grupo de pacientes esquizofrénicos, los
cuales tenían el antecedente de haber esta-
do en etapa de gestación cuando ocurrió
una severa epidemia por el virus de la in-
fluenza. Realizándose el análisis, se encon-
tró que los que habían estado expuestos al
virus durante el segundo trimestre de la
gestación, tenían un mayor riesgo de pre-
sentar esquizofrenia en la vida adulta. Es-
ta asociación fue observada tanto en pa-
cientes femeninos como en masculinos,
además de replicarse los hallazgos en dife-
rentes instituciones psiquiátricas y la aso-
ciación fue exclusivamente con esquizo-
frenia y no con otras enfermedades men-
tales. Después de ello, los intentos por dar
solidez a esta asociación han fracasado,
Torrey y Crow han presentado resultados
inconsistentes. Se ha tratado de relacionar
otros virus como el del sarampión, la po-
liomielitis, con los mismos resultados. A
pesar de que hoy en día la teoría de la in-
fluenza no esté tan aceptada, no es del to-
do descartada, el hecho de que hay un
mayor número de pacientes esquizofréni-
cos nacidos en los primeros meses del año
en los países del hemisferio norte, ha lle-
vado a la especulación de que un factor es-
tacional sea el responsable, y uno de los
agentes que más se podría moldear a ello
son los virus. Otros hallazgos que hablan
a favor de una teoría viral en la esquizofre-
nia es el hecho de que muchos pacientes
esquizofrénicos tengan un perímetro cefá-
lico pequeño al momento del nacimiento
y las anormalidades estructurales que son
encontradas en los estudios postmorten
de los pacientes con esquizofrenia sin que
se acompañen de gliosis.
El problema en la investigación con res-
pecto a la detección de ello, es en primer
lugar que no se tienen los registros sufi-
cientes de las alteraciones en el parto y
mucho menos los resultados de exámenes

serológicos de las madres de futuros esqui-
zofrénicos. Sin embargo llegando a acep-
tar la hipótesis, se han propuesto varios
mecanismos de daño, ya que es bien sabi-
do que el virus de la influenza no rebasa la
barrera hematoencefálica, aunque, por
otro lado, también es bien conocido que
las infecciones con este virus están asocia-
das con daño del sistema nervioso central
del feto. Los posibles mecanismos por los
que podríamos explicar estos fenómenos
son la hipertermia en el primero y segun-
do trimestre del embarazo y los medica-
mentos que toma la madre para combatir
los síntomas virales. El hecho de que se
vincule con mayor frecuencia al segundo
trimestre, podría ser debido a que en ese
periodo se observa el proceso de migra-
ción neuronal, y el crecimiento más im-
portante del cerebro (crecimiento explosi-
vo). Para Mednick la esquizofrenia es el
resultado de una alteración de la migra-
ción (segundo trimestre), que por lo gene-
ral es debida a factores genéticos, pero que
en ocasiones puede deberse a factores am-
bientales, específicamente infecciones.
Los problemas de la migración darán co-
mo resultado las alteraciones de la citoar-
quitectura cerebral. Sin embargo no todo
el proceso migratorio ocurre al mismo
tiempo; se ha observado que a los cinco
meses se forman las capas del hipocampo,
el cerebelo tiene su etapa de formación de
sus capas al sexto mes. Se ha considerado
que el principal mecanismo de daño del
virus de la influenza en el SNC, es la fie-
bre (daño indirecto). Edward reporta que
el SNC del feto es muy vulnerable a la fie-
bre, un aumento en la madre de 2 °C es
suficiente para desencadenar fenómenos
teratógenos. Por lo tanto si con el virus de
la influenza la fiebre es el mecanismo de
daño por el cual en un futuro el paciente
desarrollará la esquizofrenia, entonces
otras enfermedades que ocasionen fiebre
pueden estar asociados a esquizofrenia.
Otro mecanismo de daño que se ha trata-
do de explicar con esta hipótesis es sobre
los anticuerpos de la madre ante el virus
de la influenza, siendo los anticuerpos los
Evidencias etiológicas
agentes directos del daño en SNC (migra-
ción) con sus posteriores consecuencias.
La mayoría de las investigaciones con res-
pecto a la asociación entre el virus de la
influenza y la esquizofrenia han encontra-
do esta relación en tan sólo 2% de los pa-
cientes con esquizofrenia. En 1996 Taller
y colaboradores realizaron un estudio en
30 cerebros de pacientes con esquizofre-
nia, tratando de encontrar secuencias de
ácidos nucleicos de diferentes virus; entre Existe un número adicional
los virus que se buscaron fueron herpes, de razones para considerar
citomegalovirus, virus de Epstein Barr, va- de interés a los retrovirus en
ricela zoster, virus de la influenza tipo A, el estudio de la etiopatogenia
sarampión, parotiditis, rubéola, no en- de la esquizofrenia.
contrando datos significativos que apoya- Los retrovirus pueden infectar
ran la hipótesis viral de la esquizofrenia. células cerebrales, integrarse a
su DNA y causar alteraciones
La infección humana por retrovirus es un cerebrales a largo plazo.
ejemplo de la relación entre la susceptibi-
lidad conferida genéticamente y la interac-
ción con los factores ambientales, ya que
la evolución está determinada por la sus-
ceptibilidad y la resistencia. Un rol poten-
cial de los retrovirus en la patogenia de la
esquizofrenia puede ser consistente con el
concepto de que las enfermedades cere-
brales complejas pueden representar una
interacción de factores genéticos y me-
dioambientales.
Existe un número adicional de razones
para considerar de interés a los retrovirus
en el estudio de la etiopatogenia de la es-
quizofrenia. Los retrovirus pueden infec-
tar células cerebrales, integrarse a su DNA
y causar alteraciones cerebrales a largo
plazo.75 Por ejemplo, los humanos infecta-
dos con retrovirus VIH pueden presentar
un rango de síntomas psiquiátricos inclu-
yendo psicosis, manía, deterioro cognitivo
y depresión severa.72,73 Además, el tiempo
en el cual surte efecto la infección viral es
de interés en lo que se refiere a los compo-
nentes de la patogenia de la enfermedad.
Mientras que la infección viral puede ocu-
rrir en cualquier época de la vida, muchos
retrovirus endógenos son definitivamente
activos durante el desarrollo fetal. La acti-
vación de los retrovirus cerebrales y su in-
91
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2
El candidato viral
más reciente propuesto es el
virus de la enfermedad de
Borna que cursa como una
meningoencefalitis mediada
por la inmunidad y que afecta
principalmente a caballos
y ovejas y, posiblemente
también a humanos.
92
tegración durante los periodos prenatal y
postnatal pueden resultar en alteraciones
del funcionamiento cerebral en una etapa
tardía de la vida.
El mecanismo por el cual los retrovirus
pueden afectar al huésped puede ser el si-
guiente: la infección se inicia al entrar
partículas del retrovirus dentro de las cé-
lulas susceptibles. Las partículas retrovira-
les, que contienen genomas diploides de
RNA, forman un provirus haploide de
DNA debido a la acción de una enzima
llamada transcriptasa reversa. Los provirus
pueden integrarse al genoma de la célula
infectada por acción de las enzimas inte-
grasa codificadoras. Si las células del hués-
ped contienen secuencias retrovirales inte-
gradas pueden transmitirse en forma
mendeliana a las siguientes generaciones.
Esta forma de transmisión y la presencia
de los genomas provirales se conocen con
el nombre de retrovirus endógenos. Se ha
estimado que 1% del genoma humano es-
tá compuesto de retrovirus endógenos.
El paso siguiente sería la presencia de al-
gún factor medioambiental como el uso
de sustancias, otras infecciones, hormonas
y citocinas que actuando sobre el retrovi-
rus endógeno lo activarían y su acción pro-
vocaría efectos indirectos como una desre-
gulación del sistema o por efectos directos
al producir toxicidad u otros efectos.
Yolken y colaboradores realizaron un estu-
dio en tejido de sujetos muertos que pa-
decieron esquizofrenia y sujetos control
en el cual determinaron la actividad de los
retrovirus mediante la cuantificación de la
transcriptasa reversa una técnica denomi-
nada producto aumentado de la transcrip-
tasa reversa en región cerebelar, región se-
leccionada sobre la base de estudios pre-
vios. Este estudio encontró que en los pa-
cientes esquizofrénicos los niveles de
transcriptasa reversa se encuentran incre-
mentados en comparación con los niveles
de los sujetos control. También compara-
ron 3743 clones de cerebros de esquizo-
frénicos contra 575 clones de sujetos con-
troles y encontraron un incremento en los
niveles de expresión de secuencias homó-
logas de elementos nucleares largos de re-
trotransposones así como de retrovirus
endógenos humanos.75
El candidato viral más reciente propuesto
es el virus de la enfermedad de Borna que
cursa como una meningoencefalitis me-
diada por la inmunidad y que afecta prin-
cipalmente a caballos y ovejas y, posible-
mente también a humanos. Se han identi-
ficado anticuerpos de este virus en algu-
nos pacientes esquizofrénicos, especial-
mente en aquellos con síndrome negativo.
Los datos obtenidos en experimentos ani-
males indican que el sistema límbico es un
lugar importante para su replicación.
Esta teoría que intenta sostener esta asocia-
ción debe explicar porque solo una mino-
ría de madres infectadas durante la gesta-
ción tiene hijos que llegan a ser esquizofré-
nicos; quizás esto se deba a que son necesa-
rios varios factores de riesgo, que al actuar
juntos desencadenan las alteraciones y con
esto el desarrollo de la esquizofrenia. ■
 Evidencias fenotípicas
R
evisaremos los hallazgos que se
han reportado acerca del fenotipo
de los enfermos con esquizofrenia
las cuales se clasifican como anormalida-
des físicas menores, anormalidades con-
ductuales y neuropsicológicas.
MARCADORES FENOTÍPICOS
(ANOMALÍAS FÍSICAS LEVES)
La hipótesis del neurodesarrollo también
se apoya por los hallazgos de anormalida-
des físicas menores que junto con los sig-
nos neurológicos blandos son indicadores
de una alteración del desarrollo cerebral,
y los cuales son consistentemente repor-
tados como más frecuentes en los pacien-
tes esquizofrénicos que entre los sujetos
control.76,77 Estas anormalidades físicas
menores parecen ser mediadas en forma
genética y se desconoce si son producidas
por los mismos mecanismos de la pro-
ducción de la psicosis o si son epifenó-
menos que reflejan la alteración del
desarrollo cerebral.
Como es una circunferencia cefálica me-
nor lo que puede reflejar un tamaño cere-
bral las alteraciones físicas que con mayor
frecuencia se han reportado en los pacien-
tes esquizofrénicos son una circunferencia
cefálica menor, lo que puede reflejar un
tamaño cerebral menor, implantación ba-
ja de las orejas, altura anormal del paladar,
anomalías de los dermatoglifos, diámetro
binocular menor.77-79
Estas alteraciones han sido descritas como
marcadores indirectos de una alteración
del proceso de formación del sistema ner-
vioso central, ya que se observa en otros
trastornos cerebrales, durante el primero
y segundo mes del embarazo, dado que las
estructuras dérmicas y el tejido nervioso
provienen del tejido ectodérmico primiti-
vo y se desarrollan inicialmente durante
los mismos períodos evolutivos.
ANORMALIDADES CONDUCTUALES,
MOTORAS O INTELECTUALES
Los niños preesquizofrénicos
En esta sección revisaremos algunas mani- tienen una alta incidencia
festaciones de la conducta en el niño que de anormalidades motoras,
posteriormente desarrollará esquizofrenia, retardo en varias etapas
porque, si consideramos que ésta es provo- del desarrollo y anormalidades
cada por una alteración en el desarrollo del conductuales e intelectuales.
cerebro, es razonable esperar que algunas
anormalidades del desarrollo se encuen-
tren presentes desde la vida temprana.
Varias líneas circunstanciales apoyan esta
posibilidad. Los niños preesquizofrénicos
tienen una alta incidencia de anormalida-
des motoras, retardo en varias etapas del
desarrollo y anormalidades conductuales e
intelectuales.76-79 Frecuentemente se les des-
cribe con características de una personali-
dad esquizoide tales como el aislamiento
social, frío, reservado y con preferencia por
los juegos solitarios.76, 85 En la figura 4 po-
demos observar la historia natural de la es-
quizofrenia de acuerdo a Lieberman. Se
puede observar cómo antes del inicio de los
cuadros psicóticos, ya desde la infancia el
futuro esquizofrénico ya muestra alteracio-
nes cognitivas que lo ponen por debajo del
promedio de sus pares. A continuación se
detallarán estas alteraciones.
En un estudio realizado con la observa-
ción de vídeos caseros reveló que en los
dos primeros años de la vida los niños que
posteriormente llegaron a sufrir de esqui-
zofrenia eran menos sensibles, con pocas
respuestas positivas al afecto y mínimo
contacto ocular. En otro estudio también
con niños preesquizofrénicos se desempe-
ñaron peor que sus condiscípulos en las
pruebas académicas y neuropsicológicas.86
El 75% de los sujetos preesquizofrénicos
93
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

Sin embargo, a pesar de todos esos repor-

Buena
tes, muchos niños que van a sufrir de es-
quizofrenia han mostrado altos niveles de
integración social y buen funcionamiento
académico y ocupacional. Pero parece
Premórbida
neurodesarrollo existir un subgrupo de pacientes esquizo-
Función
psicopatológica n. corticales frénicos que tienen un ligero deterioro
Prodrómos durante años antes de iniciar el cuadro
neuroplast. psicótico propiamente dicho lo cual im-
estriatocor. plica que, al menos en un porcentaje de
mesolímb. Progresión Estabilización
neurotóxico y recurrencias dichos pacientes, es éste el resultado de un
estriato- defecto en el neurodesarrollo.
corticolímb.
Pobre
10 20 30 40 50 60 En la figura 5 podemos observar las des-
Edad (años) viaciones de las funciones de niños que
posteriormente sufrieron esquizofrenia.
Figura 4. Historia natural de la esquizofrenia
Entonces tendremos a un niño con fallas
discretas en su coordinación motora y sen-
soriomotora, que es tranquilo, sin amigos
presentan signos neurológicos blandos y que prefiere realizar actividades en solita-
cuando son niños. Estos incluyen ligera rio, puede ser impulsivo y con una expre-
alteración de la marcha, disgrafestesias, sividad afectiva disminuida o con
errores propioceptivos, tics.76-80 Los resul- respuestas extrañas a los eventos del am-
tados de dichos estudios son consistentes biente. Con una pobre relación social lo
con la posibilidad de un desarrollo cere- que lo lleva a tener pocos amigos y a aislar-
bral anómalo. se; esto va acompañado por una conducta
introvertida y por malestar al encontrarse
en situaciones sociales, por lo que puede
ser suspicaz. Su atención es pobre y su de-
sempeño escolar puede ser bueno pero no
2.0 el correspondiente a su edad. Conforme
llega a la adolescencia estas alteraciones se
1.0 vuelven más pronunciadas tornándose
más extraño, aislado, suspicaz y con mayor
0.0 deterioro escolar; generalmente su coefi-
Z-Score

ciente intelectual está disminuido. Esto

-1.0
provocará en él una falla para responder a
las demandas medioambientales, ya sea es-
-2.0
colares, sociales o laborales provocándole
-3.0 ansiedad al enfrentarse a ellas.

-4.0 Desarrollo Lenguaje Lenguaje IQ EVIDENCIAS DEL DÉFICIT

motor expresivo receptivo NEUROCOGNITIVO

Nuevamente regresamos con Kraepelin

Mary Cannon et al, submitted
quien ya hace un siglo decía que la carac-
terística principal de la esquizofrenia era
Figura 5. Desviaciones en las funciones de niños que posteriormente sufrieron un deterioro intelectual al cual llamó de-
esquizofrenia mencia precoz; posteriormente se fue al ol-

94

vido esta teoría y se pensaba que el deterio-
ro intelectual era característico sólo de los
pacientes esquizofrénicos ancianos. Pero,
desde hace más de 20 años, el interés en
esta área ha renacido y ahora se considera
que el deterioro cognitivo es la norma y
que muy frecuentemente se presenta como
una característica premórbida de la enfer-
medad y quizás como la principal de este
trastorno. Los estudios más recientes han
tratado de determinar la prevalencia, gra-
do y naturaleza de dichas alteraciones y
han llegado a las siguientes conclusiones:
a) un deterioro cognitivo significativo es
común en la esquizofrenia y afecta a más
de 75% de los pacientes; b) un amplio
rango de funciones se encuentran alteradas
particularmente la memoria, la atención,
la destreza motora, la función ejecutiva y
la inteligencia; c) el deterioro cognitivo co-
múnmente se presenta antes del inicio de
la enfermedad, es una parte intrínseca de
la misma y se presenta en sujetos jóvenes
y vírgenes a tratamiento; d) el deterioro
cognitivo es el mayor predictor del fun-
cionamiento social y laboral, e) aún no se
han encontrado alteraciones específicas
que expliquen estas alteraciones, f ) existe
evidencia de que las funciones cognitivas
empeoran al inicio de la esquizofrenia, g)
el deterioro no es revertido por los antipsi-
cóticos de primera generación o por la me-
joría de los síntomas positivos.
En el cuadro 4 se resumen los trastornos
cognitivos presentes en niños que sufrirán
de esquizofrenia.
La neuropsicología ha realizado esfuerzos
para localizar lesiones del sistema nervio-
so central probando el desempeño de cier-
tos centros neuronales. En años recientes
el énfasis ha cambiado de la localización a
la evaluación de funciones o habilidades
que se supone que son irreductibles a un
simple proceso. Las pruebas neuropsicoló-
gicas son unas técnicas que permiten la
comprensión del funcionamiento de las
redes neurales para valorar su integridad,
para la planeación y evaluación de progra-
Evidencias fenotípicas
Cuadro 4. Trastornos cognitivos en niños preesquizofrénicos
Disfunción cognitiva en niños preesquizofrénicos (reportes maternos)
Bajo coeficiente intelectual (CI promedio = 85)
Los CI permanecen estables
Trastornos del lenguaje (inicio de habla tardío)
Hijos de esquizofrénicos: disfunción perceptual, cognitiva y motora
mas de rehabilitación y el monitoreo del
tratamiento o de la progresión de la enfer- Considerando
medad cerebral. a la esquizofrenia
como grupo los pacientes
Considerando a la esquizofrenia como muestran anormalidades
grupo los pacientes muestran anormalida- en prácticamente todas las
des en prácticamente todas las mediciones mediciones neuropsicológicas.
neuropsicológicas. Los pacientes esquizo-
frénicos tienen un coeficiente intelectual 5
puntos por debajo de controles normales.
Estos hallazgos describen un déficit cogni-
tivo generalizado fuertemente apoyado
por la asociación de esquizofrenia con una
alteración del funcionamiento cerebral.
En la mayoría de los pares de gemelos mo-
nocigóticos discordantes para esquizofre-
nia las funciones del gemelo afectado son
más pobres que las del cogemelo sano. Es-
to es cierto aunque los dos gemelos pun-
teen dentro de “límites normales” en
cualquiera de las mediciones estudiadas.
Esta observación junto con los patrones
de cambio de las valoraciones, sugiere que
el déficit neurocognitivo es universal para
la esquizofrenia y no está restringido a un
grupo de pacientes.
A pesar de los muchos esfuerzos realizados
para detectar la región cerebral afectada me-
diante las pruebas neuropsicológicas esto no
ha sido posible. Muchos autores han pro-
puesto que las alteraciones se deben a una
disfunción en el lóbulo frontal, temporal,
hemisferios derecho e izquierdo, ganglios
basales, etc. Esta dificultad quizás refleja el
poco poder de las pruebas neuropsicológi-
cas para localizarlas y puede deberse a la he-
terogeneidad de la esquizofrenia, esto es,
que las lesiones pueden ser generalizadas y
no precisamente localizadas.87-88
95
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

Persiste el debate acerca de si el deterioro Otra de las preguntas importantes es si las

cognitivo generalizado puede ser atribuido
a uno o más de los déficit característicos
que pudieran reflejar la patofisiología de la
esquizofrenia. En el cuadro 5 se enlistan
algunos campos neuropsicológicos que se
han estudiado intensamente. Algunos in-
vestigadores argumentan que el deterioro
en una o más de esas funciones es despro-
porcionadamente frecuente o severo y más
característico de la esquizofrenia. Muchas
de estas funciones se han relacionado con
la actividad de la corteza prefrontal dorso-
lateral y las estructuras límbicas.
Cuadro 5. Funciones neuropsicológicas deterioradas en esquizofrenia
Atención continua y vigilancia
Memoria (reconocimiento, rememoración visual y verbal)
Memoria de trabajo (almacenamiento temporal de información en tanto se procesa)
Función ejecutiva (funciones cognitivas complejas, conducta dirigida a una meta, adaptación a
cambios ambientales)
Lenguaje (fluencia verbal, complejidad sintáctica)
alteraciones neurocognitivas ya están pre-
sentes antes de la presentación del episo-
dio psicótico. Abordando este tema Jones
y sus colaboradores realizaron un estudio
basándose en los registros del Medical Re-
search Council National Survey of Health
and Development; obtuvieron una mues-
tra colectada al azar de 5000 nacimientos,
y de éstos se encontraron 30 casos de pa-
cientes con esquizofrenia. A todos los su-
jetos se les habían realizados pruebas
neuropsicológicas para habilidades verba-
les, no verbales y aritmética. En los resul-
tados se encontraron alteraciones en las
habilidades verbales y no verbales a los
ocho años de edad y de la aritmética a los
once años, con lo cual se puede apreciar
que las alteraciones cognitivas estuvieron
presentes mucho antes del inicio del cua-
dro psicótico.91 Estos datos se sumarizan
en el cuadro 6.

En el estudio suizo con militares a quienes

Durante mucho tiempo
se discutió si las alteraciones
cognitivas eran una
característica de la
esquizofrenia, y ahora
los estudios recientes han
demostrado claramente
su presencia.
Durante mucho tiempo se discutió si las al-
teraciones cognitivas eran una característi-
ca de la esquizofrenia, y ahora los estudios
recientes han demostrado claramente su
presencia. En un estudio de metaanálisis
acerca de la función cognitiva en donde se
compararon pacientes esquizofrénicos con-
tra sujetos normales se encontró un déficit
cognitivo generalizado siendo más grave en
el funcionamiento de la memoria verbal.
Otro estudio, interesante porque los autores
trataban de determinar si se podía padecer
esquizofrenia sin sufrir del deterioro cogni-
tivo, solo se encontró a 27% de pacientes
esquizofrénicos no deteriorados con lo que
se concluye que las alteraciones cognitivas
son la norma en los pacientes esquizofréni-
cos y esto sugiere que la patofisiología del
deterioro cognitivo es diferente del causan-
te de las manifestaciones clínicas. Esta evi-
dencia es apoyada por otro estudio en el
cual con la administración de clozapina me-
joró la sintomatología psicótica pero sin
mejoría de las alteraciones cognitivas.87-90
se realizaron pruebas psicológicas a su in-
greso se encontraron a 195 pacientes es-
quizofrénicos encontrándose que un
coeficiente intelectual bajo y un mal de-
sempeño en tareas verbales son predicto-
res del desarrollo de esquizofrenia.
El proceso de información está basado en
el estudio de operaciones cognitivas com-
plejas que comprende la habilidad normal
para percibir, atender, seleccionar y rete-
ner información presente en el medioam-
biente. A pesar de que muchos de los
estudios sobre procesamiento de la infor-
mación están basados en la psicología ex-
perimental no son importantes para la
comprensión de la cognición alterada pe-
ro han proporcionado varios conceptos
que pueden ser utilizados en la clínica. El
concepto más importante ha sido el de la
capacidad para el procesamiento de la in-
formación. El modelo de capacidad se en-
foca en la noción de que todos los
aspectos de las funciones cognitivas pue-
den ser caracterizados en términos del de-
sempeño que tiene sobre las demandas. El

96
 Evidencias fenotípicas

proceso cognitivo se puede dividir en con- Cuadro 6.

trolado y automático; el primero requiere
Test y edad Promedio (SD) Promedio del déficit F ratio P
recursos cognitivos y un ordenamiento (% S.D.)
para realizar una respuesta y el automáti- No verbal
co no. Los procesos automáticos pueden 8 97.0 (14.1) 5.9 (39%) 3/9 0.05
realizarse conjuntamente con otros proce- 11 98.9 (16.7) 4.4 (29%) 2.1 0.14
15 93.6 (15.9) 9.5 (63%) 9.9 0.002
sos sin provocarles ninguna alteración.
Verbal
Las investigaciones en neuroimágenes, 8 96.6 (15.4) 7.1 (47%) 5.7 0.02
electrofisiología y la psicología cognitiva 11 97.3 (15.8) 5.2 (35%) 3.3 0.07
15 96.3 (12.5) 7.5 (50%) 6.5 0.01
experimental han puesto de relieve la parti-
cipación del cerebro en las alteraciones Matemáticas
neuropsicológicas y cognitivas de los enfer- 11 97.6 (16.4) 6.1 (41%) 5.1 0.02
mos con esquizofrenia, que constituirían 15 99.2 (13.6) 6.9 (46%) 5.7 0.02
un reflejo de las deficiencias metabólicas Vocabulario
del lóbulo frontal y de los circuitos neuro- 8 100.8 (17.7) 31.1 (21%) 1.1 0.3
nales que unen a este lóbulo con el tempo- 11 99.8 (14.6) 4.5 (30%) 2.3 0.2
ral y el límbico.
Lectura
8 99.6 (16.3) 4.0 (27%) 1.8 0.2
No existe acuerdo aún si las disfunciones 11 100.1 (14.6) 4.5 (30%) 2.3 0.2
cognitivas de la esquizofrenia son manifes- 15 100.2 (12.7) 3.5 (24%) 1.5 0.2
taciones estables o de tipo progresivo; están
presentes desde el inicio del trastorno, por
lo que no pueden ser consideradas como
secundarias al desarrollo de la enfermedad.
ción y viceversa. Esta presunción se con- Las funciones
En lo que respecta a la atención, parece firma con la observación de que las tareas relacionadas
existir una limitación en los recursos de de reconocimiento se ven menos afectadas a la memoria también
procesamiento, expresado por la menor que las de recuerdo libre, sobre todo si se se ven perturbadas
capacidad para seleccionar uno entre va- proporcionan estrategias de codificación. en presencia de
rios ítems relevantes, una alteración en los esquizofrenia.
potenciales evocados, un enlentecimiento Las funciones relacionadas a la memoria
en las respuestas a los estímulos visuales y también se ven perturbadas en presencia
verbales y una mayor sensibilidad a los es- de esquizofrenia. Estas deficiencias, que
tímulos distractores. Las deficiencias cog- para algunos alcanzan al 30% de lo nor-
nitivas se tornan más manifiestas en la mal, estarían presentes desde el inicio y no
medida que aumentan las demandas cog- como resultado del tratamiento, y se ase-
nitivas de una determinada tarea. En los mejan a las observadas en casos de daño
últimos años, la prueba de rendimiento cerebral orgánico. Las distintas investiga-
continuo es uno de los instrumentos más ciones precisaron que la memoria afectada
utilizados para estudiar a los esquizofréni- era la semántica y no la episódica, y sugie-
cos, a los cuales se expone a la realización ren que el mecanismo involucrado es el
de una tarea que exige de la atención sos- acceso a la información y no el de degra-
tenida; pero algunos cuestionan a esa he- dación del material almacenado. Las fun-
rramienta diagnóstica por considerar que ciones ejecutivas, que se relacionan con el
también mide la participación de factores funcionamiento de los lóbulos frontales y
ejecutivos y motores. Se ha propuesto que organizan y guían la actividad mental vo-
las alteraciones elementales, como la aten- luntaria, se evalúan comúnmente con la
ción, influyen sobre las más complejas, Prueba de Clasificación de Tarjetas de
presentadas por la memoria y la abstrac- Wisconsin.

97
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2
De las funciones
cognitivas alteradas
en la esquizofrenia son
tres las que se están
investigando más
intensamente ya que
parecen tener un significado
para la comprensión de las
alteraciones neurobiológicas
de la esquizofrenia y son
la atención, la memoria
y la solución de problemas.
98
Teniendo en cuenta las alteraciones globa-
les de las funciones cognitivas, se puede
ubicar a las deficiencias a nivel cortical y
subcortical, con predominio en los circui-
tos frontotemporales y globalmente son
coincidentes con el modelo de capacidad
limitada de recursos.
Existe una clara relación entre incapacidad
y deficiencias cognitivas en el esquizofréni-
co. Esto sucede porque los problemas en
esa área desembocan en el fracaso ante ta-
reas que requieran habilidades más com-
plejas. Por ejemplo, al no codificar
adecuadamente la información social, el
enfermo permanece insensible ante la
misma. Es entonces que la retirada y el ais-
lamiento constituyen una respuesta ante el
estrés social que implica una demanda que
no puede resolverse. Esta circunstancia
configura un verdadero círculo vicioso en
el que las deficiencias cognitivas impidan
la adecuada adquisición de habilidades de
relación interpersonal, que ponen al suje-
to esquizofrénico frente a una situación de
estrés trascendente del paciente en el cual
sus capacidades se ven claramente dismi-
nuidas, y de esta manera se cierra el círcu-
lo. Es por este motivo que los expertos
consideran que no debe dejarse de lado la
práctica de la rehabilitación cognitiva co-
mo parte del tratamiento global de la es-
quizofrenia.
De las funciones cognitivas alteradas en la
esquizofrenia son tres las que se están in-
vestigando más intensamente ya que pa-
recen tener un significado para la
comprensión de las alteraciones neuro-
biológicas de la esquizofrenia y son la
atención, la memoria y la solución de
problemas. Las alteraciones de la atención
pueden ser marcadores de vulnerabilidad
ya que se encuentran tanto en pacientes
con esquizofrenia, familiares no enfermos
y en los hijos con un riesgo para padecer
este trastorno. Las alteraciones en la me-
moria son de particular interés por los
cambios anatómicos identificados que pa-
recen concentrarse en las estructuras me-
diales del lóbulo temporal, áreas que se
sabe que controlan la función normal de
la memoria. Las alteraciones de la capaci-
dad de solución de problemas han sido
valoradas por medio de la Prueba de Cla-
sificación de Tarjetas de Wisconsin y se
han relacionado con una alteración de
flujo vascular cerebral.
Las alteraciones de la atención se han ob-
servado en la esquizofrenia desde las pri-
meras descripciones que se hicieron de
ella. Éstas consisten en una disminución
de la capacidad para seleccionar informa-
ción relevante e ignorar la que no lo es
(llamada atención selectiva), la habilidad
para sostener la atención en situaciones de
esfuerzo continuo (atención sostenida) y
reducción de la velocidad para procesa-
miento cognitivo y perceptual y un redu-
cido tiempo de reacción. En el cuadro 7 se
sumarizan las alteraciones cognitivas en
los pacientes esquizofrénicos.
Cuadro 7. Deterioro cognitivo en esquizofrenia
Memoria verbal
Funcionamiento ejecutivo
Atención
Velocidad de respuesta motora
Fluidez verbal
Los obstáculos para encarar programas de
recuperación de las deficiencias cognitivas
en la esquizofrenia surgen de las teorías de
Kraepelin, que manifiesta la existencia de
un cuadro de demencia precoz no recupe-
rable, y de la necesidad de precisar si estas
deficiencias son un epifenómeno o si res-
ponden a alteraciones neuropsicológicas.
La realización de la prueba de las tarjetas
demostró la incapacidad de los sujetos es-
quizofrénicos para modificar las alteracio-
nes cognitivas. Otros autores repitieron la
prueba pero modificando variables, lo que
les permitió concluir que no basta sólo
con la información sino que se requiere de
un contexto motivador y de estrategias

cognitivas propias de la rehabilitación
neuropsiquiátrica.
Los estudios sobre la atención en pacientes
esquizofrénicos se han enfocado sobre el
tiempo de reacción que revela que los pa-
cientes esquizofrénicos reaccionan más lenta-
mente a un estímulo simple y su capacidad
de alerta también se encuentra disminuida.
Con estas evidencias queda demostrado
que las alteraciones cognitivas están pre-
sentes antes del inicio de la enfermedad y
no como antes se creía que el deterioro
Evidencias fenotípicas
era consecuencia de los cuadros psicóti-
cos; lo que falta determinar es su relación
con las alteraciones del neurodesarrollo
en sujetos que más tarde desarrollarán es-
quizofrenia.
Un tópico que falta comprender es si el de-
terioro es progresivo, ya que este tema es
controversial. De acuerdo con el estudio de
Rund quien revisó varios estudios longitu-
dinales en donde los déficits cognitivos se
mantuvieron estables lo cual es consistente
con una encefalopatía estática más que con
un proceso degenerativo.92,93 ■
99
 Evidencias neuropatológicas
A
portadas por los estudios post-
mortem y ahora por las nuevas
técnicas de neuroimagen se han
encontrado diferentes alteraciones de la
anatomía cerebral que se pueden clasificar
como alteraciones difusas y regionales.
Entre las alteraciones difusas encontramos
que el alargamiento de los ventrículos late-
rales y del tercer ventrículo son las anoma-
lías más consistentemente reportadas en la
esquizofrenia. Sin embargo, estas alteracio-
nes no son específicas y la diferencia en el
tamaño cuando se compara con los contro-
les normales es pequeña. En los pacientes
esquizofrénicos el alargamiento ventricular
puede estar asociado con deterioro en el
desempeño de las tareas neurocognocitivas
y posiblemente con los síntomas negativos.
Parece ser que los pacientes masculinos tie-
nen un mayor alargamiento que las muje-
res. Varios estudios han mostrado una
reducción generalizada en el volumen cor-
tical cerebral y un incremento en el volu-
men surcal en una sustancial proporción de
pacientes esquizofrénicos, principalmente
en hombres.
Entre las alteraciones regionales encon-
tramos que en los estudios postmortem y
de neuroimagen se ha demostrado repeti-
damente que existen anormalidades en el
lóbulo temporal de los pacientes esquizo-
frénicos, particularmente en el lado iz-
quierdo. Una reducción del volumen se
ha reportado en áreas asociadas al lengua-
je tales como el giro temporal superior y
las áreas límbicas como el hipotálamo, la
amígdala y el giro hipocampal.
La corteza frontal es la región que se cita
con más frecuencia y se relaciona con una
amplia variedad de los síntomas de la es-
quizofrenia. Si consideramos su tamaño
esto no será sorprendente. El lóbulo fron-
tal comprende 33% de la superficie del
cerebro y es la región más grande del cere-
bro. Por lo tanto, muchos de los síntomas
negativos son característicos de pacientes
que tienen una lesión del lóbulo frontal.
Ingvar y Franzen han referido que existe Muchos investigadores han
una hipofunción relativa en el lóbulo encontrado una correlación
frontal mediante estudios de flujo vascu- consistente entre psicosis
lar cerebral, conocido este fenómeno como y un proceso de enfermedad
hipofrontalidad. Otros estudios realizados que involucra al lóbulo
con PET y SPECT han confirmado este temporal y al sistema límbico.
hallazgo utilizando estímulos aversivos o
con retos congnitivos mediante pruebas
neurocognitivas.
Muchos investigadores han encontrado
una correlación consistente entre psicosis y
un proceso de enfermedad que involucra
al lóbulo temporal y al sistema límbico.
Pero el interés sobre el lóbulo temporal se
hizo más importante cuando la tomografía
computarizada encontró consistentemente
un ensanchamiento de los ventrículos late-
rales en los pacientes esquizofrénicos. Este
ensanchamiento es más prominente en los
cuernos laterales del ventrículo. Estos ha-
llazgos con frecuencia se relacionan con
atrofia cortical por el ensanchamiento de
los surcos y la disminución del giro. Esto
sugiere que se trata más de una reducción
del volumen subcortical más que del corti-
cal y se sugiere que al menos una región
debe estar situada en el lóbulo temporal.
Algunos investigadores han encontrado en
el hipocampo y en el giro parahipocampal
un desorden y una disminución de las cé-
lulas en estas regiones. A pesar de que al-
gunos autores tienen discrepancias acerca
de estos hallazgos Conrad y Scheibel su-
gieren que la aparente disminución del vo-
lumen y la desorganización celular pueden
ser una evidencia de las alteraciones de la
migración celular probablemente secunda-
ria a una infección viral materna durante
la gestación.
101
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2
Una nueva área
de investigación se enfoca
en la subplaca cortical
y su posible relevancia para
algunos de los defectos
neuropatológicos encontrados
en los cerebros de
esquizofrénicos adultos.
102
En los ganglios basales se han encontrado
resultados contradictorios posiblemente
debido al incremento en el volumen de
éstos provocados por el tratamiento an-
tipsicótico.
Una nueva área de investigación se enfoca
en la subplaca cortical y su posible rele-
vancia para algunos de los defectos neuro-
patológicos encontrados en los cerebros
de esquizofrénicos adultos. La subplaca
cortical es una estructura transitoria pero
esencial que es crítica para la formación
de la apropiada conectividad neuronal en
áreas cerebrales corticales. Las neuronas
de la subplaca cortical están programadas
para muerte celular pero las que sobrevi-
ven permanecen como componentes de
la materia blanca cortical. Investigacio-
nes recientes describen una distribución
cortical anormal de las neuronas de la
subplaca en la materia blanca de pacientes
esquizofrénicos cuando se compara con
sujetos normales sugiriendo una altera-
ción del proceso de neurodesarrollo nor-
mal en el cerebro en desarrollo.
Una población relativamente pequeña de
células de la subplaca son neuronas que
contienen la enzima NADPH-d. Aunque
estas células están presentes tanto en la
sustancia blanca como en la gris, las célu-
las remanentes de la subplaca cortical se
encuentran en la materia intersticial de la
sustancia blanca. Las células NADPH-d
son de interés particular porque son resis-
tentes a los trastornos degenerativos o tóxi-
cos y por lo tanto son menos probables de
ser influenciadas por efectos neurodegene-
rativos agudos o crónicos. En los sujetos
normales, la más alta densidad de neuro-
nas NADPH-d se encuentra en la materia
blanca en la profundidad de la capa VI de
la corteza, donde ellas permanecen desde la
subplaca transitoria. Una desviación de es-
ta distribución será consistente con distur-
bios del desarrollo cortical. Las regiones
neuroanatómicas de interés en la esquizo-
frenia incluyen el lóbulo frontal y las re-
giones límbicas. En esas áreas así como en
la reticular se observan las anormalidades
de las células NADPH-d.
Akabarian y col. cuantificaron las neuro-
nas NADPH-d en la corteza prefrontal
dorsolateral en el área 9 de Brodmann en
cinco esquizofrénicos comparados con
controles y encontraron que la densidad
de neuronas NADPH-d era más alta en
las capas del VI en los controles. En los
cinco casos de cerebros de esquizofrénicos
existió una desviación en la distribución
de las neuronas cuando se compararon
con los controles. La comparación de ce-
rebros de pacientes esquizofrénicos con
controles mostró una reducción signifi-
cativa en la densidad de las células
NADPH-d en las capas externas superfi-
ciales de la materia blanca y un incre-
mento significativo en las capas profundas
en los pacientes esquizofrénicos.94
En el lóbulo temporal se cuantificaron las
neuronas NADPH-d en las regiones me-
dial y lateral comparado con controles. Los
esquizofrénicos tuvieron una menor densi-
dad de neuronas NADPH-d en la forma-
ción hipocampal y en la neocorteza lateral
del lóbulo temporal acompañada por una
tendencia al incremento de las neuronas
NADPH-d en las regiones hipocampales
de la sustancia blanca. Las diferencias entre
esquizofrénicos y controles estuvo limitada
a las regiones laterales del lóbulo temporal.
No existieron cambios consistentes en la
región medial del lóbulo temporal aunque,
de acuerdo con los investigadores, la falta
de hallazgos puede deberse a un efecto se-
cundario del volumen tisular disminuido
en el esquizofrénico.95
Las proteínas 2 asociadas a microtúbulos
(MAP-2) juegan un papel fundamental
en el desarrollo normal de la citoarquitec-
tura neuronal. Arnold y col. probaron 15
anticuerpos monoclonales para proteínas
del citoesqueleto neuronal en el hipocam-
po y encontraron que MAP2 y MAP5
fueron las únicas proteínas alteradas en
dicha región en pacientes esquizofrénicos

comparados con controles.96 En otro estu-
dio Anderson y col. midieron los niveles
neuronales de MAP2 en la materia blanca
prefrontal de cinco esquizofrénicos y en
contraste con Akabarian la densidad me-
dia de las neuronas no fue mayor en la
sustancia blanca superficial en cuatro de
los cinco pacientes y uno mostró incre-
mento de la densidad en la profundidad
de la materia blanca. Utilizando un méto-
do ligeramente diferente se realizó un ter-
cer estudio para cuantificar dos tipos de
neuronas MAP2, la fosforilada MAP2-P y
la no fosforilada MAP2-NP en la región
hipocampal de ocho esquizofrénicos y on-
ce controles.97 Se encontró un incremento
de MAP2-NP en región izquierda. Cotter
sugiere que el decremento de MAP2-NP
más que el total de dicha sustancia puede
ser relevante para la esquizofrenia.99
La corteza cerebral se forma cuando las
neuronas migran de las paredes ventricu-
lares a la placa cortical, un proceso que
ocurre en el segundo trimestre del emba-
razo. Cuando las neurona migran, pasan a
través de una zona intermedia por debajo
de la placa cortical. Algunas de estas neu-
ronas maduran tempranamente y crean
una estructura por debajo de la placa cor-
tical formando una subplaca localizada en
la unión de la materia blanca y la placa
cortical. Las evidencias proporcionadas
por los estudios en animales sugieren que
las células que maduran tempranamente
en la subplaca sirven como guías para las
células migrantes para formar un escalón,
hacer un enlace entre los axones en desa-
rrollo y las células blanco en la capa corti-
cal. Cuando las neuronas entran en la
subplaca cortical reciben aferentes y en-
vían eferentes a las capas corticales. Cuan-
do los axones dejan la subplaca cortical
emigran primero a las zonas profundas.
Durante los estadios tempranos del desa-
rrollo cortical se producen más neuronas
de la subplaca que las que son requeridas.
Por estudios en animales se ha estimado
que entre 80% y 90% de las células exce-
dentes son eliminadas por los procesos de
Evidencias neuropatológicas
muerte celular. En estudios de corteza de
mono se ha encontrado que la mayoría de
estas muertes suceden durante el último
trimestre del embarazo. Las neuronas de
la subplaca son algunas de las que tienen
un funcionamiento más temprano en el
sistema nervioso central. Un porcentaje
de ellas sobrevive y permanece en la mate-
ria blanca intersticial adyacente a la corte-
za en el cerebro adulto.
Algunas evidencias
Los dos procesos del desarrollo que podrían anatómicas que apoyan
explicar adecuadamente los trastornos de la el defecto del neurodesarrollo
subplaca observados en la esquizofrenia son más consistente es que un
los defectos de la migración celular o en la subgrupo de esquizofrénicos
muerte celular programada. Una alteración tiene los ventrículos
de la migración neuronal puede proporcio- ensanchados.
nar una explicación de las alteraciones ob-
servadas en la distribución neuronal.
Algunas evidencias anatómicas que apo-
yan el defecto del neurodesarrollo más
consistente es que un subgrupo de esqui-
zofrénicos tiene los ventrículos ensancha-
dos. Los datos de los estudios en familias
revelan que el tamaño ventricular está ba-
jo control genético, así que alteraciones en
el tamaño pueden estar presentes en fami-
liares de pacientes esquizofrénicos sin te-
ner evidencia de patología mental. De los
estudios de pares de gemelos se ha relacio-
nado el ensanchamiento de los ventrículos
con esquizofrenia.
Clínicamente, el ensanchamiento de los
ventrículos puede ser indicativo de una
forma seria de la enfermedad. Los estu-
dios muestran que este subgrupo de pa-
cientes tiene un desempeño más pobre en
las pruebas neuropsicológicas, menor res-
puesta a los tratamientos, más síntomas
negativos. Además en el estudio retrospec-
tivo realizado por Walker los pacientes
con alargamiento ventricular tuvieron
más alteraciones psicológicas premórbidas
y motoras durante la infancia.98
Los datos neuropatológicos de los estu-
dios del sistema límbico sugieren una alte-
ración de la arquitectura neuronal en las
103
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2
regiones hipocampal y parahipocampal en
algunos pacientes esquizofrénicos. Se ha
reportado un desarreglo de las células pi-
ramidales, pérdida de estas mismas y un
menor volumen del hipocampo.
Otra alteración encontrada en los pacientes
se localiza en la región que forma parte del
giro anterior parahipocampal y recibe di-
rectamente fibras de muchas estructuras
Existe una fuerte incluyendo la corteza orbitofrontal, medio-
asociación entre la patología frontal, dorsolateral prefrontal y cingulada.
temporolímbica izquierda
y los síntomas positivos Se han realizado varios estudios en los que
de la esquizofrenia, por se ha encontrado una alteración de la mi-
lo que se puede concluir que la gración de las neuronas hacia las capas
patología del sistema profundas de la corteza entorinal como
límbico está involucrada un posible defecto de la migración.
en la esquizofrenia.
Si ahora tomamos juntos las evidencias de
la citoarquitectura y el reducido MAP-2
en la región podemos decir que al menos
un subgrupo de pacientes con esquizofre-
nia tienen defectos que pueden asociarse
con anormalidades en el neurodesarrollo.
La corteza dorsolateral prefrontal es un área
de interés por sus conexiones intrínsecas
con el lóbulo frontal y sus conexiones ex-
trínsecas con otras áreas del cerebro que
pueden ser importantes para el desarrollo
de la esquizofrenia. Datos funcionales de
imágenes del cerebro muestran que el flujo
sanguíneo de la corteza dorsolateral pre-
frontal está comprometido durante la reali-
zación de tareas cognitivas específicas que
involucran la memoria de trabajo. Por
ejemplo, una hipofrontalidad se ha descrito
al medir el flujo cerebral vascular durante la
realización de la Prueba de Clasificación de
Tarjetas de Wisconsin, una tarea cognitiva
que requiere el pensamiento abstracto y ha-
bilidades para la solución de problemas. Es-
te flujo en los pacientes esquizofrénicos
disminuye con la realización de las tareas.
Las regiones límbicas y paralímbica son al-
tamente organizadas y están involucradas
en funciones de integración y asociación.
Si existe un déficit funcional y estructural,
104
causará problemas de asociación e integra-
ción como son experimentados en los pa-
cientes esquizofrénicos. Estos problemas
provocan interpretaciones distorsionadas
de la realidad. El hipocampo y la amígda-
la son los lugares claves del procesamiento
e interpretación sensoriales, para comparar
las experiencias pasadas y presentes. Estas
estructuras también controlan las conduc-
tas básicas y las emociones que son genera-
das en las redes neurales del complejo
hipotalámico. Sumándose a las alteracio-
nes del procesamiento de información
sensorial pudiera explicar el síndrome de
descontrol del manejo básico y las emocio-
nes que se observan en los pacientes esqui-
zofrénicos. Existe una fuerte asociación
entre la patología temporolímbica izquier-
da y los síntomas positivos de la esquizo-
frenia, por lo que se puede concluir que la
patología del sistema límbico está involu-
crada en la esquizofrenia.
Otra de las estrategias para el estudio de
la etiología de la esquizofrenia es la inves-
tigación de las células gliales. Es fácil ol-
vidar que la vasta mayoría de las células
cerebrales no son neuronas, sino glias. La
glia, incluyendo los astrocitos y los oligo-
dendrocitos llegan a formar más de la mi-
tad del peso del cerebro y exceder el
número de las neuronas en un factor de
más de 10. Su acción de soporte para las
neuronas es crucial para un buen funcio-
namiento cerebral. Los astrocitos proveen
soporte estructural a las neuronas y ayu-
dan a su reparación cuando son dañadas.
Los oligodendrocitos producen la mielina
y son componentes de la sustancia blan-
ca. Ahora se considera que la materia
blanca está íntimamente relacionada con
el desarrollo de la esquizofrenia. Davis ha
medido los cambios de la expresión gené-
tica en tejido postmortem de la corteza
prefrontal dorsolateral de pacientes con
esquizofrenia y detectó que la expresión
de los genes de mielina se encontraba al-
terada. A él lo siguieron varios investiga-
dores quienes encontraron que los
oligodendrocitos se encontraban dismi-

nuidos en áreas funcionales importantes
y que se encontraban inclusiones anor-
males entre las vainas de mielina mos-
trando evidencia de disfunción celular.
La anisotropia, una medida de cohesión
de la materia blanca está reducida en los
lóbulos frontal y temporal de pacientes
con esquizofrenia; tales alteraciones son
evidencia de una estructura neuronal al-
terada y una mala conectividad.
El tejido cerebral responde a la enferme-
dad cerebral progresiva, las infecciones y
la lesión aguda con un proceso conocido
como gliosis. Los astrocitos responden a
las lesiones con hiperplasia y proliferación
de cuerpos y fibras celulares.
El cerebro inmaduro es incapaz de activar
la gliosis. La gliosis no se observa en los
disturbios del desarrollo ni en las variacio-
nes inherentes. Está asociada con eventos
patológicos que ocurren después del se-
gundo trimestre del embarazo. La ausencia
de gliosis en una región cerebral con un
cambio estructural es compatible con una
patología prenatal temprana o genética.
Se realizaron diez estudios cuantitativos
que no encontraron evidencia de gliosis
en el lóbulo temporal medial o en el tála-
mo mediodorsal de pacientes esquizofré-
nicos. Sin embargo, pérdida celular y
cambios en la citoarquitectura ocurren en
dichas regiones. Estos estudios demues-
tran que las alteraciones estructurales en-
contradas reflejan un desorden del
desarrollo cerebral.100-113
Existe un largo periodo de latencia entre el
daño cerebral temprano y la aparición de
la sintomatología. La explicación pudiera
ser debida al hecho de que el desarrollo del
cerebro continúa durante la infancia y la
adolescencia. La mielinización continúa
durante la adolescencia y existe alguna evi-
dencia de que el daño neuronal inicial
puede llegar a ser aparente hasta la mieli-
nización. Se ha sugerido que la elimina-
ción sináptica en la adolescencia puede
Evidencias neuropatológicas
subyacer la emergencia de los síntomas
psicóticos. La madurez sexual y los cam-
bios hormonales también podrían jugar
un papel en la aparición de los síntomas
pero son necesarios más estudios para de-
terminar el rol que juegan. Todas las teo-
rías que tratan de explicar la larga latencia
entre el daño cerebral y la aparición de la
sintomatología esquizofrénica asumen que
las anormalidades estructurales del cerebro
pueden proporcionar marcadores de vul- Todas las teorías
nerabilidad que pueden provocar el desa- que tratan de explicar
rrollo de la esquizofrenia durante los la larga latencia
periodos de estrés y la época de vulnerabi- entre el daño cerebral y la
lidad durante la adolescencia.114-116 aparición de la sintomatología
esquizofrénica asumen que las
La función cerebral se caracteriza tanto anormalidades estructurales
por una diferenciación regional de la fun- del cerebro pueden proporcionar
ción como por la necesidad de coactivar marcadores de vulnerabilidad
redes cooperativas funcionalmente apro- que pueden provocar el
piadas para todas las tareas excepto para desarrollo de la esquizofrenia
las más triviales. La delimitación de los durante los periodos de estrés
déficits regionales mediante neuroimagen y la época de vulnerabilidad
se ha utilizado con éxito para estudiar las durante la adolescencia.
lesiones localizadas como la apoplejía. Los
trastornos neuropsiquiátricos como la es-
quizofrenia presentan, sin embargo, un
síndrome devastador a pesar de localizarse
sólo alteraciones funcionales mínimas. En
este trastorno, la investigación de las alte-
raciones de la conectividad funcional pa-
rece prometedora dado que muchos
estudios muestran unos bajos niveles de
neurópilos, anomalías en la organización
de las vías sinápticas, dendríticas, axonales
y de la sustancia blanca, junto con ano-
malías de la neurotransmisión glutami-
nérgica, que concuerdan con la alteración
de la conectividad intracortical.
A pesar de este interés por la conectivi-
dad, la mayoría de los estudios con neu-
roimagen de la esquizofrenia han seguido
examinando las anomalías localizadas.
Meyer-Lindemberg y col. realizaron un
estudio para analizar la presencia y la im-
portancia potencial de las alteraciones de
la conectividad en la esquizofrenia, utili-
zando datos del flujo sanguíneo obtenido
durante una prueba de memorización ac-
105
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2
tiva, elegida por estar alterada en la esqui-
zofrenia y guardar relación con las ano-
malías del flujo sanguíneo. Encontraron
que el rendimiento mostrado por los pa-
cientes durante la prueba de memoriza-
ción activa fue significativamente peor
que el del grupo control, 53% correcto
contra 77%, y que durante la prueba de
memorización comparada con la prueba
control, tanto los pacientes como los su-
jetos del grupo control activaron unas re-
des parecidas, que abarcaban la corteza
prefrontal dorsolateral bilateral, el lóbulo
parietal inferior y los hemisferios cerebe-
lares, a la vez que desactivaron las áreas
106
frontal medial, temporal media y parahi-
pocampal. La comparación entre grupos
mostró una menor activación de la corte-
za prefrontal dorsolateral y del lóbulo pa-
rietal inferior en los pacientes que en los
controles y una menor desactivación de
las circunvoluciones frontal medial, tem-
poral superior izquierda, parahipocampal
derecha y occipital inferior derecha. Los
autores concluyeron que existen altera-
ciones importantes de la conectividad en
la esquizofrenia con un patrón que pre-
senta alteraciones de las interacciones
frontotemporales y que se podría consti-
tuir como un marcador de rasgo. ■
 Conclusiones
C
omo hemos observado las teorías
biológicas se han enfocado en las
anormalidades genéticas, estructu-
rales y funcionales de la esquizofrenia.
Los estudios de familia, adopción y geme-
los indican que existe una importante
contribución genética a la etiología de la
esquizofrenia. Al parecer lo que se hereda
es una susceptibilidad a desarrollar el tras-
torno más que la certeza de tener.
Las personas con esquizofrenia muestran
un funcionamiento disminuido en las
áreas prefrontales del cerebro y junto con
el alargamiento de los ventrículos se su-
giere que existe atrofia de ciertas partes del
cerebro. Dichos cambios no están presen-
tes en todos los pacientes por lo que se
puede concluir que no existe evidencia de
que existan características específicas co-
munes a todos los pacientes. La mayoría
de los estudios apoyan la idea de que la
mayoría de los pacientes parece sufrir de
un trastorno del desarrollo temprano del
cerebro. Un defecto solo del neurodesa-
rrollo no puede explicar el curso de la en-
fermedad o como los síntomas pueden
empeorar bajo el estrés. Varias teorías han
ofrecido explicaciones para la larga laten-
cia entre el trastorno del desarrollo y el
inicio de los síntomas. Éstas incluyen la
eliminación sináptica durante la adoles-
cencia y una tardía mielinización de la
corteza frontal.
Solo nos falta considerar la participación
del estrés en el desarrollo de la esquizofre-
nia, que la susceptibilidad al mismo pue-
de estar incrementada en el paciente
esquizofrénico debido a las dificultades
para el filtrado de los estímulos externos y
un incremento en la atención de los estí-
mulos internos, así como un deterioro en
la interpretación de las señales sociales así
como un déficit en las estrategias de con-
frontación. Además, la susceptibilidad al
estrés es evidente en el paciente con una
disminución de la variabilidad del pulso y
con un incremento de las enfermedades
cardiovasculares en los pacientes esquizo- El deterioro de la cognición
frénicos. La esquizofrenia no solo es una y las alteraciones anatómicas
enfermedad cerebral sino que incluye a un del cerebro ambas ocurridas
sistema completo. Revisaremos los meca- durante el neurodesarrollo
nismos que juega el estrés en la patofisio- incrementan el riesgo
logía de la esquizofrenia. de sufrir esquizofrenia.
Como hemos revisado el deterioro de la
cognición y las alteraciones anatómicas
del cerebro ambas ocurridas durante el
neurodesarrollo incrementan el riesgo de
sufrir esquizofrenia. La expresión de la
psicosis normalmente ocurre años o déca-
das después de la lesión inicial. También,
existen individuos quienes tienen dichas
anormalidades y no desarrollan esquizo-
frenia. Esas observaciones han llevado a la
propuesta del “doble golpe”: a) la vulnera-
bilidad genética o la exposición fetal a fac-
tores de riesgo que lo ponen en un estado
de vulnerabilidad y b) un segundo evento
en la adolescencia o adultez que precipita
el desarrollo de los síntomas. Este segun-
do evento puede ser un cambio normal:
ya que algunos investigadores han argüido
que los cambios en el cerebro adolescente,
tales como el pruning (que en español se-
ría podar y que significa una reducción de
las conexiones interneuronales), los cam-
bios hormonales o en los neurotransmiso-
res pueden constituir el segundo golpe.
Recíprocamente, el segundo golpe puede
ser un cambio medioambiental como un
estrés psicosocial o una lesión cerebral
agregada.
La idea del rol del estrés en el desarrollo
de la esquizofrenia no es nueva y se en-
cuentran antecedentes en la literatura co-
menzando con lo publicado por Brown y
107
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2
Se ha propuesto la teoría
de la “cascada de tensión”
que parece jugar un papel
muy importante en la
esquizofrenia. La cascada
de tensión empieza por una
liberación de ciertas
hormonas en el cerebro.
108
Birley en 1968 quienes decían que el es-
trés podía precipitar el inicio de la esqui-
zofrenia; ellos encontraron que 46% de
los pacientes con inicio agudo estuvieron
expuestos a un evento estresante en los tres
meses precedentes a su hospitalización. En
1993, Normam y Malla realizaron una re-
visión de estudios y encontraron una más
alta incidencia de eventos vitales en los
pacientes esquizofrénicos que en sujetos
sanos en 43% de los estudios. Para deter-
minar si la exposición a los eventos vitales
no era efecto de padecer esquizofrenia, se
realizaron observaciones utilizando a los
pacientes como sus mismos controles y la
relación persiste, así mismo cuando se
compara pacientes con recaída contra pa-
cientes sin ella.
Entre más aprendemos sobre el estrés, en-
tendemos más acerca del papel que juega
en una amplia gama de enfermedades y
condiciones. Sorprendentemente, esto es
especialmente verdad en problemas psi-
quiátricos como la psicosis. El estrés parece
ser particularmente grave para las personas
que padecen esquizofrenia. Para un pacien-
te con esquizofrenia, la muerte de un pa-
dre, un amor, un cambio en la terapéutica,
cambiarse de apartamento a otro; estos
eventos pueden activar la ansiedad aguda,
depresión y episodios psicóticos que pue-
den llevar a la hospitalización. Incluso,
eventos aparentemente sencillos como
una entrevista del trabajo o una fecha
pueden tener un efecto devastador. La
susceptibilidad para el paciente está au-
mentada; actualmente se considera que la
esquizofrenia se relaciona fundamental-
mente con una combinación de la dificul-
tad del filtrado de los estímulos externos,
con lo que está pasando en el mundo y
una mala interpretación de los pensa-
mientos interiores y los sentimientos, jun-
to con una incapacidad o disminución de
la habilidad de interpretar señales sociales
lo cual hace difícil la relación de los pa-
cientes con esquizofrenia. Esto se apoya
por la investigación en los pacientes con
esquizofrenia que son físicamente más
afectados por la tensión así como emocio-
nalmente; por ejemplo ellos muestran los
cambios diferentes en la frecuencia cardia-
ca bajo la tensión y un riesgo global ma-
yor de enfermedad cardiovascular. La
esquizofrenia es un grupo de trastornos
que no se entiende como una sola enfer-
medad, sino como un grupo de desórde-
nes psiquiátricos relacionados.
Se ha propuesto la teoría de la “cascada de
tensión” que parece jugar un papel muy
importante en la esquizofrenia. La cascada
de tensión empieza por una liberación de
ciertas hormonas en el cerebro. Esta des-
carga, a su vez, ejerce un efecto gatillo que
desencadena efectos fisiológicos que pro-
vocan taquicardia, la sangre se desvía fuera
del sistema digestivo y se prepara para la
huida o la lucha. La reacción se caracteriza
por un estado de la excitación alta, vigilan-
cia aumentada y niveles excesivos de corti-
sol. Se ha demostrado que la tensión y el
cortisol pueden dañar e incluso destruir a
las células nerviosas en el hipocampo que
juega un papel importante en la memoria.
Estos elementos de la cascada de tensión,
como la producción del cortisol excesiva,
dañan al hipocampo y deterioran ciertos
tipos de memoria relacionados al hipo-
campo; esto ocurre frecuentemente en los
pacientes con esquizofrenia. Como ya se
ha mencionado la investigación ha mos-
trado que los pacientes con esquizofrenia
tienen volúmenes del hipocampo más pe-
queños que las personas sin la enferme-
dad. Esto se apoya por estudios que han
encontrado que los individuos con esqui-
zofrenia padecen los problemas en las
áreas de funciones del cerebro que son
asociadas con el hipocampo, como la me-
moria y la habilidad de coordinar y llevar
a cabo las tareas.
Al parecer el estrés tiene su efecto inicial en
el hipocampo, el cual es crucial para la co-
dificación y recuperación de la memoria, es
también un importante modulador de la
respuesta del eje hipotálamo-pituitaria-
adrenocortical. Un incremento del cortisol

está asociado con disfunción del hipocam-
po, reducción de su volumen y déficit de la
memoria dependiente del hipocampo y con
esto iniciar la aparición de los síntomas.
Actualmente es relativamente sencillo ob-
servar como las alteraciones neuronales en
los lóbulos frontal y temporal pueden resul-
tar de patrones anormales de conexiones
corticales y provocan las anormalidades pre-
mórbidas en los niños y los defectos sociales
y cognitivos que muestran los esquizofréni-
cos adultos. Sin embargo la hipótesis del
neurodesarrollo propone que tales lesiones
pueden producir los síntomas de esquizo-
frenia dos a tres décadas después.
Una gran proporción de las células gene-
radas durante el desarrollo del sistema
nervioso mueren durante la época de ma-
duración. Después de alcanzar el pico de
desarrollo durante la adolescencia, la den-
sidad sináptica en la corteza frontal dismi-
nuye hasta 30% ó 40% en la adultez. Un
proceso de muerte celular selectiva y una
eliminación sináptica progresiva parece
operar durante la adolescencia para elimi-
nar errores tempranos de conexión y su-
giere que este modelaje del sistema
nervioso pudiera ser anormal en los pa-
cientes esquizofrénicos.
Ahora realizaremos una correlación de los
hallazgos mencionados con las manifesta-
ciones clínicas. Entonces tenemos a un su-
jeto en el cual se encuentran las causas
tempranas (que se mencionaron anterior-
mente como evidencias etiológicas), que le
han conferido algunas características que
lo vuelven vulnerable a factores externos;
el niño presentará una mala coordinación
motora y sensoriomotora, es tranquilo, no
es travieso, generalmente tendrá un solo
amigo y éste será un miembro del núcleo
familiar, prefiere realizar actividades en so-
litario por la ansiedad que le provocan las
interacciones sociales, puede ser impulsivo
y con una expresividad afectiva disminui-
da o con respuestas extrañas a los eventos
del ambiente. Con una pobre relación so-
Conclusiones
cial lo que lo lleva a tener pocos amigos y
a aislarse; esto va acompañado por una
conducta introvertida y por malestar al en-
contrarse en situaciones sociales, por lo
que puede ser suspicaz. En resumen tiene
alteraciones cognitivas, ansiedad social e
ideas extrañas que pueden interactuar con
factores externos, que se conocen como
causas tardías y pueden ser el uso de dro-
gas dopaminérgicas, adversidades sociales
o un incremento en las demandas ambien-
tales que serán el disparador de los episo-
dios psicóticos (Fig. 6).
• Alteración neurocognitiva
Vulnerabilidad • Ansiedad social
• Ideas extrañas
PSICOSIS
Causas tempranas Causas tardías
(genéticas, complicaciones (adversidades sociales,
obstétricas) abuso de drogas)
Figura 6. Cascada de eventos de desviación funcional
Esto es originado en las alteraciones del La respuesta sobre cuáles
neurodesarrollo que secundariamente ori- son las causas que tienen
ginan alteraciones neurocognitivas, en mayor peso en el desarrollo
una base de redes neurales alteradas inca- de la esquizofrenia podría
paces de atender y procesar la informa- ser dadas por un modelo
ción en forma adecuada. La respuesta integrativo, en donde
sobre cuáles son las causas que tienen involucra ambos factores,
mayor peso en el desarrollo de la esquizo- en una cascada de procesos
frenia podría ser dada por un modelo in- que tienen su punto
tegrativo, en donde involucra ambos de partida en la herencia.
factores, en una cascada de procesos que
tienen su punto de partida en la herencia.
Recordemos que más de una tercera parte
de los genes humanos se expresan en pro-
teínas cerebrales, que regularán los proce-
sos de cientos de millones de neuronas,
procesos como la migración, la diferencia-
ción y eliminación neuronal (apoptosis),
109
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

hacia la formación de un cerebro funcio-

nal. Sin embargo esta mecánica (orquesta-
Anormalidades
Pre / perinatal
del neurodesarrollo
ción) genética no actúa sola, cada paso
puede estar influenciado por los factores
ambientales. Así es como las complicacio-
nes perinatales pueden influir en la for-
mación de la citoarquitectura cerebral.
Proceso de deterioro
Infancia Los “insultos” cerebrales en ese periodo,
cognitivo
virus, hipoxia, citotóxicos, pueden afectar
negativamente la proliferación neuronal y
ocasionar hipoplasia; la migración y con
ello un desorden neuronal o un empobre-
Adultez temprana La red neural es propensa cimiento de las capas corticales; y la elimi-
(estrés/DA) a disfunción
nación (apoptosis) ocasionando sistemas
de conexión anómalos (Fig. 7 y 8).

Figura 7. Síntomas psicóticos originados por la disfunción de redes neurales
comprometidas
• Deterioro neurocognitivo
Vulnerabilidad • Ansiedad social y aislamiento
• Ideas extrañas
Disfunción de redes neurales
Causas tardías
(Genéticas, obstétricas) (adversidades sociales,
abuso de DA drogas)
Figura 8. Redes neurales displásicas causan desviación de la normalidad y más
tarde síntomas psicóticos
Entonces, tenemos unas redes neuronales
displásicas que le dificultarán al sujeto la in-
terpretación adecuada de los estímulos del
medioambiente; recuerden que es una per-
sona solitaria, con ansiedad ante situacio-
nes sociales y que comienza a interpretar en
forma inadecuada las señales del exterior.
Al aislarse y con las alteraciones cognitivas
que sufre le es difícil realizar inferencias
adecuadas sobre sus relaciones, puede sen-
tirse rechazado sin tomar en cuenta que él
es quien se aísla; esto le provocará mayor
ansiedad social y con esto más aislamiento;
con esto disminuye las oportunidades de
interacción social y comienza a desarrollar
un estilo paranoide de pensamiento e ideas
extrañas acerca del entorno. En este mo-
mento se podría decir que ha desarrollado
una personalidad esquizotípica, o al menos,
una conducta con esas características. Al
enfrentarse a un estrés, al abuso de sustan-
cias liberadoras de dopamina, brotará el pri-
mer episodio psicótico. ■

110
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91 (1): 67.
 RESPUESTAS
A LA AUTOEVALUACION

INICIAL

1. V

2. V

3. V

4. F

5. F