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GRUPOS 8 E 9

INTRODUÇÃO Á FARMACODINÂMICA

Vamos estudar a parte de receptores, a farmacodinâmica em si e a parte de vias


de sinalização. Hoje veremos os conceitos iniciais de farmacodinâmica. Tínhamos
estudado farmacocinética, a qual se preocupava com: Absorção, distribuição,
biometabolismo e excreção. Então nós vimos o que o nosso corpo vai fazendo com o
fármaco. Agora nós vamos estudar o que o fármaco faz no nosso corpo.
Uma vez que nós temos determinadas substâncias, que são chamadas proteínas
receptoras. São substâncias que recebem alguma informação para que nós tenhamos no
final alguma resposta.
Nós veremos alguns gráficos aqui que foram tirados do Rang ou do Katung etc.
Todos eles vão mostrar o que é um agonista parcial, competitivo, reversível, irreversível
etc.
Vamos focar em nossa introdução. A farmacodinâmica vai se preocupar com os
efeitos bioquímicos e fisiológicos do fármaco. É muito fácil você dizer que acetilcolina
se liga nos receptores e produz contração, relaxamento. Qual o motivo de uma mesma
substância ir para diferentes partes do corpo produzir diferentes efeitos finais?! O
motivo é que nós temos ali dentro cascatas de proteínas, vias de sinalização que são
ativadas ou inibidas, aí no final nós temos uma resposta naquele tecido.
Então, nós vamos nos preocupar com o mecanismo de ação dos fármacos agora.
Esse efeito é justamente de contrair o músculo cardíaco, por exemplo, mas qual o
motivo de contrair o músculo cardíaco, pois ativou a via, aumentou os íons cálcio dentro
da célula e cálcio faz com que esse músculo se contraia. São esses processos que nós
vamos caminhando, mas lógico, só estamos no P4, então será uma introdução, uma
visão geral.
Esses mecanismos são processos moleculares que vão acontecer depois da
interação do fármaco. Vocês já viram na fisiologia que as substâncias endógenas elas
caem no sangue e vão se deparar com receptores específicos e receptores que não são
específicos. Lembram-se daquela história do modelo chave-fechadura?! Da mesma
forma nós vamos ter nas substâncias exógenas, por exemplo, os fármacos.
Os fármacos vão passeando na nossa corrente sanguínea e vão encontrar
moléculas receptoras, aí eles vão se encaixar nas moléculas receptoras, isso depende de
estrutura química, de conformação, interações que vão acontecer entre o fármaco e o
receptor, porém para isso acontecer é necessário que ele seja capaz de se ligar ao
receptor (afinidade).
De repente ele tá circulando e encontra o receptor, nós temos milhares de
receptores no nosso organismo, a maioria deles atuam mediante a utilização de uma
proteína G.
Então minha gente são esses processos que ocorrem depois dessa interação. Aí
nós temos a modificação de funções celulares. Muitos compostos, fármacos ainda não
tem funções estabelecidas e seus mecanismos totalmente elucidados, nós não temos
respostas para todos. Obviamente com o avançar da ciência teremos mais respostas a
essas perguntas.
Antigamente se estudava que os fármacos se encaixavam de maneira parecida
como as substâncias endógenas se encaixavam nos receptores. Hoje, com a evolução, é
possível prever a estrutura de um receptor através de programas de computador. Aí onde
vem a nossa proposta de fármacos cada vez mais seletivos, que se encaixem com uma
maior afinidade pelos receptores, diminuído assim os efeitos colaterais.
Existem os chamados sítios de ação do fármaco, esse sítio é o local no qual o
fármaco atua. Por exemplo, você tem uma determinada dose do fármaco X sendo usada,
aí ele vai se encaixar no sitio de ligação mediante essa estrutura química que eu estou
falando aqui, ou seja, ele vai encontrar os receptores pelos quais ele tem afinidade e se
encaixar nos sítios de ação.
Bem, mas o que vocês poderiam me questionar? Sempre nós teremos uma
resposta para tudo? A gente já viu que não temos mecanismo de ação para tudo e nós já
vimos desde a farmacocinética…E a gente já viu a partir da farmacocinética que há
alguns fatores... e antes da farmacocinética em si, a gente já viu que o nosso organismo,
“cada um é cada um”. Cada pessoa tem determinadas patologias, já nascem com
determinadas condições genéticas, que algumas pessoas têm e outras não tem. E
também tem a questão da dieta, a questão da alimentação, a questão do sedentarismo, a
presença ou não de atividade física naquele organismo. Tudo isso vai influenciar
também. Então as ações e efeitos farmacológicos eles são influenciáveis SIM.
Eles podem ser influenciados por fatores concomitantes ao uso de fármacos,
tudo isso que eu falei anterior mente (dieta, sedentarismo, atividade física), também tem
a questão de interação medicamentosa. Se você tá fazendo uso de uma determinada
medicação, a gente já viu isso aí nas aulas de farmacocinética, alguns fármacos são
indutores e outros inibidores enzimáticos. E aí podem haver interações importantes, e aí
a gente não tem aquele efeito final como a gente esperava que fosse.
Pergunta: Professora, o exercício físico... como é que ele poderia influenciar?
Resposta: O exercício físico normalmente, vocês sabem que nós temos a liberação de
substâncias como a serotonina, como opióides, que vão dar a sensação de alívio de dor,
entre outras. Então, são substâncias ENDÓGENAS liberadas durante a realização de
atividade física, que podem também influenciar na questão dos fármacos em si.
Já já eu vou mostrar pra vocês que a gente tem receptores que estão no estado
ativado e inativado, ele possui uma atividade constitutiva justamente por conta do nosso
fisiológico. E aí minha gente, eu gosto de fechar esse comecinho com essa frase aqui
bem importante que vocês não podem esquecer jamais: “Os fármacos eles não criam
efeitos”, eles modulam o nosso sistema biológico, o nosso fisiológico. E a partir do
momento que ele modula, ele altera, ele transforma o que já existe no nosso corpo. Ele
vai modular o biológico da gente, a gente tem então, uma determinada resposta. Então,
não podem esquecer: fármaco NÃO CRIA, ele vai MODULAR as funções fisiológicas
intrínsecas. O nosso corpo é uma máquina já perfeita, ela funciona de maneira que a
gente tenha se adaptado para condições de estresse, de lutar, de fugir, de repouso. Então,
ela tem tudo isso aí que vocês já viram em fisiologia. O fármaco ele vem, quando a
gente tá com alguma disfunção e aí ele vem com a função de modular alguma atividade
intrínseca que já é nossa, não é que ele criou um efeito do céu não.
Bem minha gente, são poucas exceções mas a maioria dos fármacos atuam sobre
proteínas que a gente chama de proteínas-alvo. E quem são essas proteínas-alvo¿
(Computador da professora descarregou e a aula fica interrompida sem o slide)
(Professora esperar computador ligar)
Pessoal, então olha... na maioria das vezes os fármacos atuam em proteínas, que
são as proteínas-alvo que são divididas em: Receptores, canais iônicos, proteínas
transportadoras e enzimas. Então minha gente, isso aqui são proteínas receptoras que
por sua vez podem ser classificadas dessas 4 maneiras principais. E são os principais
alvos dos fármacos.
Então aqui nós temos um agonista. O que seria uma substância agonista? ela se
encaixa no receptor e vai produzir um determinado efeito. Vai desencadear um
mecanismo que a gente chama de transdução celular, que a gente faz estudar nas
próximas aulas. Então o agonista se encaixa no receptor e produz um determinado
efeito. Já o antagonista, ele não vai produzir efeito. Por que ele não produz efeito? Ele
evita que o faria efeito não faça efeito. Ele é um concorrente, certo? Ele se encaixa no
receptor impedindo que os agonistas se liguem. Ele tá lá bloqueando o agonista!
~ Ela aponta no slide – figura – o que seria o agonista (vermelho) e antagonista (branco)
Então o conceito de antagonista é o seguinte: Ele é uma substância que não vai
desencadear os mecanismos de sinalização celular, lá dentro da célula ele não vai
modificar NADA! O antagonista não vai produzir efeito, mas ele não produz efeito
porque ele não deixa o agonista se ligar. Então, eu coloquei aí um exemplo bem simples
que seria a nossa acetilcolina (seria o nosso agonista) e a atropina é considerada um
antagonista muscarínico, que a gente vai estudar mais lá na frente. A atropina se encaixa
no receptor muscarínico e impede que a acetilcolina que iria se ligar, não se ligue mais.
Tá certo? Então, a acetilcolina quando ela se liga em nosso coração, mais
especificamente no receptor M2 (que a gente vai estudar mais lá na frente), ela faz o
que? O efeito final é diminuição dos batimentos cardíacos. Já a atropina, por isso que
ela é geralmente usada em algumas emergências, quando você usa atropina você
bloqueia essa diminuição que iria acontecer.
Então, um paciente que chega com uma parada cardíaca ele não vai poder fazer
uso de acetilcolina. Se fizer acetilcolina, termina de matar, pois com acetilcolina vai
diminuir ainda mais esses batimentos cardíacos. Se você fizer uso do bloqueador, do
antagonista que é a atropina. A atropina se encaixa no receptor e não deixa a acetilcolina
se ligar. Se acetilcolina não se liga, nós não teremos aquele efeito de diminuição dos
batimentos cardíacos.
(Pergunta Inaudível)
Os fármacos adrenérgicos são broncodilatadores. A atropina ela é indiretamente,
mas termina provocando, pois ela vai diminuir a ligação da acetilcolina, e a acetilcolina
no coração realmente iria provocar broncoconstricção. Mas quem provoca diretamente
esse efeito de broncodilatação seria a adrenalina. Aí, justamente, a gente vai estudar
depois alguns bloqueadores colinérgicos utilizados na asma.
Além dos receptores em si os fármacos podem atuar em canais iônicos. Então
algumas substâncias atuam bloqueando esses canais, por exemplo, quando vocês
estiverem estudando os anestésicos, alguns deles bloqueiam os canais de sódio,
bloqueando os canais de sódio bloqueia a despolarização e aí você tem o efeito
anestésico.
Então, alguns fármacos bloqueiam canais e alguns modulam os canais. Acho que
vocês já ouviram falar dos benzodiazepínicos, eles atuam modulando o canal, ou seja,
eles fazem com que tenha alguma atividade no canal, ou aumentando ou diminuindo, a
probabilidade de abertura desse canal. Esses benzodiazepínicos geralmente são
substâncias ansiolíticas, sedativas, anticonvulsivantes (dependendo da dose), ou seja,
eles são usados para hiperpolarizar nossas membranas celulares.
Qual é o mecanismo de ação dos benzodiazepínicos de maneira geral? Nós
temos os receptores de GABA, ele é nosso principal neurotransmissor inibitório. Você
já tem que o GABA, que é nosso aminoácido endógeno, ele aumenta a condutância de
íons cloreto na membrana celular, através dessa abertura do canal deixa entrar íons
cloreto e a membrana fica mais negativa que o normal, fica hiperpolarizada. Isso é o que
normalmente o seu neurotransmissor gaba faz. Aí você tá em um estado de ansiedade
grande ou tendo crise convulsiva, você tá tendo excitação do seu sistema nervoso
central, aí você foi ao médico e ele lhe prescreveu um benzodiazepínico, ok?! Aí esse
medicamento ele cria o efeito? NÃOOOOO!!!!!!! Ele vai modular, como ele faz isso?
Ele aumenta a condutância dos íons cloreto (aumento da hiperpolarização) fazendo com
que o paciente fique cm as membranas mais eletricamente negativas, conseguindo assim
tratar sua patologia.
P- Modulador pode ser pra mais ou pra menos?
R- Sim. Nós temos também os excitatórios. Ex: Glutamato etc.
P - Esse BZD, ele hiperpolariza mais ainda?
R- Sim! Ele é o benzodiazepínico, ele age como modulador do nosso neurotransmissor
da função inibitória, que é o gaba, ele vai aumentar a condutância de ions cloreto.
Nós temos também que alguns fármacos atuam em enzimas, por exemplo, a
COX, que são enzimas que estão presentes em processos inflamatórios. Por exemplo, a
aspirina ela atuam nas COX, inibindo os mediadores inflamatórios através da atuação
nas COX.
Os fármacos eles podem inibir uma determinada função, como, por exemplo, a
que foi citado anteriormente. Alguns fármacos são falsos substratos, ou seja, eles se
encaixam falsamente no receptor, que é uma enzima, eles produzem metabolitos que são
anormais e o que a gente via nos processos de biotransformação, algumas drogas são
classificadas como pró-drogas, ou seja, e elas precisam sofrer uma ativação enzimática
para serem ativadas.
Nós temos, por exemplo, o captopril atuando em uma enzima ECA. Então são
exemplos de fármacos que atuam em enzimas. Aí eles podem atuar dessa maneira ás
vezes os fármacos são inibidores, promovem a formação de metabólitos anormais e
também classificados como pró-fármacos. Para encerrar essa classificação dos
principais tipos de proteínas alvos dos fármacos, nós temos moléculas carreadoras,
então aqui nós temos o transporte normal de uma substância. Olha, o roxinho tava do
lado de fora e entrou, ela foi transportada normalmente.
Bem, às vezes nós temos algumas substâncias, alguns inibidores (pretinho da
figura) que podem estar diretamente no sítio de ação competindo pelo lugar, impedindo
que aquela substância seja transportada, mas também podem estar num lugarzinho que
não é propriamente o sítio, que a gente chama isso de alostérico, mas que da mesma
forma pode impedir. Não é que ele tenha que estar aqui, ele pode bloquear a passagem
de uma substância estando em outro local que não seja o sítio. 
P: mas, professora, sem estar no sítio, essa substância não ia entrar de todo jeito não? 
R: visualmente pra gente, na prática, conseguiria, mas esses inibidores vai inibir a ação
do agonista. 
P: é porque eu pensei que, como o sítio tava livre, o fármaco iria entrar.
R aluno: de qualquer forma, essa figura tá errada, porque, de qualquer forma, a ligação
alostérica modifica a forma e não consegue ligar. 
R professora: toda vez que o agonista, antagonista se ligar no receptor, geralmente,
devido a essas ligações, ocorrem alterações na estrutura conformacional. Isso é
realmente uma ilustração didática. 
E aí nós temos como exemplo alguns anti-depressivos tricíclicos que atuam
através de moléculas transportadoras e aí, na parte de SNC, vocês vão se aprofundar. É
esse aqui que eu coloquei pra vocês, o Omeprazol, que tem como mecanismo de ação
diminuir a secreção ácida, gástrica. Como é que diminui? - O Omeprazol justamente
diminui esse transporte do H+. Ele inibe o que chamamos de bomba de prótons. Então o
Omeprazol vai justamente participar disso. Se esse roxinho aqui fosse o H+, o H+ não
conseguiria ser lançado no conteúdo gástrico porque o Omeprazol diminui essa bomba,
diminui esse transporte.
P: eu fiquei sem entender o falso substrato.
R: às vezes, nós temos o encaixe perfeito de uma chave numa fechadura, só que alguns
fármacos, pela sua estrutura química ser muito semelhante, acabam burlando um
determinado receptor, acabam se encaixando, formando substratos falsos, que não seria
o substrato normalmente produzido. 
Entenderam essa parte? Alguma dúvida? Então podemos ir, certo? Então, minha
gente, dentro dessa parte de farmacodinâmica, já que estamos falando tanto de receptor,
é preciso que a gente defina o que seriam esses receptores. A gente acabou de ver que a
maioria dos receptores são proteínas que, por sua vez, podem ser classificadas como
receptores, enzimas, moléculas transportadoras e canais iônicos. Então, na verdade, o
receptor é um componente químico. Por isso que temos que nos preocupar com a
afinidade do receptor. É uma estrutura química que vai ter uma afinidade ou não por
uma estrutura química exógena que tendem se ligar a ela. O receptor recebe, vai ser
aquele primeiro elo de receber uma determinada informação vinda de um fármaco (ou
substância endógena). Então vai ser o primeiro elo que vai ligar isso aí: o fármaco (já
que estamos falando em farmacologia) nas cascatas de sinalização, o que vai ser ativado
ou inibido dentro da célula que a gente vai estudar nas outras aulas. Então o receptor vai
ser capaz de reagir, reage com esse componente químico que chega sendo especializado
em reconhecer aquela substancia e responda à molécula sinalizadora de maneira
individual e com grande seletividade. Na verdade eles vão coordenar essas informações,
coordenando as mensagens de múltiplos ligastes.
Como eu falei para vocês, a gente vai ter um batalhão de substâncias endógenas
e exógenas circulando na corrente sangue e toda hora ela vai se encontrar com vários
tipos de receptores. É preciso que haja seletividade e, por isso, o que se procura mais
são os farmacoseletivos, que são muito difíceis. Se a gente tivesse farmacoseletivos, não
teríamos efeitos colaterais, que são explicados pelo mecanismo de ação. Quanto mais
seletivo for o fármaco, menor os efeitos colaterais. 
Então, minha gente, o receptor vai integrar essa forma de informação, capta a
informação do fármaco e, a partir do momento que recebe essa informação, mexe no
interior da célula, dizendo se ela vai ativar ou inativar enzimas, abrir canal de cálcio,
fechar canal de cálcio e aí teremos o efeito. Então o receptor tem esse papel
importantíssimo. E aí vocês poderiam perguntar que nós estamos falando em pura
química. Como é que os fármacos vão interagir com os receptores? - Através de
ligações químicas. Eles interagem por reações. Coloquei aqui na ordem crescente de
força, eles podem interações hidrofóbicas, que são fracas, pode ser também por ligações
iônicas, de Van der Waals, que são um pouquinho mais fortes que as hidrofóbicas, e,
por fim, alguns fármacos se ligam de maneira covalente no seu receptor. 
Então continuando como é que os fármacos vão interagir com os receptores?
Eles vão reagir por essas interações químicas. Existem vários tipos de interações, pode
ser uma interação iônica, pode ser de van der Waals, essas duas são mais fortes que a
interação hidrofóbica. E por último teremos alguns fármacos que se ligam de maneira
covalente no seu receptor.
Dessa forma teremos algumas ligações reversíveis e outras irreversíveis. No caso
das ligações reversíveis nós podemos colocar um antagonista e você consegue deslocar
o agonista, já em uma reação irreversível isso fico muito difícil, pois a partir do
momento que o fármaco se encaixa no receptor ele não quer mais sair. Ai então quer
dizer que quando uma reação é irreversível a gente não consegue mais descolar de jeito
nenhum? NÃO! Porém fica muito difícil reverter, a chance de deslocar é bem pior. As
ligações hidrofóbicas, iônicas e de van de Waals são fracas, então a tendência é que as
ligações covalentes sejam irreversíveis. A professora fala que se fosse uma pesquisadora
seria mais interessante pesquisar fármacos com interações mais fracas, pois quanto mais
fraca for essa interação mais seletivo será o fármaco, porque pra encaixar o fármaco no
receptor através de uma ligação fraca ele tem que ser bastante seletivo.
Então, falando agora de afinidade entre fármaco e receptores. Quando a gente
fala de afinidade estamos nos referindo a estrutura química. Quando um fármaco tem
afinidade por um receptor, quer dizer que ele tem uma estrutura química favorável a
aquele receptor. Por isso quando um fármaco sofre uma mudança na sua estrutura, por
menor que seja ela, existe uma tendência grande que as reações farmacológicas se
alterem. Então modificando as estruturas químicas você consegue modificar as
propriedades farmacológicas do fármaco. Na prática, muito desses fármacos que nós
usamos é o resultado de uma mistura racêmica, é dextrogiro com o levogiro, lembra
disso? Ai pessoa, só de às vezes desviar mais uma fração de dextrogiro por exemplo, o
fármaco vai ter uma ação mais potente ou menos potente, com mais efeitos colaterais ou
menos colaterais e ai vai variando. QUALQUER MUNDANÇA DE ESTRUTURA
PODE MUDAR A AFINIDADE.
Um exemplo clássico disso é a ATROPINA. Esse bloqueador de receptor
muscarinico é uma mistura racêmica DL-hiociamina, sendo sua versão levogira mais
potente chegando a ser cerca de 50 a 100 vezes mais potente que a versão dextrogira.
Mas o que usamos na prática é a mistura racêmica, e os pesquisadores estão sempre
adaptando essa mistura para obter a melhor propriedade farmacológica do fármaco.
Então diante desses conceitos, nós teremos dois importantes que serão
AFINIDADE e EFICÁCIA. Todo cuidado aqui, pois eu vou querer saber a diferença
para o agonista e para o antagonista. A AFINIDADE significa ocupação do receptor, e
EFICÁCIA tem a ver com ativação. Algumas vezes os fármacos conseguem ocupar o
receptor (tem afinidade pelo receptor), mas não consegue ativar esse receptor, ou seja,
não tem eficácia. Não é pelo fato que ele gostou do receptor, se juntou ao receptor que
ele vai ativar o receptor, ok? Mesmo se encaixando quimicamente falando esse fármaco
às vezes não ativa o receptor. Então, eficácia é tendência a ativar o receptor uma vez
que o fármaco esteja ligado, e a afinidade é a tendência a se ligar. Diante disso vamos
pensar entre o agonista e o antagonista, ambos possuem afinidade? SIIIIIM! Mas os dois
possuem eficácia? NÃÃÃÃÃO! Muito bem, o antagonista não é eficaz. O antagonista
não é capaz de ativar o receptor, logo ele não tem eficácia. O agonista quando ele se liga
ao receptor, ele tem a capacidade de ativar uma resposta tecidual, logo ele é eficaz e
afim.
 A gente tem uma resposta tecidual, que no caso é o agonista. Ele vai ter,
realmente, afinidade, e o antagonista não vai deixar de ter finidade, logicamente. Ele
também é a fim. Ele consegue ocupar. Ele consegue se encaixar no receptor, porém, ele
tem eficácia zero (não tem eficácia) segundo esse conceito. É porque quando diz que o
antagonista não tem eficácia, parece que ele não tem valor, mas ele tem um valor
importantíssimo, porque ele vai impedir a ação de vários agonistas. E no caso das
pessoas malucas que fazem o uso exagerado de um agonista, quem vai salvar a vida
desses indivíduos é o uso de antagonistas. Na verdade, ele tem um efeito global, mas
não é eficaz.
No conceito de eficácia, que se destina dizer que é eficaz aquele fármaco que
consegue ativar o receptor. Esse é o conceito de eficácia. 
Pergunta: no caso da adrenalina...
Resposta: o antagonista não é eficaz. Exemplo a atropina. 
Pergunta: Professora, o falso substrato...
Resposta: a adrenalina é o agonista. E o agonista é eficaz. Agora quando for o
antagonista, por exemplo, a atropina é não eficaz. 
Discussão sobre agonista e antagonista. Eficácia tem relação com ativação. Você deixou
de ativar, você não é considerado eficaz. Apesar de que no final você vai promover um
efeito. 
Pergunta: uma mesma substância pode atuar um receptor como agonista e outro receptor
como antagonista?
Resposta: ela pode produzir efeitos que algumas vezes ela excita, algumas ela inibe,
porque vai depender da via de sinalização que vai ser ativada no receptor. Uma
substância pode ter muitos efeitos. A acetilcolina é um exemplo clássico. Ela vai
diminuir os batimentos, ela vai estimular secreções. Ora ela é uma substância que vai
inibir alguns processos, ora ela vai estimular alguns processos, porque vai depender do
receptor que ela vai se ligar e da via de sinalização.
 
Pergunta: professora, e na situação que vai existir mais substratos do que tipos de
receptores. Aí existes vários substratos com a mesma forma do que ele pode se ligar ao
receptor e pode produzir um tipo de efeito e pode se ligar a outro receptor tendo a
mesma forma e não produzir o mesmo efeito.
Resposta: porque tudo vai depender das vias de sinalizações, das cascatas que são
ativadas ou inibidas no interior do receptor. Por isso que eu disse no início da aula que
farmacologia pode tudo.
Nós temos bilhões de enzimas e aí no decorrer dessa interação do fármaco com o
receptor pode acontecer milhares de coisas, inclusive os que tem alteração do canal
iônico de dentro da célula que pode promover a mesma patologia. E essa pessoa não vai
ter a mesma reposta igual a uma pessoa que está com o sistema fisiológico tudo perfeito.
Então, as várias substâncias, inclusive a mesma substância vai ser capaz de produzir
efeitos mais variados possíveis, porque depende do receptor e da via que está sendo
ativada. Quando a gente começar a ver as vias isso vai ficando claro. 
Essa figura foi tirada do Katzung. Aqui nós temos a resposta em função da
concentração de uma substância. Nós temos a resposta da substância mediante a sua
concentração, que aqui está em forma de logaritmo da dose. Esse azulão aqui é o
receptor. Aqui nós temos um cinzinha e é o agonista. O agonista se encaixando
perfeitamente aqui. Vamos agora para o gráfico. O cinza é esse aqui. O “A” isolado é
esse aqui. Quando você aumenta a dose, a resposta vai aumentando. Você está
aumentando a dose daquele agonista, você tem a resposta aumentando. Só que vai
chegar um nível máximo, chega a um pico. Então esse é um agonista isolado. É só uso
de agonista. 
Agora você usa um inibidor competitivo. Ele vai se encaixar também,
perfeitamente aqui. Ele está agindo competitivamente (porque é no mesmo sítio). Ele
vai brigar pelo mesmo sítio. E aqui ele botou uma substância que vai inibir
competitivamente. Aqui a gente pode estar falando do antagonista. Ele está se
encaixando perfeitamente também, onde o agonista iria se encaixar. E porque a gente
chama isso de competitivo? Porque eles estão competindo pelo mesmo sítio. Então
vamos para o gráfico ver o que aconteceu. Aqui nós temos a representação desse
laranjinha aí A com B. O agonista na presença do inibidor. O que foi que teve que
acontecer nesse gráfico? Houve um deslocamento para a direita, ou seja, eu precisei
aumentar a minha dose. Precisou aumentar a dose do seu agonista para conseguir
manter o mesmo efeito. Vocês estão percebendo que quando é um agonista na presença
de um competitivo, eles vão estar brigando pelo mesmo sítio. Vai obedecer sempre
nessas reações a lei de ação de massas.
Ora, você usa um inibidor competitivo. Ele vai se encaixar também,
perfeitamente aqui. Ele está agindo competitivamente (porque é no mesmo sítio).
Ele vai brigar pelo mesmo sítio. E aqui ele botou uma substância que vai inibir
competitivamente. Aqui a gente pode estar falando do antagonista. Ele está se
encaixando perfeitamente também, onde o agonista iria se encaixar. E porque a gente
chama isso de competitivo? Porque eles estão competindo pelo mesmo sítio. Então
vamos para o gráfico ver o que aconteceu. Aqui nós temos a representação desse
laranjinha aí A com B. O agonista na presença do inibidor. O que foi que teve que
acontecer nesse gráfico? Houve um deslocamento para a direita, ou seja, eu precisei
aumentar a minha dose. Precisou aumentar a dose do seu agonista para conseguir
manter o mesmo efeito. Vocês estão percebendo que quando é um agonista na presença
de um competitivo, eles vão estar brigando pelo mesmo sítio. Vai
obedecer semprenessas reações a lei de ação de massas. 
Se você conseguir oferecer mais agonistas, para ocupar o seu sitio, você
consegue manter o seu efeito, você mantem o efeito máximo, porém, você vai ter que
aumentar a dose. Por isso, que o gráfico desviou para direita. Sem perder o efeito
máximo, você aumentou a concentração de agua e conseguiu manter aquele valor de
resposta. 
Pergunta: Professora, o conceito de antagonista e inibidor competitivo é o mesmo?
Resposta: Nessa figura ele chamou de inibidor competitivo. É aqui, na verdade, é o
antagonista competitivo, porque existem outros tipos de antagonistas que vamos
estudar. 
Pergunta: Professora, o antagonista tem (inaudível).
Resposta: O antagonista tem zero eficácia. Pelo conceito da farmacologia, ele só é
eficaz quando consegue atingir o receptor com uma sinalização lá dentro da célula, mas
todos os antagonistas simplesmente pedem essa sinalização lá dentro. Agora, ficou
realmente confuso, porque nós temos um efeito final, devido a esse bloqueio.  
Pergunta: Existe algum antagonista que eu tenha afinidade especifica dele? Resposta:
Você quer saber se pode fazer só o uso do antagonista? Outra pergunta: Quero saber se
existe algum antagonista com alguma função especifica dele.
Resposta: Não, a função do antagonista é bloquear o agonista, ele faz esse papel
importantíssimo de bloquear os agonistas, porque muitas vezes a gente faz o uso
exagerado de agonistas, então precisamos de alguém para combater aquele efeito. Então
realmente ele vai ter sempre esse papel. 
Pergunta: Mas o mecanismo de ação do antagonista é sempre por competição?
Resposta: Nós temos por competição e temos outros tipos de antagonismo que vamos
estudar mais adiante. Existem antagonistas fisiológicos, como por exemplo, nós
fazemos uso de corticoides, que aumentam os níveis de açúcar, aí nós temos a insulina
para baixar esses níveis. Isso é o que chamamos de antagonismo fisiológico. Nós temos
também substancias bloqueadoras que vão antagonizar alguma intoxicação, que vamos
dizer que por ventura você se intoxicou. Então existem outros tipos de antagonistas que
não são por competição.  
Gente, é o seguinte: o antagonista quando ele se encaixa, ele geralmente impede
aquelas cascatas, fazendo com que não haja efeito. Geralmente ele faz isso, que é
modificar aquela estrutura que deveria acontecer com a ativação de um agonista. Ou
seja, ele impede que alterações aconteçam na célula, ou seja, ele simplesmente vai gerar
nada na célula.  
Lembrem: Antagonista é o termo que utilizamos para a substancia que bloqueia
a presença do agonista. Inibidor, nós temos alguns que não necessariamente vão se
encaixar no sitio de ação, porque podem se encaixar em outra região, inibindo a
atividade agonista, como também podem se ligar em outro lugar que nós chamamos de
inibição alosterica. Agora o Katzung, ele chamou na figura dele de inibidor competitivo,
mas que a gente chama mais de antagonista.  
O ativador alosterico, ele vai se encaixar em outra região que não é o sitio, e
ativa/melhora a resposta do agonista. Vamos lá pro verdinho, olha o que aconteceu,
foi la pra cima. Você usando aquelas doses presentes, você na presença de um ativador,
você consegue melhorar sua resposta, assim você consegue ter uma resposta melhor,
porque você está melhorando o ativador. É alosterico porque foi fora do sitio.  
Aqui nós temos o inibidor alosterico porque ele está fora do sitio de ação e
logicamente ele vai inibir o agonista. Por isso, que observem o gráfico como desceu,
mesmo você aumentando a dose do agonista, o efeito a resposta foi baixa, porque você
tinha no meio um inibidor. Se você aumentar a dose do agonista, você consegue ter o
efeito, já com o alosterico mesmo você aumentando a dose, você não consegue.  
Minha gente, em termos de mudar conformação, geralmente as ligações
provocam mudanças de estrutura conformacional. O antagonista tende, teoricamente
falando, a se encaixar e bloquear o agonista. Ele não vai teoricamente produzir ações ou
efeitos. O alostérico realmente a gente tem essa regra, porque o alostérico, se for
competitivo irreversível, a gente também tem um deslocamento do efeito para baixo.
Isso porque, mesmo aumentando a dose do agonista, você vai ter uma queda daquela
linhazinha também. Mas não se preocupe que não vai dar tempo ver isso hoje.  
Falei para vocês ainda agora que os receptores - diz uma teoria - estão em dois
estágios. Eles estão no estado ativo e inativo. Eles têm essa dupla conformação. O
receptor tem esse potencial de estar na sua fração ativa e inativa. Há uma tendência de
equilíbrio no nosso corpo. Frações deles estão ativos e fração inativos. O desvio da
equação é mais para o lado do inativo. Lembrando que há uma TENDÊNCIA, não é
regra que o equilíbrio esteja sempre assim; que isso fique bem claro!! Temos esse
equilíbrio, mas a maior tendência deles é a de estar no estado inativo. Porém vou dizer a
vocês que, mesmo sem estarem ligados a fármacos, os receptores têm uma atividade que
a gente chama constitutiva. Guardem isso aí: essa atividade constitutiva é independente
de ligante. Não precisa de ligante. Aí vocês vão dizer que eu estou sendo contraditória
pelo fato de ter dito no começo da aula que o receptor precisa de um ligante; o agonista
se encaixando no receptor. Realmente é isso que acontece. Parte dos nossos receptores
estão ativos e outros, inativos. Há uma maior tendência de estarem numa conformação
inativa. Porém há uma atividade constitutiva dos receptores e existe uma fração de
receptores que está inativo independente de ter fármaco ligado, por isso que eu coloquei
aqui a atividade constitutiva.  
Quando vocês forem estudar pelo Katzung, tenham cuidado porque tem um
capítulo inicial falando de farmacocinética e farmacodinâmica e tem um capítulo só de
dinâmica.  
Vamos lá!! Receptor Ri é inativo e Ra é ativo. O que foi que a professora acabou
de dizer? - os receptores estão nesses dois estágios (ora ativos ora inativos), porém há
essa ligação constitutiva em que parcelas dos receptores estão produzindo um
determinado efeito mesmo sem ter um fármaco ligado. Esse efeito é fisiológico, minha
gente. Receptor sem estar com ligante produzindo efeito dentro da célula: isso é
fisiológico; atividade constitutiva dos receptores.  
Vocês agora observem: foi introduzido um fármaco - f - o fármaco ligado a um
receptor ativo produz um efeito bem maior. Há um incremento dessa atividade
constitutiva que já existia. Aumentou a atividade. Isso o agonista faz. 
E agora a gente vai ver justamente esse termo: agonista total, agonista parcial,
antagonista e o agonista inverso. Agora, se o fármaco se encaixou no receptor no estado
inativo, não produz efeito. Resumindo a história: os receptores estão na conformação
ativa ou inativa; se o fármaco se liga a uma conformação inativa, não há efeito. Se ligou
à fração Ri, não produz efeito. E o Ra, mesmo sem se ligar ao fármaco, produz um
efeito; isso se chama atividade constitutiva. Mas, se um fármaco se ligar ao Ra, esse
efeito vai ser maior.  
PERGUNTA: O efeito da atividade constitutiva seria o mesmo quando o receptor ativo
estivesse com o fármaco ligado?
RESPOSTA: Não, o efeito é bem maior. Quando o fármaco se liga o efeito é bem
maior.

PERGUNTA: A função do efeito do receptor agrupado (75:15). Não tem uma função
maior ou menor não?

Não, por exemplo, vamos pegar um exemplo de um agonista adrenérgico


qualquer, agonista beta adrenérgico. O nosso corpo está funcionando normalmente, nos
temos os receptores ativados e continuamente a gente tem batimentos no coração ali
acontecendo. Constitutivamente, parte dos receptores sem ser ligados a fármacos estão
fazendo o coração bater. Aí esse funcionamento se dá só pela atividade constitutiva. Aí
uma pessoa teve um desmaio ou passou mal de repente teve uma inibição, diminuiu um
pouquinho da contração da musculatura cardíaca. Se ele usou um agonista beta
adrenérgico, ele vai favorecer ainda mais essa atividade, que é aumentar os batimentos
do músculo cardíaco, aumentando finalmente a pressão arterial do paciente. Certo?
Voce tem um incremento da atividade constitutiva.

PERGUNTA: Mas mesmo sem fármaco nenhum?

RESPOSTA: Mesmo sem fármaco nenhum.

E quando você usa o fármaco para aquela finalidade, a gente já observa isso de
maneira geral. Falando, por exemplo, de uma administração de receptor beta, mas pode
ser também uma administração de receptor muscarínico, e assim vai. Então o efeito é
aumentado, certo? Porque o fármaco ele não trilha, ele vai modular, vai melhorar pra
mais ou pra menos, incrementando ou alterando aquele efeito iniciado.

Então vamos ver isso aqui pra gente encerrar. Bem, como eu disse a vocês que
parte dos receptores é ativado e parte é inativado, falta só a gente fechar isso aqui. Esse
gráfico eu acho que tirei do GOODMAN. Aqui nós temos um nível de resposta em
função da concentração das drogas. Ele bota ali no meio uns 100, depois 150 e 200 e pra
baixo 50 e 0. Ele colocou partindo desse meio (100) porque agora a gente vai ter um
conceito de agonista inverso. O que será o agonista inverso? Então vamos aprender e
revisar também o que é agonista. Agora a gente vai ter dois termos para agonista: O
agonista total e o agonista parcial. O agonista total é aquele que vai se igar no receptor
e a grande maioria desses receptores está na forma ativa. O efeito ou resposta do
agonista total é máximo, por isso que ele recebe o nome de agonista total, certo?

Eu coloquei aqui, porque lá no GOODMAN ele já usa D de DROGA, RA de


receptor ativo e RI de receptor inativo. O agonista total está na sua grande maioria
ligado à RA. A grande parte do pul que foi ativado foi RA. Então a gente tem uma
resposta do agonista máxima, certo? Esse agonista se ligou e foi capaz de produzir um
efeito máximo, uma resposta máxima. Já tem umas substâncias que são ditas agonistas
parciais. O que são agonistas parciais? Eles não conseguem ter um efeito totalmente
máximo como acontece no caso dos agonista total. Parcialmente, ele vai produzir um
efeito que a gente chama de efeito submáximo. O efeito do parcial é submáximo, ou
seja, ele fica abaixo da resposta do agonista total. Por que isso professora? Porque o
agonista parcial ativa os RA e também ativa os RI, mas a maior proporção de ligação é
com a fração ativa. Ele se liga aos ativos, mas se liga também aos inativos, só que a
maior proporção é do RA. Ah professora, então quer dizer que o agonista total é zero de
ligação com RI? Bom, na farmacologia a gente não pode dizer isso, mas se eu perguntar
a vocês, vocês vão responder da seguinte maneira: O agonista total tem maior afinidade
pelos RA. Ele tem uma maior afinidade para se ligar aos receptores ativados. É questão
de afinidade.

PERGUNTA: Efeito sub o que?

RESPOSTA: Submáximo. Aí o efeito do agonista parcial é submáximo porque ele ativa


RA, mas também ativa RI. Mas se você for falar de proporção, você vai dizer que
proporcionalmente ele ativa mais RA do que RI. Entenderam? Esse é o agonista parcial.
PERGUNTA: Professora, nesse caso de agonista parcial é quando a pessoa já é
acostumada com certo medicamento?

RESPOSTA: Não.

PERGUNTA: Tem diferença conformacional dos receptores dos fármacos inativos e


ativos?

RESPOSTA: Tem sim. Na medida que o fármaco se liga a conformação.

PERGUNTA: Porque ó, tem o RI e tem o RA. Eles já são considerados assim antes da
ligação do fármaco?

RESPOSTA: Sim, antes da ligação do fármaco.

PERGUNTA:Aí eles tem conformação igual?

RESPOSTA: Não, quimicamente e estruturalmente eles vão ter conformações


diferentes. Eles mudam o seu estado de ativado para inativado e mudam sua
conformação sim.

Bem, no exemplo de agonista parcial, tem algumas pessoas que tem deficiência
respiratória com a morfina. Aí se utiliza um agonista parcial, se eu não me engano é
ibupronofrina, não sei com certeza, me deu um branco agora. Mas pra vocês
entenderem, o agonista total está sendo utilizado. A morfina atuando em receptores
opióides produzindo inibição de dor. Aí ela pode produzir no paciente, porque
geralmente tem que se atentar muito a dose, aí já são outros conceitos que eu não sei
que eu não vou entrar neles. Você pode utilizar o agonista parcial, que é essa substancia
que eu estou falando. No momento que você usa o agonista parcial, os receptores vão
ficar ora ativados pelo agonista total para a morfina e ora pelo agonista parcial. Começa
a ter uma competição entre eles. Aí, pra fazer a retirada da morfina, você consegue
retirar a morfina com menos efeitos de deprimir o sistema respiratório. Então tem essa
utilização. E muitos agonistas que a gente utiliza hoje em dia, as vezes você utilizava pensando
que era um antagonista ou pensando que era um inibidor certo? Mas na verdade eles são
agonistas inversos. Falta eu falar o que são agonistas inversos. Entenderam minha gente? O
agonista total, o agonista parcial, o RA e a maior afinidade por RA do que por RI?

E em relação ao antagonista? No antagonista nós temos uma igualdade. Ele tanto tem
afinidade pelo pul de receptores ativos quanto pelo pul de receptores inativos. O antagonista é
igualmente, certo? O antagonista se liga na mesma proporção ao RA e ao RI.
PERGUNTA: Então o RI não serve de nada?

RESPOSTA: O RI? Serve sim.

O antagonista fez isso, equilibrou. Fechou lá, não deixa o agonista se ligar, mas
se liga. Metade é Ri e metade é Ra, ele é como se fosse neutro. 
Agora existe um tal do agonista inverso, que é chamado assim justamente pela
sua maior afinidade pelos Ri's. O agonista inversa tem mais afinidade pelo Ri do que
pelo Ra. Aí vocês podem me perguntar: mas o inativo não tem efeito? Quando o
fármaco se liga ao receptor ativo não vai produzir efeito? Só que, minha gente, quando
se liga ao Ri, diminui a atividade constitutiva. Ou seja, o agonista inverso diminui a
atividade constitutiva. O fármaco de ligando muito ao Ri deixa aquela atividade
constitutiva inibida. Deixa eu dar um exemplo para vocês... Os benzodiazepínicos, com
o diazepan, é uma agonista que promoveu sedação no paciente. Isso será o agonista
total, que atua diminuindo ahiperpolarização da membrana, deixando o paciente mais
sedado. Isso seria o efeito do agonista total. Nós temos o antagonista, que é oflumazenil,
que se liga aos Ra e Ri, impedindo a ligação do agonista. Então o paciente vai ter esse
processo aí. Vai ocorrer uma briga por lei de ação de massas dos agonistas com
antagonistas e aí você consegue diminuir aquele processo todo de sedação do paciente,
porque você vai estar ocupando os receptores com o antagonista. Todo mundo captou?
Agora vamos para o agonista inverso, que vai promover um efeito contrário, deixando o
paciente ansioso, agitado; sendo, portanto, um efeito contrário ao agonista total - o
benzodiazepínico. Ele vai promover ansiedade, agitação no paciente porque promove
uma diminuição daquela atividade constitutiva. Digamos assim, qual seria a atividade
constitutiva do GABA? - hiperpolarizar a membrana. Então você vai estar deixando de
deixar a membrana hiperpolarizada, deixando de inibir a atividade neural e, quando
você deixa de inibir a atividade inibitória, você excita, provocando efeito contrário e
isso é o exemplo de agonista inverso. 
*Surgiu uma dúvida sobre a diferença entre agonista inverso e antagonista, mas
teve muita conversa na hora e transcrevi o que eu entendi do áudio.  
O antagonista não faz isso, ele impede o efeito do fármaco. O antagonista é
neutro, parcela se liga ao ativo ou inativo. pode mexer nessa atividade constitutiva?
Pode, mas o antagonista é neutro. Quando você esta inativando e poucos ativos deixam
de estar ativos, quando você ativa muito os inativos, tem poucos ativos funcionando,
por isso que esses poucos ativos funcionando você leva diretamente a uma diminuição
dessa atividade endógena  e isso é questão de proporcionalidade.  
Outro exemplo de agonista inverso é a nossa loratadina. A histamina é agonista
de receptor H1, é inflamatória. A loratadina é o agonista inverso, ela promove
desinflamação, porque, quando você toma loratadina, ela se liga aos receptores de H1,
promovendo efeito inverso, que é a desinflamação. 
P: se a senhora dissesse assim que k agonista total tem efeito máximo, enquanto o
agonista inverso tem efeito mínimo, isso tá errado, ne?! 
R: sim. Porque, na verdade, é efeito inverso e não mínimo. Se o paciente no agonista
total tem sedação, no agonista inverso, terá agitação. E, se ele tinha inflamação, terá um
processo anti-inflamatório.

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