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MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO

Prof. Maria Lais Devólio de Almeida


Revisão do processo inflamatório...

• A inflamação é uma resposta dos tecidos vascularizados a infecções e


tecidos lesados;

• Recrutamento de células e moléculas de defesa do hospedeiro da


circulação para os locais necessários com a finalidade de eliminar os
agentes agressores.
INFLAMAÇÃO
Consiste em livrar o organismo...

Causa inicial da lesão

Microrganismos, Consequências
toxinas ...
Células e tecidos
necróticos
• Os mediadores de defesa incluem:

Leucócitos, Fagócitos
Anticorpos
Proteínas do complemento

• Então se não tivesse a inflamação:

As infecções poderiam passar desapercebidas,


Feridas poderiam nunca cicatrizar
Tecidos lesados ficariam com feridas permanentemente infectadas.
Inflamação Aguda x Crônica

- Rápida resposta a danos teciduais e infecções = inflamação aguda


 exsudação do fluído, proteínas plasmáticas (edema) e migração de
leucócitos (predominância de neutrófilos)  “fluído amarelo, turvo”.

- Quando a inflamação aguda atinge seus objetivos a reação é reduzida e


cessada; mas se a resposta não for suficiente para eliminar o agente agressor
tem-se a evolução para a inflamação crônica:
 processo de longa duração com associação de destruição tecidual
 presença de linfócitos e MØ
 angiogênese e deposição de tecido conjuntivo
- Término da inflamação e início do reparo tecidual:

- Eliminação do agente agressor = término da inflamação

- Ativação do processo de reparo tecidual:

 tecido lesado é substituído pela regeneração das células sobreviventes e o


preenchimento de defeitos residuais por tecido conjuntivo (cicatrização)
Causas da inflamação:

• Infecções:
- bacterianas, virais, fúngicas e parasitárias;
- Toxinas microbianas;

 Necrose dos tecidos:


- Propicia a inflamação independente da causa da morte
celular (isquemia, traumas, lesões físicas e químicas por
exemplo);
- Através da liberação de moléculas das células necróticas
Causas da inflamação:
• Corpos estranhos:
- Lascas de madeira, sujeiras, suturas;
- Substâncias endógenas podem ser consideradas potencialmente
nocivas (cristais de uratos na doença da gota, cristais de colesterol na
aterosclerose);

 Reações imunes (reações de hipersensibilidade):


- O S.I passa de “protetor” para o agente causador de danos
- Acontece quando as respostas imunes lesivas são direcionadas contra
os Ag próprios (doenças autoimunes) ou reações excessivas contra
substancias (alergias).
Para a inflamação acontecer, fatores solúveis
serão produzidos por várias células ou
derivados de proteínas plasmáticas
denominados mediadores da inflamação ou
mediadores químicos...
Mediadores da inflamação:
• Substâncias químicas endógenas que modulam os eventos do
processo inflamatório, mantendo ou amplificando suas respostas.

• Muitos mediadores foram identificados, sendo alvos de terapias


destinadas a limitar a inflamação

• Tipos:
- Plasmáticos e celulares
- Primários e secundários
Mediadores da inflamação (MI):
• Substâncias químicas endógenas que modulam os eventos do processo
inflamatório, mantendo ou amplificando suas respostas.

• Podem ser gerados a partir de células ou de proteínas plasmáticas

- Derivados de células: excretado por exocitose de grânulos (ex. histamina liberada


nos grânulos dos mastócitos) ou sintetizados em resposta à estímulos (ex.
prostaglandinas, citocinas)
- As principais células que produzem MI são: plaquetas, neutrófilos, monócitos/macrófagos,
mastócitos e células mesenquimais (endotélio, músculo liso e fibroblastos)

- Derivados do plasma: são produzidos principalmente pelo fígado e estão


presentes na circulação sg como precursores inativos que podem ser ativados a
partir de uma série de clivagens proteolíticas (ex. proteínas do sistema
complemento, cininas)
Fator ativador de plaquetas

Gerados na Inflamação
CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO:

• Um mediador (primário) pode estimular a liberação de outros


mediadores (secundários):

- Exemplo: a citocina TNF age nas céls endoteliais  produção de outra citocina IL-1

• Uma vez ativados e liberados, a maioria tem meia-vida curta;

• A maioria tem potencial de causar efeitos nocivos


MEDIADORES DERIVADOS DE CÉLULAS

• Aminas vasoativas • Espécies reativas de Oxigênio (ERO)


- Histamina
- Serotonina • Óxido Nítrico (NO)

• Metabólitos do ácido araquidônico • Citocinas e Quimiocinas


- Prostaglandinas - Fator de Necrose Tumoral (FNT)
- Leucotrienos
- Lipoxinas - Interleucina I (IL-I)

• Fator ativador de plaquetas (PAF) • Constituintes lisossômicos dos


leucócitos
• Neuropeptídeos
Aminas Vasoativas: Histamina e Serotonina
• Ação importante nos vasos sanguíneos
• Primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamção

Histamina: Serotonina: (5-hidroxitriptamina)


- É um neurotransmissor com ações similares ao da histamina,
- fontes: Mastócitos (tecido), basófilos (sangue) e
produzida a partir do triptofano, um aminoácido essencial
plaquetas
- fontes: plaquetas, células neuroendócrinas e no trato
- São liberadas em injúria física (calor, frio, trauma) gastrointestinal
e ligação de Ac aos mastócitos (reações alérgicas) - Funções: atua sobre o sistema cardiovascular, musculatura lisa e
promoção da agregação plaquetária, sem falar que atua como um
- Funções: vasodilatação, aumento da neurotransmissor no SNC, estando relacionada especialmente
ao sistema límbico, controlando as reações de ansiedade, medo,
permeabilidade vascular e quimiotaxia de
depressão, sono
eosinófilos (alergias)
- Medicamentos como fluoxetina inibe a receptação da serotonina =
auxilia na depressão e também no controle da fome
“Ativados”
Liberação da
histamina

Basófilo
Metabólitos do ácido araquidônico (AA):
• Quando as células são ativadas por diversos estímulos (ex. produtos microbianos)
o AA da membrana rapidamente é convertido por acoes enzimáticas para
produzir as prostaglandinas e os leucotrienos

• Um aumento de Ca++ citosólico ativa as fosfolipases  quebram os fosfolipídeos


da mb  AA  produção de eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos,
leucotrienos, lipoxinas)

• Os eicosanoides são produzidos por duas vias enzimáticas: ciclo-oxigenasse e


lipoxigenase
Fosfolipídios da mb células
Ca++
Fosfolipase A2

ÁCIDO ARAQUIDÔNICO (AA)

Via da Via da
Ciclo-oxigenase Lipoxigenase

Prostaglandinas (PGs) Leucotrienos (LT)


Tromboxano (TXA) Lipoxinas (LX) – inibidoras da
inflamação “equilibradores da inflamação”
FUNÇÕES GERAIS DAS PROSTAGLANDINAS E LEUCOTRIENOS
NA INFLAMAÇÃO

Prostaglandinas (PG) Tromboxanos (Tx) Leucotrienos (LT)


Febre Vasoconstrição Permeabilidade vascular
Hiperalgesia (DOR) Agregação plaquetária Quimiotaxia de leucócitos
Vasodilatação Migração de neutrófilos, eosinófilos,
Contração de músculo liso macrófagos
Relaxamento de músculo liso Expressão de integrinas (controladores da migração celular)
Exemplo de anti-inflamatórios
inibidores da ciclo-oxigenase:
aspirina, anti-inflamatórios não
esterodais (AINEs) - ibuprofeno
Prostaglandinas (PG)
Febre
Hiperalgesia (DOR)
Exemplo de anti-
inflamatório inibidor da
Lipoxigenase: Zileuton®
(asma)

Migração de
neutrófilos,
eosinófilos,
macrófagos
Fator ativador de plaquetas PAF

• Também é um mediador derivado de fosfolípideo, seu nome vem da


descoberta como fator que causa agregação plaquetária, mas que
atualmente sabe-se que tem mais funções

• Produzidos por mastócitos/basófilos, neutrófilos, monócitos/MØ,


células endoteliais e plaquetas

• Funções: agregação plaquetária, aumento da permeabilidade vascular,


aderência leucocitária, quimiotaxia e vasoconstrição.
Espécies reativas de Oxigênio (ERO)
• Conhecidos como radicais livres que podem ser liberados dos leucócitos após a exposição
de microrganismos e em condições de estresse
- Ânion superóxido (O2); radical hidroxila (OH) e peróxido de hidrogênio (H2O2) são as
principais espécies reativas produzidas dentro das células
• O2: formado a partir do oxigênio molecular pela adição de um elétron, na cadeia
respiratória da mitocôndria. É um radical pouco reativo e não tem habilidade de penetrar
membranas lipídicas, agindo, portanto, apenas no compartimento onde é produzido
• OH: é considerado o radical livre mais reativo. É formado a partir do H2O2. Pode se ligar em
diversas reações, podendo causar efeitos deletérios no sistema reprodutor e até mutações
no DNA
• H2O2: não é considerado radical livre, mas participa como intermediário na reação de
produção do OH, é extremamente deletério
Óxido Nítrico (NO)
• É um gás solúvel produzido por macrófagos, células endoteliais e neurônios , é um
composto nocivo às bactérias
• Tem meia vida curta (segundos) agindo apenas nas células próximas da onde ele é
produzido
• É sintetizado a partir da enzima óxido nítrico sintase (NOS), sendo ativadas no aumento de
Ca++ citoplasmático, em resposta a citocinas (TNF, IFN-γ) ou produtos microbianos
• Funções: vasodilatação, broncodilatação, inibição de agregação plaquetária, inibição do
recrutamento dos leucócitos
• Em um quadro de septicemia, a produção exagerada de NO pelos macrófagos pode levar
uma vasodilatação sistêmica  hipotensão (PA baixa na sepsis)
Citocinas e Quimiocinas:
São proteínas produzidas principalmente por linfócitos e MØ que
medeiam e regulam as reações inflamatórias

Citocinas: Fator de Necrose Tumoral (FNT), Interleucina I (IL-I)


- Importantes no recrutamento dos leucócitos ao promover sua adesão ao endotélio;
- Podem ser estimuladas por produtos microbianos, corpos estranhos, [...]

Quimiocinas: Família de pequenas proteínas que agem primariamente como


quimioatratentes para os leucócitos
- Sua produção é estimulada principalmente por microrganismos
- Também existem as quimiocinas homeostáticas, onde elas organizam os linfócitos T
e B em áreas discretas do baço e linfonodos
Hipotálamo
“termorregulador”

Principais funções
das citocinas na
inflamação
Constituintes lisossômicos
dos leucócitos
• Os grânulos dos neutrófilos e macrófagos
contribuem para a resposta inflamatória quando
liberados
• Se não controladas, as enzimas lisossomais podem
potencializar a inflamação, causando danos teciduais
Neuropeptídeos

• São secretados por nervos sensoriais (fibras nervosas proeminentes nos


pulmões e no trato gastrointestinal) e leucócitos

• Pequenos peptídeos secretados pelo SNC e SNP = substância P e


neurocinina A

• Funções: transmissão de sinais dolorosos, regulação da pressão


sanguínea, quimiotaxia e aumento da permeabilidade capilar
MEDIADORES DERIVADOS DE PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS
• Sistema Complemento

• Sistema da Coagulação e das Cininas


SISTEMA COMPLEMENTO (SC)

• Consiste em mais de 20 proteínas, das quais algumas são numeradas de C1 a C9

• Atua na imunidade inata e adaptativa contra patógenos microbianos

• Quando ativado, o SC causa aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia e


opsonização

• Estão no plasma sob forma inativa, sendo ativadas com uma cascata enzimática
SISTEMA COMPLEMENTO
• A ativação do SC depende da proteólise da C3,
podendo ocorrer por três vias:

- Via Clássica: disparada pela fixação de C1 ao


Ac (IgM ou IgG) que está combinado com o Ag
Ativação da
- Via Alternativa: pode ser disparada pelas C3 convertase
moléculas de superfície microbiana (ex. LPS,
endotoxinas), veneno de cobra, na ausência
de Ac Quebra da C3
- Via da Lectina: na qual a lectina do plasma
ligante de manose se liga a carboidratos nos
Formação do MAC –
microrganismos e ativa diretamente o C1 Complexo de Ataque
a Mambrana
Principais funções do Sistema Complemento na inflamação:

aumentam a permeabilidade
C3a, C4a, C5a vascular + vasodilatação
estimulam a liberação
de histamina pelos C5a é um potente Estimulam
mastócitos agente quimiotático liberação de mais
+ ativador da via da Leucotrienos e
lipoxigenase Lipoxinas

C3b – agem como


opsoninas na PC Formação de MAC –
bacteriana facilitando lise celular do
a fagocitose microrganismo
SISTEMA DA COAGULAÇÃO E DAS CININAS

• A inflamação e a coagulação sg frequentemente são interlaçadas, ou seja, uma


promove a outra
• O sistema da coagulação pode se dar através de 2 vias distintas que promove a
ativação da trombina e na formação na fibrina
- Via intrínseca: ativação de uma série de proteínas que podem ser ativadas com o
fator de Hageman (Fator XII) que é ativado quando há lesão endotelial 
coagulação
• A trombina promove inflamação pelos receptores ativados por proteases (PARs)
 promovem selectinas e integrinas, citocinas, quimiocinas, indução da via ciclo-
oxigenasse (produção de PGs), produção de PAF e NO  potencializam a
inflamação
SISTEMA DA COAGULAÇÃO E DAS CININAS
• O sistema da coagulação e das cininas são intimamente interligados

• As cininas são peptídeos vasoativos derivado de proteínas plasmáticas  passam


por ação de proteases através do FXIIa (forma ativa do FXII)  bradicinina

• A bradicinina aumenta permeabilidade vascular e causa contração do musculo liso e


dor

• Meia vida curta  inativadas pelas enzimas cininase


O Fator de Hageman ativado (FXIIa) inicia 4
sistemas envolvidos na RI:

-Sistema das cininas: para produção das


cininas vasoativas

-Sistema da coagulação: induz a formação da


trombina  promove a inflamação

-Sistema fibrinolítico: produz plasmina e


degrada a fibrina  formação de
fibrinipeptídeos  promove a inflamação

-Sistema Complemento: amplificação da


inflamação
Referências

• ROBINS. et al. Patologia – Bases patológicas das doenças. 9 ed. Rio de Janeiro. Elsevier, 2015.

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