El punto de control que asegura que la segregación cromosómica tiene lugar de forma

correcta se denomina punto de control de la mitosis, de anafase o también punto de

control del ensamblaje del huso, abreviado SAC por sus siglas en inglés (Spindle
Assembly Checkpoint).
activan los mecanismos de entrada en el ciclo celular y duplican la mayoría de sus
orgánulos durante la fase S (de síntesis)
Una vez terminada la replicación, en los organismos eucariotas el ADN se compacta
y se condensa, formando los cromosomas mitóticos, que constan cada uno de dos cromát
idas hermanas; cada cromátida es una molécula de ADN completa. mbas cromátidas hermana
s permanecen unidas hasta anafase, momento en el que se separan y se agrupan alr
ededor de su centrosoma, de forma que al final de la división celular, cada célula h
ija recibirá un juego completo de cromátidas. El mecanismo por el cual se produce la
correcta distribución de cromátidas durante la división celular se denomina segregación
cromosómica.
urante la fase de síntesis (fase S) del ciclo celular, el centrosoma comienza a du
plicarse. Justo al inicio de mitosis, ambos centriolos de cada centrosoma alcanz
an su longitud máxima, los centrosomas reclutan material adicional y su capacidad
de nucleación de microtúbulos aumenta
A medida que progresa la mitosis, ambos centrosomas se separan para establecer e
l huso mitótico.[3] De esta forma, el huso de una célula mitótica tiene dos polos que
emanan microtúbulos
microtúbulos son largos filamentos protéicos con dos extremos asimétricos, un extremo
"menos" (-) relativamente estable cercano al centrosoma, y un extremo "más" (+) qu
e sufre fases alternadas de crecimiento-retroceso y que explora el centro celula
r. Cada cromátida presenta una región especial, el centrómero, sobre la que se ensambl
a una estructura proteica denominada cinetocoro, capaz de estabilizar microtúbulos
Como los cromosomas presentan dos cinetocoros asociados espalda-con-espalda (uno
en cada cromátida hermana), cuando uno de ellos se engancha a los microtúbulos gene
rado por uno de los polos celulares, el cinetocoro de la cromátida hermana queda e
xpuesto hacia el otro polo celular, por lo que en la mayor parte de los casos el
segundo cinetocoro se asocia a los microtúbulos del polo opuesto,[4] de manera qu
e los cromosomas quedan « bi-orientados », una configuración fundamental (también denomi
nada anfitélica) para asegurar que la segregación tendrá lugar de manera correcta cuan
do la célula se divida
La orientación merotélica (que se caracteriza por no presentar tensión entre cinetocor
os hermanos) es frecuente al inicio de mitosis, pero la proteína Aurora B (una kin
asa conservada desde levaduras hasta vertebrados) detecta y elimina este tipo de
anclaje
a maquinaria celular que provoca la degradación de las proteínas que mantienen unida
s las cromátidas hermanas (las cohesinas) se activa sólo cuando todos los cromosomas
se encuentran alineados en la placa metafásica, disparando la entrada en anafase.
El mecanismo que detecta que se ha formado correctamente un huso mitótico, que tod
os los cromosomas están asociados a dicho huso de manera bipolar, y que todos ello
s se encuentran alineados en la placa metafásica es el denominado punto de control
de la mitosis o también punto de control del ensamblaje del huso, abreviado SAC p
or sus siglas en inglés (Spindle Assembly Checkpoint)
Cohesina: las proteínas SMC
Como se ha indicado anteriormente, las cromátidas hermanas de cada cromosoma perma
necen asociadas desde la fase S (cuando el ADN se replica para generar dos copia
s idénticas, las dos cromátidas) hasta anafase
complejo poliproteínico que juega un papel crítico en la cohesión de las cromátidas herm
anas Este complejo se conoce como el complejo cohesina Structural Maintenance of
Chromosomes, abreviado SMC), un grupo de ATPasas cromosómicas altamente conservad
as
las cromátidas hermanas están más fuertemente unidas en las regiones heterocromáticas la
maquinaria de interferencia de ARN regula el establecimento de la heterocromati
na, que a su vez recluta cohesina a esta región
cohesión centromérica se opone a las fuerzas que ejercen los microtúbulos del huso hac
ia los polos y que generan tensión entre los cinetocoros hermanos. Esta tensión a su
vez estabiliza el anclaje microtúbulo-cinetocoro, a través de un mecanismo que impl
ica la proteína Aurora B
En S. cerevisiae, la proteína Pds1p (o securina) regula la la cohesión entre cromátida
s hermanas, al unirse e inhibir la enzima Esp1p (separina o separasa). Cuando se
dispara la entrada en anafase, el complejo que promueve anafase (APC/C, las sig
las en inglés de Anaphase Promoting Complex o Cyclosome) degrada Pds1p. La degrada
ción de Pds1p/Securina libera la enzima Esp1p/Separasa, que corta Scc1p, lo cual p
rovoca la separación de las cromátidas hermanas
La progresión a través del ciclo celular requiere la activación sucesiva de diferentes
kinasas dependientes de ciclinas (cyclin-dependent kinases o CDKs), que se regu
lan mediante la asociación transitoria con subunidades reguladoras (las ciclinas),
la unión de polipéptidos inhibidores y fosforilaciones reversibles.
a iniciación de mitosis está regulada por una cascada de fosforilaciones coordinada
espacial y temporalmente que activa el factor de iniciación de mitosis (M-phase/ma
turation Promoting Factor o MPF)
MPF se mantiene inactivo en interfase mediante la fosforilación de la Tyr 15 y, en
el momento de la entrada en mitosis, MPF se activa mediante la defosforilación de
este residuo. La entrada en mitosis se dispara por activación simultánea de la fosf
atasa de la Tyr 15 (Cdc25) e inactivación de la kinasa de la Tyr 15, Wee1.
a inactivación de MPF (acoplada a la degradación de la ciclina B) facilita el desens
amblaje del huso, la decondensación cromosómica, la inactivación de la maquinaria de s
egregación cromosómica, la citocinesis y la reorganización de la membrana nuclear, de
manera que se generan dos células hijas diferenciadas alrededor del material genétic
o segregado.[55] En levaduras, el inicio de la anafase (definida por la separación
de cromátidas hermanas) y la salida de mitosis (indicada por la inactivación de MPF
) son dos sucesos clave que requieren la degradación de dos tipos de proteínas:
* la securina (Pds1p, con homólogos en algunos organismos : Cut2 en S. pombe y
PTTG en vertebrados).[58]
* las ciclinas mitóticas.[59
Las ciclinas forman complejos con enzimas quinasas dependientes de ciclinas (Cdk
s) activando en estas últimas su función quinasa.
La concentración de las ciclinas varia a lo largo del ciclo celular; cuando su con
centración es baja la función de su correspondiente quinasa dependiente de ciclina e
s inhibida.
La ciclina A y la ciclina B son proteínas de puntos de control del ciclo celular.
Se unen a su correspondiente quinasa dependiente de ciclina Cdk2, participando e
n la progresión de la fase S o de síntesis del ciclo celular.
La ciclina D es una proteína que participa en el ciclo celular. Durante la fase de
l ciclo celular G1 temprana la ciclina D se une a las quinasas dependientes de c
iclinas 4 o 6 (Cdk4 o Cdk6) y el complejo resultante "libera" el freno que impedía
la progresión hacia la G1 tardía y, por lo tanto, el paso a la fase S
La ciclina E se une a la quinasa dependiente de ciclina Cdk2 en la fase G1 del c
iclo celular, ya que es necesaria para la transición G1/S.
La cohesina es un complejo de proteínas involucrado en la separación de las cromátidas
, encargada de mediar la unión de las cromátidas en la metafase. Es uno de los compl
ejos proteicos responsables de mantener la estructura de los cromosomas.
La cohesina está conformada por proteínas SMC, además de otras proteínas (Scc1, Scc2, Ra
d21 y Mcd1), que se activan después de la replicación, antes de entrar a la fase de
mitosis.
Su función comprende la unión de hebras de cromatina, pero a diferencia de las conde
nsinas, une DNA de cromátidas hermanas. En el momento de la separación de cromátidas e
n anafase, es destruida por la separasa que anteriormente se encontraba inhibida
por la securina. En la anafase, el APC/C (Complejo Promotor de Anafase) marca l
a securina para la degradación. Cuando ésta es destruida, la separina entra en su fo
rma activa degradando la cohesina que mantiene unidas las cromátidas y así permite s
u separación hacia las células hijas.
La regulación de este proceso se da por medio de la proteína CDC 20, que al unirse a
l complejo promotor de la anafase lo convierte a su forma activa capaz de marcar
las securinas para degradación.