Você está na página 1de 7

Imunologia

Caio Gomes - 2019.2

→ Imunoglobulinas

↪ São moléculas de natureza proteica com capacidade de se ligar à antígenos;


↪ Sintetizados pelos plasmócitos (linfócito B ativado);
↪ Encontradas no sangue e em outros fluídos corporais;
↪ Proteínas séricas (encontradas no plasma sanguíneo em grandes quantidades)
↪ Albuminas
↪ Globulinas (alfa, beta e gama)
↪ Os anticorpos são da classe das gamaglobulinas
↪ Funções das imunoglobulinas = neutralização de Ag, opsonização, fixação do
complemento, degranulação de mastócitos e basófilos, citotoxidade dependente de Ac.

Estrutura
↪ Estruturalmente o AC é formado por duas cadeias polipeptídicas leves e duas pesadas;
ambas as cadeias possuem uma região variável
↪ Fab = fração de ligação ao antígeno (​fragment antigen-binding​)
↪ Fc = fração cristalizável (primeira região do anticorpo a ter sua estrutura descrita); é
reconhecida por outros componentes do sistema imunológico - início da atividade
imunológica

Classes
↪ Tipos de cadeias leves = κ (kappa) e λ (lambda)
→ Classificação quanto ao tipo de cadeia pesada que possuem:
↪ Mamíferos = 5 classes principais → IgM, IgG, IgA, IgE e IgD;
↪ Aves = IgM, IgY e IgA

IgM
↪ Anticorpo de fase aguda;
↪ Primeiro a ser sintetizado;
↪ Encontrada na superfícies de linfócitos B como monômero;
↪ Secretado na forma de pentâmero;
↪ Eficaz na ativação do sistema complemento, opsonização, aglutinação e neutralização de
antígenos;
↪ Devido ao grande tamanho, permanecem apenas na circulação sanguínea;

IgG
↪ Segundo anticorpo a ser sintetizado;
↪ É o anticorpo em maior abundância no plasma;
↪ Secretado na forma monomérica;
↪ Eficaz na ativação do sistema complemento, opsonização, ADCC, aglutinação e
neutralização de antígenos;
↪ Responsável pela transferência de imunidade placentária e pelo colostro; Ig capaz de
atravessar a barreira planetária para imunização do feto além de conseguir passar do
sangue para o leite na primeira mamada para uma primeira imunização do animal;

ADCC (Citotoxicidade celular dependente de anticorpo) = exemplo do mecanismo de


destruição de células infectadas por vírus p.ex. HIV (MHC I que apresenta o antígeno viral
para uma NK, que vai liberar grânulos citotóxicos para destruição da célula)

Opsonização → aumento/melhoramento da capacidade fagocítica de um fagocito;

IgA
↪ Secretada pelos plasmócitos localizados abaixo de superfícies corpóreas;
↪ Anticorpo das secreções das mucosas (leite, saliva, lágrima, suor);
↪ Responsável pela imunização do neonato através do colostro;
↪ Secretada na forma de dímero ligado ao componente secretor;
↪ Proteção das mucosas;
↪ Aglutinação e neutralização, impedindo a aderência de antígenos ao epitélio da mucosa;
↪ Componente secretor é importante para garantir uma meia-vida maior;

IgE
↪ Secretado na forma monomérica;
↪Muito ligada à processos alérgicos e na atuação contra helmintos;
↪ Se ligam na superfície de basófilos, eosinófilos e mastócitos;
↪ Dispara a liberação de substâncias inflamatórias;
↪ Medeia reações de hipersensibilidade do tipo I;
↪ Age contra helmintos;

IgD
↪ Encontradas em primatas, roedores e cães;
↪ Presente nos linfócitos B como receptor;
↪ Secretado na forma de monômero e apresenta-se em quantidade muito baixa no plasma;

IgY
↪ Anticorpo das aves;
↪ Equivalente a IgE e IgG dos mamíferos; transferida para os ovos (imunização passiva do
embrião das aves);

Linfócitos T helper
↪ Apresentam grande importância na função de estimulação dos linfócitos B. A partir do
momento que os linfócitos T migram para os órgãos linfóides secundários, eles podem
encontrar a qualquer momento com seu antígeno que é expresso por determinado patógeno
e a partir daí vai haver início da resposta imunológica.
Os linfócitos T helper ou auxiliares possuem esse nome porque eles produzem citocinas
(que são glicoproteínas) que são secretadas e tem importante função de ativar ou suprimir a
atividade de outras células. Essas citocinas vão atuar em receptores específicos de outros
tipos celulares, podendo ativar um tipo celular, suprimir a resposta de outro tipo celular p.ex.
A secreção dessas citocinas pelos T helper podem levar a ativação de linfócitos B, fazendo
com que essa célula B se diferencie em plasmócito e secrete Igs, essas citocinas também
pode ajudar macrófagos na realização da fagocitose como também citocinas que inibem a
atividade fagocitica de um macrófago, ainda podem haver citocinas que vão ativar células
NK, neutrófilos, ou seja, existe uma Gama de citocinas que essas células T podem produzir
e ativar diferentes tipos celulares do sistema imunológico.
Uma coisa muito importante que demonstra a função dessas células é quando há uma
infecção viral p.ex. pelo vírus do HIV, que é um vírus que entra na célula via receptor CD4
do T helper, e o vírus começa a utilizar toda a maquinaria metabólica/genética da célula e
se replicar no interior do linfócito T helper. No paciente HIV+, esse linfócitos T helper
infectado começa a entrar em apoptose e novos vírus vão infectar novas células, havendo
uma redução brusca dos linfócitos T helper no paciente HIV+, e quando se tem uma
redução tão brusca de uma população de células com potencial tão grande de produzir
citocinas que vão ativar células importantes da resposta imunológica, esse indivíduo acaba
se tornando imunodeficiente, se tornando muito mais suscetível a infecções do que
indivíduos com o sistema imunológico completo, sendo chamadas de imunodeficiências
secundárias e na veterinária temos exemplo do Vírus da Imunodeficiência Felina (FiV).

Fases da resposta imunológica


Temos então dentro do sistema imunológico linfócitos T, linfócitos B, que são importantes
na resposta imunológica e que vão ter receptores para antígenos que vão estar localizados
nos órgãos linfóides secundários já com seus receptores para antígenos, que no caso do
linfócitos T vai reconhecer um antígeno apresentado a ele por uma APC e esse linfócitos
uma vez reconhecendo esse antígeno vai apresentar um fenômeno muito importante que é
a ​expansão clonal, o​ u seja, ao reconhecer o antígeno esse linfócitos recebe um estímulo
para entrar em mitose e vai proliferar. A expansão clonal é importante para o aumento do
número de linfócitos com sua especificidade para atuação contra um antígeno específico,
tendo então uma quantidade grande de linfócitos que vão poder atuar na resposta
imunológica contra determinado antígeno. Depois da expansão clonal, esses linfócitos T já
são chamados de linfócitos T efetores, que são os linfócitos já capazes de decretar as
citocinas importantes para a resposta imunológica. Depois chega um momento em que vai
haver uma regulação após o patógeno ser controlado, também vai haver um
controle/regulação da resposta imunológica e por último, vai a haver a formação de células
de memória. Então tem-se o contato com o antígeno, a expansão clonal, a produção de
citocinas importantes, a resposta começa a ser regulada e a formação de células de
memória. Essa célula de memória pode estar circulante no organismo, são células que têm
uma vida longa podendo sobreviver até 30 anos a partir de estudos já realizados.

A resposta imune humoral é aquela determinada pelos linfócitos B com a produção de Igs.
O linfócitos B é a célula que possui o BCR que vai reconhecer o antígeno, ela também sofre
expansão clonal, se diferencia em plasmócitos e começam a secretar as Igs que vão
desempenhar grande importância na resposta imunológica. As Igs são importantes porque
elas se ligam ao antígeno e etc. Vai ser melhor abordado na aula sobre linfócitos B.

Existem linfócitos T reguladores, que são importantes na tolerância de linfócitos T


autoreativos a partir da produção de citocinas que são capazes de suprimir a expansão
clonal de linfócitos T autoreativos, regulando então o surgimento e desenvolvimentos de
linfócitos T autoreativos.
Os linfócitos T citotóxico tem a capacidade de reconhecer antígenos ligados ao MHC I. O
principal papel dos T citotóxico é o reconhecimento de antígenos expressos por MHC I de
células infectadas por vírus, além do reconhecimento de antígenos tumorais expressos na
superfície de células tumorais. O linfócitos T citotóxico ao reconhecer essas células ele
induz essas células a apoptose, levando essas células a morte.

O linfócitos T helper produzem citocinas que podem ativar macrófagos, ativar neutrófilos,
ativar a proliferação de linfócitos B, ou seja, eles desempenham uma série de funções
importantes no mecanismo de resposta imunológica.
O receptor da célula T (TCR) vai ser o responsável pelo reconhecimento do antígeno
expresso por uma APC via MHC II. No momento que o linfócitos reconhece o antígeno a
molécula CD4 do T helper vai se ligar ao MHC II. Existe associado ao TCR uma outra
molécula, que é a CD3. Essa CD3 é importante porque ela possui uma cadeia intracelular
de tirosina-quinases que quando o TCR reconhece o antígeno vai ser fosforilada e vai ativar
fatores de transcrição do núcleo do linfócito T para transcrição dos genes para a expressão
de citocinas e também leva a mitose do linfócito T.
Existem diversas APCs, que são os macrófagos, células dendríticas, linfócitos B e células
epiteliais tímicas vão apresentar antígeno via MHC II aos linfócitos T. Essas APCs também
expressam a molécula B7 e os linfócitos T tem seu gigante que é a CD28, e que são
moléculas importantes para a ativação desses linfócitos T.
No momento que o linfócito T reconhece o antígeno, as APCs vão exercer um papel muito
importante porque elas poderão neste momento de reconhecimento produzir citocinas que
vão influenciar no comportamento desse linfócito T helper.
Interação entre T helper + APC envolve uma série de moléculas
↪TCR + MHC II
↪CD4 liga-se fisicamente ao MHC II
↪ B7 expressa pela APC + CD28 da T helper
↪ CD3 da T helper para sinalização intracelular
Esse conjunto de moléculas é importante para reconhecimento de antígenos e ativação dos
linfócitos T helper.

O linfócito T helper é específico para determinado antígeno, ele vai reconhecer esse
antígeno e vai ser ativado para produção de citocinas e sua expansão clonal. Para que
ocorra essa ativação do T helper é importante o CD3 associado ao TCR, e a ativação da
tirosina-quinase que por consequência leva a ativação de fatores de transcrição do núcleo
que podem levar a mitose ou a produção de citocinas.
Dependendo da citocina produzida pela APC, isso vai influenciar no fator de transcrição que
vai determinar o gene que o linfócito T vai vir a expressar. A IL-12 produzida pela APC p.ex.
influência no fator de transcrição, entra no núcleo e faz com que o linfócito T helper produza
um tipo de citocinas, como o INF-gama. O linfócito T helper pode sofrer influência por outro
tipo de citocina produzida pela APC. A IL-4 ativa no linfócito T fatores de transcrição
diferentes, levando o linfócito a produção de citocinas como IL-4, IL-6,IL-5 e IL-10. Esses
linfócitos T helper vão se caracterizar por apresentar perfis de citocinas diferentes que são
determinadas pela citocinas produzida e secretadas pela APC no momento de
apresentação de antígeno. Quando os pesquisadores identificaram essas diferenças de
perfis, passaram a identificar um grupo como ​linfócitos Th1​ e ​linfócitos Th2.​ A única
diferença entre um e outro é somente o perfil de citocinas produzidas, são linfócitos T helper
que produzem conjuntos de citocinas distintos um do outro.
O INF-γ dentro da resposta imunológica tem a capacidade de ativar macrófagos, que são
especializados na função de fagocitose. Por outro lado, citocinas como IL-4 e IL-6 ativam
células como o linfócito B. Por exemplo, no caso de infecções por ​Trypanosoma cruzi,​
Leishmania​, ​Mycobacterium​ ​ t​ uberculosis,​ que são patógenos intracelulares que infectam
macrófagos, eles conseguem burlar o mecanismo de fagocitose dos macrófagos, sendo
importante que ocorra a ativação de macrófagos para o controle desse tipo de infecção. O
mecanismo de produção dos linfócitos Th1, como a produção de INF-γ é muito importante
para o controle de microorganismos intracelulares, tais como microorganismos que infectam
macrofágos, sendo importante a ativação desses macrófagos para eliminação desses
patógenos. A IL-4 e IL-6 produzidas pelo perfil de linfócitos Th2 são responsáveis pela
ativação de linfócitos B, que quando ativados secretam imunoglobulinas. As Igs são
importantes pois realizam diversas funções tais como a neutralização, aglutinação, ativação
do complemento etc. A infecção por bactérias extracelulares é importante para atuação do
linfócito B na secreção de imunoglobulinas, ou seja, os anticorpos atuam em
microorganismos extracelulares. sendo assim a produção e secreção de anticorpos muito
importante contra infecções de patógenos extracelulares. No caso de infecções
intracelulares, o anticorpo não tem acesso ao interior da célula infectada, por isso a
importância do INF-γ para a ativação de macrófagos. Esse perfil Th2 também produz a IL-5,
que é importante para a ativação de eosinófilos, que liberam seus grânulos que são
extremamente citotóxicos para o controle de helmintos. Quando um animal está com uma
verminose, ele apresenta uma eosinofilia, que é o aumento do número de eosinófilos no
sangue. Então, para o controle de helmintos p.ex., o perfil de linfócitos Th2 é extremamente
importante para destruição desses patógenos e controle da infecção. A IL-10 também
produzidas pelos Th2 é importante porque ela inibe a produção de INF-γ.
Os primeiros estudos que evidenciaram a existência desses dois perfis de linfócitos (Th1 e
Th2) foi feito a partir da infecção de camundongos por ​Leishmania. ​Eram duas linhagens
diferentes de camundongos que foram infectadas pela ​Leishmania​. Uma linhagem era
conhecida como ​Balb/c​ (camundongo branquinho) e outra linhagem era a C57
(camundongo pretinho). Infectou-se as duas linhagens com ​Leishmania, ​que por ser um
microorganismo intracelular, vai para o interior dos macrófagos. A linhagem Balb/c após a
infecção tem-se uma lesão na pele, que vai evoluindo, passando a infectar diversos órgãos
como fígado, baço, fazendo disseminação para vários tecidos, levando o animal ao óbito. A
linhagem C57 após a infecção tem-se a lesão, que é curada posteriormente e o animal
sobrevive. Então a linhagem C57 é resistente e a linhagem Balb/c é suscetível. Quando
inocula-se a ​Leishmania n ​ a patinha do animal, vai até o órgão linfóide secundário mais
próximo e remove-o. Nesse linfonodo têm a presença de linfócitos, APCs, macrófagos e
esse linfonodo era colocado​ in vitro, e​ depois era adicionado o antígeno e observou-se que
houve uma expansão clonal, uma proliferação de linfócitos que eram marcados por uma
substância radioativa, que cada vez que a célula entra em mitose, essa substância se
insere no DNA da célula é possível medir a quantidade de células. Então sabia-se que as
células proliferavam, ocorria a apresentação de antígenos nas duas linhagens. Quando
pegava-se o sobrenadante dessas culturas de células, eles viram que o perfil de citocinas
era diferente. Como era definida a população de linfócitos Th1 e linfócitos Th2? A
Leishmania​ infecta macrófagos, o camundongo que tem perfil de linfócitos Th1, produz
citocinas como o INF-γ, que tem a capacidade de ativar macrófagos para realização da
fagocitose que vai eliminar a ​Leishmania​. Então o perfil de resistência para ​Leishmania​ é o
Th1 (no caso dos camundongos é a linhagem C57). O animal que é suscetível apresenta o
perfil Th2 (linhagem Balb/c), que produz citocinas como IL-4] e IL-6, que levam a produção
de imunoglobulinas que não são capazes de atuar em infecção intracelular, além da
produção da IL-10, que inibe o processo de fagocitose dos macrófagos.
Então os pesquisadores conseguiram descobrir a subpopulações de linfócitos Th1 e Th2 a
partir da observação desse modelo de infecção por ​Leishmania​ em camundongos de
linhagens diferentes. Tinha-se a linhagem que era resistente à ​Leishmania​ e a linhagem que
era suscetível. A linhagem resistente era Th1 e a linhagem suscetível era Th2.
Para outros modelos, o Th2 pela secreção de IL-4 ativa linfócitos B a secretar a IgE, que é a
imunoglobulina importante em processos alérgicos e liberação de histamina pelos
mastócitos. Os mastócitos possuem receptor para IgE. Esse mastócito libera seus grânulos
de histamina contra um verme intestinal p.ex. localizado na mucosa intestinal. Vai ocorrer a
ativação do perfil de linfócitos Th2, consequentemente haverá a ativação dos mastócitos
para secreção de histamina, a histamina causa alteração da permeabilidade de vasos além
de se ligar a receptores em células musculares lisas e fazerem a constrição da fibra
muscular, alterando a motilidade intestinal para eliminação do verme intestinal. Ou seja, os
mastócitos ativados a partir da secreção de IL-4 pela Th2, que fez com que o linfócito B
produzisse e secretasse IgE, que vai se ligar ao mastócito, fazendo com que há a liberação
dos grânulos de histamina, levando a alteração da permeabilidade dos vasos e constrição
da musculatura lisa, ajudando na eliminação do verme, além disso, os eosinófilos liberam
grânulos que são citotóxicos para os vermes. A IL-10 atua na estimulação da produção de
muco pelas células caliciformes na mucosa intestinal, que vai ajudar na eliminação do
verme.
A linhagem Th1 apresentou-se resistente para a ​Leishmania (i​ nfecção intracelular)​,
enquanto a linhagem Th2 apresentou-se suscetível, porém nem sempre está ligado ao perfil
de suscetibilidade. No caso de uma infecção por helmintos (infecção extracelular), o Th2
promove controle dos helmintos.
Muitas pesquisas já foram feitas a respeito dos perfis Th1 e Th2. Como já foi dito, depende
do perfil de citocinas para determinação das populações de Th1 e Th2. Foi identificado
também que existem fatores de transcrição diferentes para o perfil Th1 e Th2.
Dependendo ainda do perfil de citocinas iniciais, como a IL-6 (?), leva a produção de um
outro tipo de linfócito, que é o linfócito Th17. Uma outra população de linfócitos que produz
a IL-17 (?) é importante para ativação de neutrófilos.
O linfócito Th1, Th2, Th17 e Treg vai possuir CD4, o que muda é o perfil de citocinas
produzida por cada população. Uma infecção que infecta linfócitos T helper como o HIV vai
levar à uma série de consequência ao sistema imunológico. Não vai haver a ativação de
macrófagos, tornando o indivíduo suscetível a infecções intracelulares. Os linfócitos B não
vão ser ativos, não havendo produção de imunoglobulinas. Diminui a quantidade de
citocinas produzidas, aumento de infecções por microorganismo intra e extracelulares, além
do aparecimento de células tumorais porque não há citocinas, como INF, que é importante
para ativação de células NK para controle tumoral. Então, um paciente infectado por HIV
acaba tornando-se ​imunodeficiente.
Citocinas podem ter função autócrina, parácrina e endócrina. As citocinas atuam não
somente no ambiente em que são produzidas, mas também à distância, podendo cair na
circulação e modificar o comportamento de células que estão distantes. Muitas citocinas
induzem febre e etc. Elas são moléculas de sinalização, que se ligam a receptores
específicos nas células alvos. Em decorrência da ligação da citocina ao seu receptor na
célula, vai haver a ativação de fatores de transcrição , que ativam a expressão de genes
específicos, alterando o comportamento da célula alvo, ou seja, essa célula sobre atuação
da citocina pode ser dividir, pode aumentar seu potencial de fagocitose, pode secretar
outras citocinas e etc.
Th1 = IL-2 importante para ativação de linfócitos, NK e macrófagos; INF importante para
ativação de macrófagos, NK, estimula linfócitos Th1 e inibe Th2.
Th2 = suprime a função de macrófagos e ativa linfócitos B, eosinófilos, mastócitos;
importante para diferenciação de linfócitos B em plasmócitos.
Th17 = importante para ativação de neutrófilos, importante para resposta e controle a
fungos.
Treg = importante para controle de aparecimento de células autoreativas