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Anatomia e fisiologia da barreira hematoencefálica

Yonatan Serlin , 1 Ilan Shelef , 2 Boris Knyazer , 3 e Alon Friedman 1, 4

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Abstrato
Vamos para:

1. Anatomia da barreira hematoencefálica


Para manter a função cerebral normal, o ambiente neural deve ser preservado dentro de um intervalo
homeostático estreito; isso requer uma regulação rigorosa do transporte de células, moléculas e íons entre o
sangue e o cérebro. Essa regulação rígida é mantida por uma barreira anatômica e fisiológica única, formada
coletivamente no sistema nervoso central (SNC). A existência de uma interface física entre o SNC e a
circulação periférica e a capacidade vascular foi primeiramente descrita por Paul Ehrlich [ 1].]. Ehrlich
descreveu como a injeção de corante na circulação sanguínea manchava os órgãos periféricos, mas não a
medula espinhal e o cérebro. Mais tarde, o estudante de Ehrlich, Edwin Goldmann, mostrou que a injeção
direta de azul de tripano no líquido cefalorraquidiano (CSF) corava as células dentro do SNC e não na
periferia [ 2 ]. Elemento limitante adicional foi posteriormente demonstrado por Reese e Karnovsky, que
apresentaram uma barreira de troca de soluto entre o sangue e o cérebro por meio de complexos de junção
endotelial [ 3 ].
Três camadas de barreira contribuem para a separação do sangue e dos tecidos neurais: (1) uma camada de
células endoteliais (CE) altamente especializadas compreendendo a barreira hematoencefálica (BHE) e
particionando o fluido intersticial do sangue e do cérebro, (2) Barreira liquórica (BCSFB) com o epitélio do
plexo coroide que segrega o fluido espinal cerebral especializado (CSF) nos ventrículos cerebrais, e (3) o
epitélio aracnóide que separa o sangue do LCR subaracnóideo [ 4 ].
Os componentes da BBB incluem a camada EC e sua membrana basal, unidos por proteínas de junção
célula-célula, com mecanismos de transporte específicos e vesículas pinocíticas. O endotélio é circundado
por elementos celulares, incluindo pericitos e processos astrogliais dos pés, formando um estrato contínuo
adicional que separa os vasos sanguíneos do tecido cerebral. Em torno de vasos penetrantes e vênulas, existe
uma certa distância entre o CE e o tecido cerebral, formando o espaço de Virchow-Robin, no qual
macrófagos perivasculares, executando algumas das funções imunológicas do SNC, são encontrados. O
contato íntimo entre neurônios, astrócitos, microglia, pericitos e vasos sanguíneos, e as interações funcionais
e a sinalização entre eles formam uma unidade funcional dinâmica, conhecida como unidade
neurovascular.. Entender a função da unidade neurovascular é uma chave importante para a compreensão
das funções cerebrais na saúde e na doença, incluindo disparo neuronal, plasticidade sináptica, regulação do
fluxo sanguíneo e resposta à lesão (cuidadosamente revisado por: [ 5 ])
O constituinte luminal mais interno da unidade neurovascular é composto por uma única camada de CE
especializada revestindo capilares cerebrais, exibindo um maior número e volume de mitocôndrias,
aumentando a permeabilidade molecular seletiva da BHE [ 6 ]. A membrana basal, uma lâmina de 30 a 40
nm de espessura composta por colágeno tipo IV, proteoglicanos de sulfato de heparina, laminina,
fibronectina e outras proteínas da matriz extracelular, engloba pericitos e células endoteliais e está
intimamente adjacente às membranas plasmáticas de extremidades dos astrócitos. , envolvendo os capilares
cerebrais [ 7]. Proteínas transmembrana (molécula de adesão juncional-1, ocludina e claudinas 1/3, 5 e
possivelmente 12) e proteínas acessórias citoplasmáticas (zônula ocludente-1 e -2, cingulina, AF-6 e 7H6)
estabelecem as junções apertadas entre adjacentes células endoteliais. Estudos moleculares e estruturais de
junções apertadas revelam uma estrutura molecular complexa, dinâmica e altamente regulada. As moléculas
de adesão juncionais mantêm propriedades de junção apertadas, as claudinas facilitam as capacidades de
barreira apertadas, oclududinas e zônulas ocludens-1 regulam a sinalização direcionada [ 8- 10 ].
Os pericitos são microvasos e capilares cerebrais envolventes e são encontrados próximos aos astrócitos e
neurônios. A proporção de pericitos para células endoteliais é avaliada como 1: 3 [ 11 ]. Usando múltiplas
vias de sinalização, os pericitos parecem desempenhar um papel crítico na formação e maturação da BHE
durante o desenvolvimento e a regulação da sobrevivência tecidual [ 12 ]. Além disso, os pericitos controlam
o fluxo sanguíneo cerebral devido à regulação do diâmetro capilar através das fibras de actina no corpo da
célula pericítica [ 13 ]. A disfunção dos pericitos por envelhecimento foi relatada em modelos animais [ 14 ]
e sua ausência resulta em perda da integridade da BHE e redução no fluxo sangüíneo cerebral regional
[ 15 ].
Os astrócitos interagem com os pericitos e as células endoteliais microvasculares por protuberâncias do
endecto que envolvem os capilares. Também podem existir interações com células musculares lisas nas
arteríolas. Os astrócitos desempenham papéis importantes na manutenção da BHE, na homeostase da
concentração extracelular de transmissores, metabólitos, íons e água, mas também servem como células-
tronco durante o desenvolvimento e fornecem modelos para fluxos neuronais migratórios. A interação entre
astrócitos e neurônios determina a transmissão sináptica, a depuração de neurotransmissores, a plasticidade e
o fluxo sanguíneo (revisado por [ 16 ]).
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2. Desenvolvimento da barreira hematoencefálica


Uma fase fundamental do desenvolvimento do BBB está nas primeiras comunicações do endotélio
embrionário com células neurais [ 17 ]. O BBB amadurece durante a vida fetal e é bem formado pelo
nascimento [ 18 - 23 ]. Os mecanismos de transporte podem continuar a desenvolver-se em mamíferos
nascidos num estado relativamente imaturo (como o rato e o ratinho) e tornar-se totalmente funcionais
apenas no período peri ou pós-natal [ 24 ]. Sabe-se agora que o desenvolvimento do endotélio vascular é
provocado pela sinalização neuroepitelial através da via Wnt / β-catenina para induzir um sistema vascular
específico do SNC e especialização BBB [ 25 - 27 ].
Uma característica inicial do desenvolvimento da BBB é a formação de junções apertadas. Em humanos, um
cérebro de um feto de 14 semanas expressa ocludina e claudina-5 no endotélio capilar, com a mesma
distribuição nas margens das células, como visto no adulto [ 28 ]. Estudos post mortem em humanos de
mortes perinatais e fetos natimortos de aproximadamente 12 semanas de gestação demonstraram que existe
uma barreira ao azul de tripano desde pelo menos o começo do segundo trimestre, de forma equivalente à do
adulto humano (Grontoft, 1954). Estudos de cultura sugerem que os astrócitos têm um papel fundamental na
regulação do aperto do BBB [ 30 ].
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3. Fisiologia da barreira hematoencefálica


Cada uma das três principais camadas da interface do SNC: a BHE, o epitélio do plexo coroide e o epitélio
da aracnóide, funcionam como uma barreira física, de transporte, metabólica e imunológica. As funções de
barreira são dinâmicas e respondem a sinais regulatórios do sangue e do cérebro. Junções apertadas entre
células adjacentes restringem a difusão de solutos polares através da fenda intercelular (via paracelular). As
barreiras são permeáveis ao O 2 e CO 2 e outras moléculas gasosas, como o hélio, xenônio, N 2e muitos
anestésicos gasosos. A permeabilidade ao xon pode proporcionar uma ferramenta de imagiologia por
ressoncia magnica de alta resoluo, atrav da qual a pequena alterao morfolica pode ser detectel dentro do
tecido vivo e tamb permite a anise de locais de ligao utilizando tnicas de sondagem molecular. Substâncias
lipossolúveis podem passar a barreira por difusão. Principalmente, o BBB também é permeável à água, no
entanto os transportadores de soluto nas membranas apical e basal juntamente com ectoenzimas e
endoenzimas regulam a entrada de pequenos solutos e efluxo. A transferência de algumas moléculas é
regulada por transportadores de múltiplos fármacos que podem limitar suas concentrações no sistema
nervoso central. Os transportadores de múltiplas drogas são proteínas de transporte onipresentes que
exploram a hidrólise do ATP para canalizar as moléculas através das membranas lipídicas; eles facilitam o
transporte de moléculas para dentro das células, mas também podem impedir o acúmulo de moléculas dentro
do espaço intersticial do cérebro. Transportadores de múltiplos fármacos e proteínas semelhantes à Pgp são
expressos na BHE e limitam o acesso de drogas ao tecido cerebral, mas também outras moléculas lipofílicas,
incluindo (por exemplo) bilirrubina, o produto de degradação da hemoglobina, que - se entrar no sistema
nervoso central - é neurotóxico. e pode causar danos significativos [31 ]. Estudos recentes sugerem que a
sobrerregulação de moléculas transportadoras em condições patológicas pode reduzir os níveis de drogas no
cérebro e explicar falhas no tratamento (farmacorresistente) em distúrbios neurológicos e psiquiátricos
[ 32 ].
Moléculas grandes (por exemplo, peptídeos e proteínas) com funções particulares de crescimento e
sinalização dentro do SNC entram no cérebro de maneira restrita e regulada por meio de transcitose
adsortiva e mediada por receptores (ART e RMT, respectivamente). Peptídeos menores podem atravessar o
BBB por endocitose não específica de fase fluida ou por mecanismos de RMT. Da mesma forma, 98% de
todas as moléculas pequenas não são transportadas livremente pelo BBB [ 33 ]. As barreiras também
regulam o recrutamento e a entrada de leucócitos e elementos imunes inatos e envolvem tanto as funções
reativas quanto de vigilância da imunidade do SNC. A migração de leucócitos envolve um complexo
conjunto de moléculas de adesão na superfície de leucócitos e células endoteliais vasculares. A ligação e
rolagem de leucócitos é conseguida via integrinas VLA-4 (α4β1) e α4β7 [ 34] e mol�ulas de ades� tais
como ICAM-1, VCAM-1 e PECAM-1, contribuem para a ades� e / ou migra�o de subconjuntos
distintos de leuc�itos para o SNC atrav� de endot�io cerebral activado por citocinas [ 35 ]. Os
sistemas de transporte através da barreira hematoencefálica estão ilustrados na Figura 1 .
figura 1
Rotas potenciais para infiltração e transporte através das células endoteliais formando a BHE
As células podem cruzar o BBB através ou adjacentes às junções apertadas. Solutos podem se difundir passivamente
através da membrana celular. Portadores ativos de efluxo podem bombear alguns desses solutos que penetram
passivamente para fora da célula endotelial. O influxo mediado pela portadora (passivo ou secundário ativo) pode
transportar moléculas polares essenciais, como aminoácidos, glicose e nucleosídeos para o SNC. A transcitose
mediada por receptores (RTM) pode transportar macromoléculas, como peptídeos e proteínas, através do endotélio. A
transcitose mediada por adsoro (AMT) induzida n especificamente por macromolulas carregadas positivamente e pode
resultar em passagem atrav da BBB. A modulação de junção apertada pode ocorrer, afetando a permeabilidade da via
difusional aquosa paracelular.

3.1 Transporte de glicose e aminoácidos


O influxo mediado pela portadora, que pode ser passivo ou secundariamente ativo, fornece transporte para o
SNC de moléculas polares essenciais que não podem se difundir através da membrana celular, como glicose,
aminoácidos e nucleosídeos. Células endoteliais da microcirculação do cérebro, astrócitos e do plexo
coróide expressam o transportador de glicose independente de insulina GLUT1, uma glicoproteína de
membrana que contém 12 domínios transmembrana com um único local de N-glicosilação [ 36 ]. O GLUT1
desempenha um papel vital na captação da glicose cerebral e é altamente expresso nas células que formam
as barreiras do tecido sanguíneo e nos astrócitos [ 37 ]. As concentrações de glicose, especificamente a
hipoglicemia, induz a regulação positiva das concentrações de GLUT1, enquanto a hiperglicemia não parece
exercer efeito [ 38, 39 ]. O mecanismo ativo para controlar o transporte de açúcar através da BHE e dos
astrócitos pode ser influenciado pela regulação aguda dos níveis de GLUT1 na superfície celular [ 40 ] e está
potencialmente relacionado à condição energética do tecido cerebral. Importante, o GLUT1 não é o único
transportador de glicose no BBB. O transportador GLUT4 para glicose parece ser expresso também. O
GLUT3 é expresso em neurônios e provavelmente fornece captação de glicose nos neurônios, evitando
assim o shuffle de lactato de glicose através dos astrócitos, pelo qual o lactato é fornecido como um
substrato rico em energia.
Outro aspecto importante é a proteção do cérebro contra substâncias neuroativas, como o aspartato e o
glutamato. O BBB é basicamente impermeável a esses aminoácidos. O metabolismo do glutamato pelo
fígado permite a rápida transformação em glutamina e, conseqüentemente, o consumo de alimentos
contendo altos níveis de glutamato, como tomates ou aditivos alimentares (por exemplo, molho de soja), não
afeta a função cerebral. O aspartato consumido pelos alimentos é rapidamente secretado pelo rim [ 41].
O limitado transporte de monoaminas circulantes através das células endoteliais é atribuído à capacidade de
barreira paracelular das junções estreitas, às características difusionais impostas pela bicamada lipídica e à
proteína específica de transporte da membrana celular. Níveis intracelulares de aminoácidos no cérebro
estão correlacionados com as taxas de influxo através da BHE e a síntese de neurotransmissores como
serotonina, dopamina e histamina são substratos limitados [ 42 ]. Para um suprimento sustentável de
nutrientes polares essenciais, como glicose e aminoácidos para o cérebro, há um papel crucial para os
transportadores específicos de solutos (SLC) através do endotélio da BHE e todas as células expressam um
grande número de SLCs na membrana celular [ 43 ] .]. Uma ampla variedade de SLCs medeiam o
movimento de nutrientes e solutos dentro e fora do cérebro e são encontrados apenas na membrana luminal
ou abluminal ou inseridos em ambas as membranas das células endoteliais. A lista detalhada de SLCs BBB
está listada em outro lugar (ver Tabela 2 em Abbott et al., 2010).

3.2 Transporte de íons


A preservação de um ambiente ideal para a função sináptica e neural é obtida por canais iônicos e
transportadores específicos. Moléculas de água também podem atravessar o BBB através de canais
iônicos. Devido ao movimento iônico regulado, a concentração de potássio no LCR e no líquido intersticial
cerebral é mantida em ~ 2,5-2,9 mM, apesar da maior concentração de potássio no plasma (~ 3,5 a 5,0
mM). De fato, a concentração de potássio pode variar fortemente durante o exercício corporal [ 44], nutrição
ou condições patológicas (Bradbury et al., 1963; Hansen, 1985) e podem aumentar para níveis tão elevados
quanto 10 mM no sangue venoso. Se tal aumento nas concentrações de potássio ocorresse no cérebro, uma
mudança significativa na atividade neuronal, especificamente descargas epilépticas, seria desencadeada. O
BBB, portanto, protege as células nervosas de tais variações. O BBB é igualmente impermeável à maioria
dos íons, como Ca 2+ e Mg 2+ . O pH também é regulado ativamente no BBB e no BCSFB [ 47 , 48]. A
unidade neurovascular e a BBB também são importantes no tamponamento espacial de eletrólitos na
ativação neuronal. Astrócitos e sua posição entre capilares e neurônios estão conectados com junções
comunicantes, permitindo que eles se comuniquem entre si e com células endoteliais capilares em contato
com processos astrocíticos. O disparo neuronal e a transmissão sináptica estão associados ao influxo de
Na + e Ca ++ e ao aumento extracelular nas concentrações de K + e neurotransmissores. Além disso, o
metabolismo da glicose durante a atividade neuronal gera água na taxa de ~ 28 nl / g min −1 [ 49]. Enquanto
os neurotransmissores são reciclados diretamente ou via astrócitos, o potássio é distribuído espacialmente
através de astrócitos e a água é excretada do cérebro. Os astrócitos têm um papel fundamental nos
mecanismos homeostáticos, mantendo o ambiente extracelular do cérebro dentro do limite estreito, apesar da
atividade neuronal contínua, e os perivasculares do final da BHE têm um papel particular nesses processos
[ 50 ]. Por exemplo, espera-se que os iões K + extracelulares que se acumulam durante a actividade neuronal
entrem nos astrócitos de acordo com o gradiente electroquímico e sejam distribuídos nos astrócitos vizinhos
(via junções comunicantes) e nos ermos astrocíticos. A alta densidade de Kir4.1 retificadora para dentro em
endoses de astrócitos perivasculares torna-os bem adequados para o tamponamento espacial, depositando o
K+ no espaço perivascular. A alta densidade de canais de água AQP4 em endoses de astrócitos perivascular
facilita uma redistribuição similar da água. O excesso de água metabólica pode se juntar ao líquido
intersticial nos espaços perivasculares e ser eliminado pelo líquido cefalorraquidiano. Da mesma forma, a
captação de glutamato para astrócitos através de transportadores específicos (principalmente EAAT1 e 2)
é dependente de Na + e acompanhada por captação líquida de íons e água, que também se manifestam no
espaço perivascular e na BHE.

3.3 Transporte de macromoléculas - Proteínas e Peptídeos


As vesículas endocíticas representam a entrega principal de substâncias de grande peso molecular, tais como
proteínas e peptídeos, através da BBB. A síntese proteica no cérebro depende do fornecimento de
aminoácidos essenciais, a maioria é neutra e grande, portanto incapaz de difusão passiva para o cérebro. As
concentraes ticas das proteas do plasma s superiores ao teor de protea no CSF, aparentemente devido
capacidade do BBB para impedir a penetrao de tais macromolulas no cebro. Mecanismos vesiculares
envolvem RMT ou AMT permitindo o transporte de diversas moléculas e complexos grandes. O resumo de
vários mecanismos transcitóticos conhecidos é apresentado em outro lugar (Tabela 4, em Abbott et al.,
2010).
Um possível mecanismo para uma proteína transportadora específica de peptídeos pode facilitar sua entrada
através da membrana [ 51 , 52 ]. Um número crescente de evidências indica que a infiltração de proteínas
séricas de grande peso molecular, embora com uma BIC disfuncional, acarreta um risco potencial de
resultados patológicos dentro do SNC. Trombina, plasmina e albumina foram relatados como indutores de
efeitos locais, como ativação celular, inflamação, apoptose e epileptogênese. A presença de algumas
proteínas no fluido intersticial cerebral pode iniciar cascatas de sinalização, resultando em convulsões,
ativação da glia, plasticidade sináptica e sinaptogênese e dano celular [ 53 - 55]. A ampla presença e
expressão do fator Xa (conversão de protrombina em trombina), ativador de plasminogênio tecidual
(convertendo plasminogênio em plasmina) e o receptor de trombina PAR1 provavelmente desempenham um
papel nessas vias patológicas [ 56 , 57 ]. Foi demonstrado que extravasamentos de albumina do plasma para
o meio cerebral estão associados à ativação astrocítica, ativação do sistema imune inato e desenvolvimento
de modificações na rede que levam à epilepsia (David et al., 2009a; Ivens et al., 2007; Nadal et al., 2009).
al., 1995 e veja abaixo).

3.4 Entrega de medicamentos


Como mencionado acima, o facto de a penetrao de grandes molulas do sangue para o cebro ser evitada pelo
BBB evoca um esfor de pesquisa e traduo essencial que visa o desenvolvimento de novos tratamentos para
muitas patologias do SNC e novos produtos radiofarmacticos para tnicas de imagiologia cerebral
radiomarcadas. Uma revisão completa recente [ 60 ] fornece um resumo atualizado dos modos clássicos de
entrega de drogas para o cérebro, entrega de medicamentos transcranianos ou pequenas moléculas, sistemas
de transporte mediados por receptores e mediado por receptores endógenos dentro do BBB e abordagens
atuais para a reengenharia de drogas para permitir Transporte BBB.

3.5 Funções neuronais e vasculares


Uma observação bem conhecida é que o cérebro humano, apenas ~ 2% da massa corporal total, consome
mais de 20% do total de oxigênio e energia do corpo [ 61 ]. O termo acoplamento neurovascular designa um
sistema integrado de células neuronais e vasculares e seu meio trabalhando em conjunto para manter a
homeostase cerebral, fornecendo as demandas de energia da atividade neuronal por meio de uma regulação
rígida, dependente de atividade, do fluxo sanguíneo local. Esse processo complexo também envolve
pericitos, microglia e compartimentos celulares especializados, como o glicocálix endotelial [ 62]. Embora o
papel da BHE intacta no controle do acoplamento neurovascular normal não seja completamente
compreendido, estudos recentes em pacientes lesados indicam que, sob condições em que a BHE está
gravemente comprometida, os vasos apresentam resposta prejudicada à ativação neuronal [ 63 ].
O BBB desempenha um papel crucial na manutenção de um ambiente estritamente extracelular em torno de
sinapses e axônios. As interfaces de neurônios dentro do SNC dependem de sinais químicos e elétricos e,
portanto, uma função neural estável depende da capacidade da barreira. Após a disfunção de BBB, o
microambiente extracelular é perturbado, resultando em atividade neuronal anormal que pode levar a
convulsões [ 64 ]. A disfunção neurológica sensório-motora que se desenvolve após a resposta vascular
patológica e a abertura da BHE pode ser atribuída à redução da eficácia metabólica, dano celular e
interferência de mecanismos homeostáticos, como transportadores ativos e tamponamento eletrolítico,
necessários para a atividade neuronal [ 65]. Como mencionado, a importância da BHE intacta na
manutenção da relação orquestrada entre a atividade cerebral e as mudanças no fluxo sangüíneo é
considerada como um determinante chave na fisiopatologia das lesões cerebrais. Enquanto o acoplamento
neurovascular pode refletir uma resposta homeostática fisiológica ao aumento da demanda metabólica,
dados recentes em animais e humanos sugerem que a redução no suprimento de energia e piora do estado
metabólico dos tecidos promoverá dano celular e mecanismos homeostáticos exigentes em energia como
transportadores ativos necessários para a repolarização neuronal. Conforme revisado por Dreier [ 66], sob
condições patológicas, o acoplamento neurovascular fisiológico pode falhar, e a despolarização neuronal
durante convulsões ou despolarização disseminada pode estar associada a ausência ou “acoplamento
inverso” - isto é, vasoconstrição.
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