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BOLETIM | JAN-FEV-MAR/2013 Artigos 9

Marcadores Tumorais
Texto traduzido e reproduzido com permissão da Australian Prescriber.
Faulkner D, Meldrum C. Abnormal laboratory results: Tumour markers. Aust Prescr 2012;35:125-8.
Traduzido por: Rogério Hoefler
Versão original, em Inglês, disponível em: www.australianprescriber.com/magazine/35/4/125/8

Resumo tumorais estabelecidos é útil em prognóstico


e acompanhamento pós-tratamento. Eles de-
Os médicos são cada vez mais confrontados veriam ser mensurados apenas nos casos em
com uma multiplicidade de marcadores tu- que o conhecimento do marcador tumoral be-
morais, biomarcadores, marcadores tissulares neficiasse o paciente, tendo em mente que os
e marcadores genéticos. resultados podem ser falsamente tranquiliza-
Alguns marcadores levarão anos de desen- dores ou indevidamente alarmantes.
volvimento para serem avaliados em ensaios
clínicos e, por fim, alcançarem eventual uso Triagem em populações assintomáticas
clínico. A maioria, contudo, nunca passará da
fase de desenvolvimento. Há tempos que o desenvolvimento de testes
Os médicos precisam estar conscientes do de triagem capazes de detectar doença em
uso clínico de marcadores tumorais, mas ao uma população assintomática é alvo de cien-
mesmo tempo devem perceber suas limita- tistas e médicos em todo o mundo. Todavia,
ções e as implicações do uso impróprio. na prática, o sucesso alcançado ainda é muito
limitado. Por exemplo, um estudo recente re-
Introdução alizado na Europa, que avaliou triagem para o
antígeno prostático específico (PSA), não de-
Os marcadores tumorais são definidos como monstrou benefício no índice de mortalidade2;
“substâncias, usualmente proteínas, que são em outro estudo, realizado nos EUA, concluiu-
produzidas pelo organismo em resposta ao -se que para prevenir uma morte em período
crescimento de um câncer ou pelo próprio de 10 anos, teria que ser realizada triagem em
tecido canceroso”1. De fato, um tumor pode 1.410 homens e 48 deles deveriam ser tratados
não gerar elevação de marcadores, particu- de câncer de próstata3. A pesquisa de câncer
larmente em seus estádios iniciais. Por outro de intestino (colorretal) é recomendada pelo
lado, os marcadores podem estar aumenta- Conselho de Câncer da Austrália, onde o Pro-
dos em condições não oncológicas, como é grama Nacional de Investigação de Câncer de
o caso do antígeno CA-125 em endometriose, Intestino envia um teste imunoquímico de san-
cirrose e diabetes. gue oculto nas fezes para pessoas com base
As triagens para câncer com marcadores tu- na sua idade. Contudo, a evidência disponí-
morais têm aplicações muito limitadas. Em pa- vel é insuficiente para apoiar qualquer outro
cientes com sintomas vagos, ou quando a pro- programa de detecção de tumor com base
babilidade de câncer na população é baixa, os em triagem4. Testes de marcadores tumorais
marcadores tumorais não deveriam ser usa- recém-desenvolvidos estão comercialmente
dos no diagnóstico inicial. Dessa forma, rara- disponíveis para pacientes e profissionais da
mente os marcadores tumorais são úteis para saúde. Os médicos deveriam estar cientes de
diagnóstico em razão das baixas sensibilidade que seus pacientes bem informados podem
e especificidade. A maioria dos marcadores tomar iniciativa de buscar um teste em ser-
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viço privado, provavelmente não validado em nais” são usados em diagnóstico, prognóstico
ensaio clínico prospectivo nem disponível em e acompanhamento. Por exemplo, para câncer
laboratório de patologia local. de bexiga há pelo menos seis kits de marcado-
res tumorais na urina aprovados nos EUA pela
Marcadores tumorais em diagnóstico, prog‑ Food and Drug Administration – FDA, porém,
nóstico e acompanhamento ainda não há dados prospectivos de ensaio
clínico que estabeleçam aumento no tempo
Há diversos métodos para teste laboratorial de sobrevida, melhora na qualidade de vida
de marcadores tumorais e amostras analisa- ou redução do custo de tratamento para qual-
das em diferentes laboratórios podem produ- quer dos testes. Por outro lado, para câncer de
zir resultados distintos. Essas discrepâncias testículo, os doseamentos do hormônio go-
podem ser minimizadas pelo uso do mesmo nadotropina coriônica humana – fração beta
laboratório em diferentes doseamentos. (Beta-HCG) e da alfafetoproteína foram vali-
A Academia Nacional de Bioquímica Clínica – dados e estão bem estabelecidos para diag-
The National Academy of Clinical Biochemis- nóstico, prognóstico e acompanhamento. De
try (NACB), nos EUA, publica diretrizes para o forma similar, o antígeno de CA 15-3 em cân-
uso de marcadores tumorais em algumas neo­ cer de mama, antígeno CA-125 em câncer de
plasias (Quadro 1)5,6. Apesar da proposição de ovário e antígeno carcinoembrionário em cân-
inúmeros marcadores tumorais em desenvol- cer colorretal são recomendados para prog-
vimento, somente os marcadores “tradicio- nóstico e acompanhamento. O PSA é usado

Quadro 1 Recomendações para testes de marcadores tumorais em neoplasias comuns


Marcador tumoral
Neoplasia* Amostra Triagem Auxílio diagnóstico Informação sobre prognóstico,
monitoramento e vigilância
Fígado Soro Alfafetoproteína (somente Alfafetoproteína Alfafetoproteína
em grupos de alto risco, ex.
pacientes com hepatite viral
crônica)
Bexiga Soro Nenhum Nenhum Nenhum
Cervical Soro Nenhum Nenhum Nenhum
Estômago Soro Nenhum Nenhum Nenhum. Embora CEA e CA 19-9
possam ser úteis, faltam dados de
ensaios clínicos
Testículo Soro Alfafetoproteína, Beta-HCG, Alfafetoproteína, Beta-HCG, Alfafetoproteína, Beta-HCG, LDH
LDH** LDH
Próstata Soro Nenhum PSA PSA
Intestino Fezes FOBT Nenhum CEA
(colorretal)
Mama Soro Nenhum Nenhum CA 15-3, mas o valor clínico é incerto
Ovário Soro Nenhum*** CA 125, para diagnóstico CA 125
diferencial de massa pélvica
suspeita
Célula B Soro e urina Paraproteína no soro e na Paraproteína no soro e na Paraproteína no soro e na urina, sFLC
proliferativa urina urina
(ex.: mieloma
múltiplo)

* um tumor pode não elevar os níveis, ao menos nos estágios iniciais, e os níveis também podem ser elevados em doenças benignas
** elevações em LDH também podem ser devidas a fatores confundidores incluindo hemólise e doença hepática, muscular ou cardíaca
*** CA 125, juntamente com ultrassonografia transvaginal, é recomendada para detecção precoce em mulheres com síndromes hereditárias
Beta-HCG - hormônio godadotropina coriônica humana - fração beta
CA - antígeno de câncer
LDH - lactato desidrogenase
PSA - antígeno prostático específico
FOBT - teste de sangue oculto nas fezes
CEA - antígeno carcinoembrionário
sFLC - cadeia leve livre sérica
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para monitorar homens tratados de câncer de • 5-HIAA (ácido 5-hidroxi-indolacético) na
próstata (Aust Prescr 2011;34:186-8). urina de 24 horas, para detecção de tumor
Os pacientes com suspeita de mieloma múlti- carcinoide;
plo deveriam ser submetidos a testes de tria- • hormônio paratireoide, para adenoma de
gem eletroforética urinária e sérica, além dos paratireoide.
testes de rotina bioquímica e hematológica.
Se for detectada a paraproteína, tornam-se Biomarcadores moleculares tumorais
necessários o raio-X esquelético, a análise de
medula óssea e outros testes especializados. Diversos marcadores moleculares genéticos
O teste sérico de cadeia leve livre (compo- têm se tornado disponíveis para predizer a
nente M) é um marcador tumoral recente que resposta de pacientes à terapia alvo. Desses,
pode tornar-se útil em triagem de mieloma os mais comumente usados são as mutações
múltiplo como auxiliar à eletroforese sérica genéticas do gene KRAS (homólogo ao on-
e urinária7. No caso raro de mieloma múlti- cogene do vírus do sarcoma de ratos Kirs-
plo não secretório, os testes podem detectar ten), as quais são indicativas de falta de res-
pequenos aumentos nas cadeias leves livres. posta à terapia com anticorpos de receptores
Atualmente, não há diretrizes de seu uso do fator de crescimento epidérmico (EGFR).
para esta finalidade, embora seja aceito para De forma similar, as mutações genéticas de
acompanhamento de pacientes previamente EGFR predizem sensibilidade ou resistência
diagnosticados. aos inibidores da tirosina cinase de EGFR, e
mutações genéticas de BRAF (proto-onco-
Marcadores tumorais menos solicitados e gene B-Raf) predizem resposta aos inibido-
suas funções res de BRAF.

Existem muitos outros marcadores tumorais Câncer de pulmão


que são usados em circunstâncias clínicas es- Diversos grupos de consensos internacionais
pecíficas. Contudo, questiona-se se quaisquer recomendam o teste de mutações de EGFR
dos seguintes marcadores poderiam ser pres- em câncer de pulmão de células não pe-
critos fora de clínica especializada: quenas como pré-requisito para tratamento
com inibidores da tirosina cinase de EGFR,
• beta-HCG, para diagnóstico e acompanha- tais como gefitinibe ou erlotinibe. Mais de
mento de neoplasia trofoblástica gestacio- 80% das mutações de EGFR são uma sim-
nal; ples substituição de nucleotídeo no exon 21
• tireoglobulina, para acompanhamento de (p.Leu858Arg:L858R) ou pequenas deleções
câncer de tireoide folicular ou papilar; no exon 198. Estas mutações são denominadas
• calcitonina para acompanhamento de cân- mutações ativadoras clássicas, porque ambas
cer de tireoide medular; ativam o receptor tirosina cinase e respondem
• antígeno CA 19-9, para acompanhamento aos inibidores de EGFR gefitinibe e erlotinibe.
de câncer de pâncreas; Nem todas as mutações genéticas de EGFR
• cromogranina A, para acompanhamento predizem sensibilidade ao tratamento. Resis-
de tumor carcinoide e feocromocitoma; tência primária e secundária foram observa-
• beta 2 microglobulina, para acompanha- das em carcinoma de pulmão de células não
mento de mieloma múltiplo; pequenas e uma simples mutação no exon
• enolase neurônio específica (NSA), para 20 do gene de EGFR (p.Thr790Met:T790M)
acompanhamento de tumores neuroendó- é responsável por cerca de 50% da resistên-
crinos secretores; cia adquirida à terapia anti-EGFR9. A ampli-
• catecolaminas e metanefrinas no plasma e ficação do oncogene MET é outro mecanis-
na urina de 24 horas, para detecção de feo­ mo comum de resistência adquirida e está
cromocitoma; associada com prognóstico ruim10. De forma
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significativa, elevados índices de resposta ao tes com leucemia de célula pilosa, de um
gefitinibe e ao erlotinibe podem ser alcança- grupo de 40, carreavam a mutação de BRAF
dos em populações apropriadas de câncer p.Val600Glu(V600E)14.
de pulmão de células não pequenas, com
base na estratificação pelo estado de muta- Conclusão
ção do gene EGFR comparado ao tratamen-
to de populações não selecionadas com es- Apesar da considerável pesquisa científica
tes inibidores. dedicada ao desenvolvimento e validação de
marcadores tumorais para triar pacientes as-
Câncer colorretal sintomáticos, em geral, tal objetivo ainda não
Anticorpos monoclonais anti-EGFR são cada foi alcançado. Contudo, diversos marcadores
vez mais usados em tratamento de primeira e tumorais são recomendados em diagnóstico,
de segunda linha de câncer colorretal11. Con- prognóstico e acompanhamento. Testes para
tudo, mutações em genes próximos ao EGFR marcadores tumorais deveriam ser realizados
na via da proteína cinase ativada por mitó- apenas nos casos em que os resultados bene-
geno (MAPK) podem predizer falha dessas ficiassem o paciente. É importante ter cons-
terapias. Geralmente, terapia anti-EGFR com ciência de que condições benignas podem
cetuximabe ou panitumumabe não é indicada causar falsas elevações. Para assegurar con-
se o tumor carrega uma mutação no exon 2 tinuidade nos resultados, o mesmo laborató-
do gene KRAS. Estas mutações ocorrem co- rio de patologia deveria ser usado em cada
mumente nos códons 12 e 13. Todavia, dados momento para determinado paciente. Bio-
recentes sugerem que nem todas mutações marcadores moleculares são cada vez mais
KRAS nestes códons são iguais em sua predi- usados para predizer sensibilidade a uma te-
ção de resposta ao cetuximabe12. rapia específica e podem ajudar a identificar
pacientes que tenham maior probabilidade de
Melanoma responder.
Mutações genéticas no BRAF são identifica-
das em mais de 40% dos melanomas, e inibi- Referências
1. American Association for Clinical Chemistry; Austra-
dores específicos de uma forma mutante da
lasian Association of Clinical Biochemists; Association for
proteína BRAF (BRAF V600E) têm produzido Clinical Biochemistry; The Royal College of Pathologists
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2012 Jul 6]
valente é uma simples substituição de nucleo-
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D, Church TR, et al. Mortality results from a randomi-
respostas variadas ao tratamento. zed prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 2009;
Enquanto melanomas cutâneos comumente 360:1310-9.
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midades) e mucosas tendem a carrear mu- practitioners. www.cancer.org.au/File/HealthProfessio-
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cinase, o imatinibe.
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ma. Em um recente relato, todos os pacien-
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