TÍTULO:

TERAPIA IMUNOLÓGICA ORAL E AFECÇÕES INTESTINAIS EM RECÉM NASCIDOS

PREMATUROS ANTES E DEPOIS DA IMPLANTAÇÃO DE UM PROTOCOLO HOSPITALAR

RESUMO: NO RESUMO DEVE CONSTAR INTRODUÇAO. OBJETIVO. METODOLOGIA.

A administração orofaríngea de colostro constitui-se em tecnologia de suplementação

imunológica que pode ser capaz de reduzir morbimortalidade e melhorar aspectos
nutricionais de crianças prematuras com muito baixo ou extremo baixo peso, uma vez
que essa intervenção oferece biofatores capazes de acelerar a maturação
gastrointestinal e imunológica, além de reduzir colonização intestinal com patógenos.
Essa imunoterapia com colostro torna-se relevante diante das inúmeras complicações
decorrentes da prematuridade que resultam em mais de um milhão de mortes de
recém-nascidos por ano, no mundo. Quando sobrevivem ao parto, os recém-nascidos
apresentam déficit ponderal e rápida atrofia intestinal decorrentes das terapias
convencionais, que consistem em dieta zero nos primeiros dias de vida, sem qualquer
outro estímulo imunológico ou nutricional. Consequentemente ocorre alteração de
microbiota, maior risco de infecções, lesões intestinais, dificuldade de atingir dieta
plena, baixo desempenho nutricional ou até óbito.

Pretende-se promover o desenvolvimento de tecnologia de baixo custo que consiste

na administração orofaríngea de colostro e analisar sua efetividade em prevenir
ocorrência de enterocolite necrosante e perfuração intestinal espontânea neonatais e,
através de colaboração acadêmico-institucional, incorporá-los ao Protocolo Hospitalar
de cuidados neonatais para população atendida pelo Sistema Único de Saúde da
cidade de Feira de Santana.

Justificativa do Orientador para a Concessão da Bolsa

A Bolsa de Mestrado Acadêmico deve ser concedida à estudante Mara Viana Cardoso
Amaral, que está matriculada no Programa de Pós-graduação em Saúde Coletiva da
Universidade Estadual de Feira de Santana, a partir de 26 de março de 2018, para o
desenvolvimento do Projeto de Pesquisa intitulado “Terapia imunológica oral e
afecções intestinais em recém nascidosrecém-nascidos prematuros antes e depois da
implantação de um protocolo hospitalar”, que resultará em sua dissertação.

A Mara Viana Cardoso Amaral referida estudante tem capacidade de desenvolver e

concluir a referida pesquisa, pois foi muito bem avaliada durante a seleção para
Mestrado, com duas notas máximas: no projeto e na entrevista, além de possuir
excelente histórico escolar da graduação em instituição pública federal, onde se
envolveu de forma voluntária em projetos de pesquisa. Ressalto que a mestranda
Mara Viana Cardoso Amaral não tem vínculo empregatício, nem qualquer atividade
remunerada. Estou certa de que esta bolsa irá contribuir para o ótimo rendimento e
aproveitamento da MaraMestranda, pois lhe permitirá manter dedicação exclusiva ao
curso.

Ademais, para o desenvolvimento do projeto, ela a Mestranda necessitará de

despender muito tempo para a coleta de dados, por se tratar de um estudo de
intervenção, com . Ela se dedicará à coleta dos dados de forma continua rotineira no
Hospital onde o projeto será conduzido, se dará a intervenção, além de suas outras
atividades com a grade curricular e com o tabular e analisar os dados no Núcleo de
Pesquisa e Extensão em Saúde/NUPES, da Universidade Estadual de Feira de Santana,
ao qual ela está vinculada.a qual está vinculada.

Chamamos também atenção para a relevância do projeto, pois acreditamos que a

Colostroterapia tem potencial de melhorar muito as perspectivas de saúde dos recém-
nascidos prematuros a curto prazo, a exemplo da nutrição plena precoce e melhor
ganho ponderal; a , médio prazo, como menor desenvolvimento de alergias e menor
índice de internamento na primeira infância e também a longo prazo, com a menor
ocorrência de síndrome metabólica na fase adulta.

IMPACTO CIENTÍFICO

A colostroterapia é uma tecnologia que tem ganhado destaque no campo da

Neonatologia nos últimos 10 anos. Porém, os estudos publicados ainda não são
conclusivos quanto aos possíveis resultados desta intervenção, seja devido ao pequeno
número das amostras, seja pela diversidade de metodologias utilizadas. A intervenção
que será desenvolvida por nosso grupo de pesquisa pretende responder a está lacuna
do conhecimento, pois trata-se de uma metodologia robusta e com amostra suficiente.

Por se tratar de um Ensaio clínico não randomizado ou quase experimental, do

tipo antes e depois, este estudo possui a vantagem de trazer resultados rápidos e
facilmente obtidos, que permitem avaliação de vários desfechos clínicos ao mesmo
tempo. Este desenho se apresenta útil para esta intervenção considerando a difícil
execução de um ensaio clínico randomizado, por questões éticas, já o que trabalho
consiste na introdução de possível fator protetor por parte dos pesquisadores, com
uso de colostro, que é amplamente reconhecido como benéfico na literatura científica.

Este estudo traz ainda a vantagem de monitorar a ocorrência dos desfechos

em tempo real, garantindo que a exposição antecede o desfecho, condição necessária
ao estabelecimento da possível relação entre os fatores estudados.

Além do supracitado, destaca-se o ineditismo desta pesquisa na região

Nordeste do Brasil, uma vez que não identificamos publicação que tenha realizado esta
intervenção neste perímetro. Nossos resultados poderão contribuir para que os
neonatologistas da região embasem as suas condutas, uma vez que a prática de
administração orofaríngea de colostro tem sido realizada nas unidades neonatais da
cidade sem um protocolo estabelecido. Este fato evidencia o interesse da equipe de
profissionais por este procedimento que apresenta simplicidade do ponto de vista
técnico e potencial impacto positivo sobre a saúde do prematuro.

IMPACTO TECNOLÓGICO

A Imunoterapia com colostro aparece como alternativa à Terapia Convencional

direcionada ao recém-nascido prematuro. O Manual de Atenção ao recém-nascido
prematuro do Ministério da Saúde recomenda iniciar nutrição parenteral nas primeiras
24 horas de vida, uma vez que a imaturidade do trato gastrintestinal dificulta a oferta
de nutrientes via enteral. O objetivo é promover crescimento adequado, que
corresponda ao previsto intraútero, além garantir bom desenvolvimento após o
nascimento. Segundo o referido Manual, a nutrição enteral somente deve ser iniciada
quando o recém-nascido estiver hemodinamicamente estável e com sinais de
peristalse.

Apesar dos avanços nestes cuidados, essa abordagem convencional não tem
conseguido evitar a rápida atrofia intestinal e a alteração de microbiota, que ocorrem
devido ao retardo no tempo decorrido entre o nascimento e o início da alimentação,
fator que propicia a colonização do trato gastrointestinal por bactérias oportunistas
com o aumento dos riscos de infecções, lesões intestinais, e consequente dificuldades
em atingir dieta plena, baixo desempenho nutricional ou até óbito de recém-nascidos
prematuros.

A administração de colostro em via orofaríngea é recomendada pelo Ministério

da Saúde no Manual de Atenção Humanizada-Método Canguru (2017), junto ao início
da dieta enteral. Vale ressaltar, que a imunoterapia com colostro proposta nesta
intervenção ocorre em momento anterior ao início da dieta enteral, ou seja, nas
primeiras 48h de vida, quando o recém-nascido prematuro ainda se encontra em
nutrição parenteral. Assim, a intervenção proposta surge como alternativa natural que
facilita a transição do ambiente intrauterino para a vida pós-natal, através da
modulação imunológica precoce e prevenção de afecções intestinais, pois propicia
oferta dos fatores imunológicos e tróficos do colostro.

O grande impacto tecnológico é propiciar a diminuição do tempo de internação

nas unidades de terapia intensiva neonatais, redução de morbidade por doenças
preveníveis e da mortalidade neonatal, mediante o uso de uma técnica simples e
viável.
IMPACTO ECONÔMICO

O aumento na sobrevida dos prematuros vivenciado nas últimas décadas

implica também no aumento do número de suas morbidades, considerando que este
grupo apresenta maior vulnerabilidade orgânica, metabólica e imunológica. E isso tem
implicado em aumento dos custos, principalmente considerando que este grupo
vulnerável demanda cuidados especiais em unidades de cuidados intensivos, que
envolvem alta complexidade.
Segundo Cheung et al (2015), a enterocolite necrosante e a perfuração
intestinal espontânea são as emergências cirúrgicas mais frequentes e as maiores
causas de morbidade e mortalidade entre crianças prematuras, o que implica em
grandes gastos com os seus cuidados; além disso, Neu e Walker (2011) destacam os
custos com outros efeitos como estenoses do segmento acometido, síndrome do
intestino curto e atraso do desenvolvimento neuropsicomotor.
A incidência de enterocolite necrosante é bastante variável, afetando 2-22%
dos recém-nascidos de muito baixo peso (Bernadoa et al, 2013). E o custo financeiro
com esta enfermidade é substancial. Estimou-se que, para cuidar de crianças afetadas
nos Estados Unidos, em um ano, foram gastos entre US $ 500 milhões e US $ 1 bilhão
(Rodriguez e Caplan, 2015). O custo total médio de internação por paciente em uma
UTI neonatal (em dólares, nos Estados Unidos, em 2012) foi maior em US $ 43.818 em
lactentes com enterocolite necrosante comparados com lactentes sem enterocolite
necrosante (Johnson el at, 2015) Não temos dados de estudos no Brasil.
Este projeto apresenta impacto econômico, uma vez que espera-se que a
instituição da imunoterapia com colostro possa prevenir parte da ocorrência da
enterocolite necrosante e da perfuração intestinal espontânea, reduzir o tempo de
internamento hospitalar e de intervenções cirúrgicas, além dos custos com suas
sequelas.

Referências: FICA NO FINAL DO PROJETO COM INCLUSÃO DE TOAS USADAS NO

PROJETO

BERNARDOA, W. M. et al. Effectiveness of probiotics in the prophylaxis of necrotizing

enterocolitis in preterm neonates: a systematic review and meta-analysis. Journal of
pediatrics, St. Louis, v. 89, n. 1, p. 18-24, 2013.

CHEUNG, N. et al. Comparative MiRNA Expressional Profiles and Molecular Networks

in Human Small Bowel Tissues of Necrotizing Enterocolitis and Spontaneous Intestinal
Perforation. PLoS ONE (Online), San Francisco, v.10, n.8 , 2015.
JOHNSON, T. J. et al. Cost Savings of Human Milk as a Strategy to Reduce the Incidence
of Necrotizing Enterocolitis in Very Low Birth Weight Infants. Neonatology, Basel,
v.107, n. 4, p. 271-276, 2015

NEU, J.; WALKER, W. A. Necrotizing Enterocolitis. New England journal of medicine,

Boston, v. 364, n. 3, p. 255-264, 2011.
RODRIGUEZ, N. A.; CAPLAN, M. S. Oropharyngeal Administration of Mother’s Milk to
Prevent Necrotizing Enterocolitis in Extremely Low-Birth-Weight Infants: Theoretical
Perspectives. J Perinat Neonat Nurs, v. 29, n.1, p. 81-90, 2015.

IMPACTO SOCIAL

Este estudo será conduzido em Feira de Santana, que segundo último censo do
IBGE, possui 38,7% da população com renda mensal per capita menor que 145 dólares,
IDH 0,712, mortalidade infantil de 17,59 óbitos por mil nascidos vivos e apenas 59,7%
de sua população tem acesso a adequado esgotamento sanitário. No ano de 2016, a
Secretaria Municipal de Saúde de Feira de Santana registrou o nascimento de 177
recém-nascidos menores que 1,5 kg e óbito neonatal precoce (0 a 6 dias) de 54
neonatos com a mesma característica. Estes dados demonstram a realidade das
limitações sociais da população alvo deste estudo.
Com a introdução da imunoterapia colostral, espera-se melhorar a qualidade
de vida da população mais carente, que é atendida pela rede pública do município,
através do melhor estado nutricional, menor tempo de internamento hospitalar e
menor ocorrência de enterocolite necrosante e sepse em recém-nascidos prematuros
com menos de 1,5kg. Além disso, a divulgação desta tecnologia nas unidades
neonatais hospitalares vinculadas à rede pública pode multiplicar o impacto social
deste estudo.
Outro benefício da utilização do colostro da própria mãe é o estímulo precoce
da lactogênese, que contribui para maior sucesso na amamentação e o fortalecimento
do vínculo mãe-filho, o que é muito relevante, considerando o longo tempo de
internamento, a dificuldade do contato com o recém-nascido monitorado e o maior
tempo para iniciar amamentação ao seio associado ao alto nível de stress e
preocupação da genitora, fatores que geralmente culminam em insucesso da
amamentação nas terapias convencionais.
Os benefícios desta intervenção poderão se estender ainda a outras fases da
vida, pois a melhora do estado nutricional nos primeiros 2 anos é capaz de prevenir
ocorrência de doenças crônicas associadas à síndrome metabólica na fase adulta.
Segundo Jedrychowski et al (2012), o aleitamento pode também melhorar a função
cognitiva, contribuindo a longo prazo para melhor escolaridade, maior aquisição de
renda dos indivíduos e consequente impacto social.
A Imunoterapia com colostro permite a prática de prevenção primária e
secundária em unidades de alta complexidade como a UTI neonatal, além de colocar a
mulher lactante no centro do cuidado, afinal é dela que vem o leite humano, capaz de
trazer todos os benefícios investigados neste projeto. Este projeto atende aos
princípios do SUS, no que diz respeito a promoção da saúde da população e no
exercício dos fundamentos de integralidade, universalidade, equidade e controle
social.

Referências:
IBGE. Brazilian Institute of Geography and Statistics. Cities: Bahia: Feira de Santana.
Available at: <https://cidades.ibge.gov.br/brasil/ba/feira-de-santana/panorama>.
Accessed on: 18 set 2017.

JEDRYCHOWSKI, W. et al. Effect of exclusive breastfeeding on the development of

children's cognitive function in the Krakow prospective birth cohort study. Eur J
Pediatr, 2012, p. 171 a 151.

IMPACTO AMBIENTAL

Entendemos que a estimulação precoce à lactação, necessária à execução desta

intervenção, poderá resultar em maiores índices de aleitamento materno entre os
sujeitos desta pesquisa. O maior consumo de leite materno em detrimento de
fórmulas lácteas representa um enorme impacto ambiental, uma vez queconsiderando
que a industrialização do leite da vaca tem gerado grande prejuízo à natureza, desde a
criação do gado, com desmatamento para pastagens, poluição de águas com seus
resíduos de criação e abate e até destruição da camada de ozônio pelo gás metano
gerado na criação destes animais; bem com a geração de grande quantidade de
resíduos não biodegradáveis utilizados como embalagens das fórmulas substitutas do
leite materno, como metais, papelão, papel, cola, plástico, solda, latas de alumínio,
vidros e plásticos, pois podendo alguns destes materiais pode demorar mais de 100
anos para se decompor (Corea, 2014). Por outro lado, Ademais, o leite materno não
gasta energia elétrica para ser produzido, não gera resíduos, nem precisa de
combustível para ser transportado. E, está sempre pronto para ser ingerido tomado
sem precisar de aquecimento. Estima-se que mais de 4000 litros de água sejam
necessários no processo industrial para produzir somente 1 kg de fórmula em pó
substituta do leite materno (Linnecar et al., 2015). O leite materno é mais valioso
alimento ecologicamente correto disponívelum valioso recurso natural renovável que
é a fonte de alimento mais ecologicamente correta disponível (Rollins et al, 2016).

Referências COLOCAR TODAS AS REFERENCIAS DO PROJETO NAS NORMAS ABNT

CORREA W. Ecomall. Breastfeeding and the environment. 2014, disponível em: <
http://www.ecomall.com/greenshopping/mbr.htm> acesso em: 17 de março de 2018.

LINNECAR A, GUPTA A, DADHICh J, BIDLA N. Formula for disaster: weighing the impact
of formula feeding vs breastfeeding on environment. BPNI/IBFAN Asia, 2014.
Disponível em:< http://ibfan.org/docs/ FormulaForDisaster.pdf> acesso em: 26 de
novembro 2015.

ROLLINS, et al. Por que investir e o que será necessário para melhorar as práticas de
amamentação. Epidemiol. Serv. Saúde, Brasília, 2016.
OBJETIVO GERAL

Este estudo tem como objetivo principal avaliar a efetividade da terapia imunológica
com colostro para prevenção de enterocolite necrosante e perfuração intestinal
expontânea em recém-nascidos prematuros com menos de 1500 g internados em uma
unidade de terapia intensiva da cidade de Feira de Santana.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

i. Verificar se haverá diferenças antes e depois da implantação de um

protocolo de terapia imunológica com colostro entre prematuros nos
seguintes aspectos:
a. Incidência de Enterocolite Necrosante;
b. Incidência de Perfuração Intestinal Espontânea;
ii. Averiguar se existe diferença nas respostas à Imunoterapia nos prematuros
de diferentes níveis de Prematuridade;
iii. Verificar interferência do peso ao nascer nos desfechos avaliados;
iv. Preparar equipe de saúde e lactantes para execução do Protocolo;
v. Avaliar a adesão da equipe cuidadora hospitalar ao Protocolo da
Imunoterapia através da contabilização de doses planejadas x doses
administradas;
vi. Monitorar a tolerância dos sujeitos à Imunoterapia;
vii. Estimular lactogênese precoce nas genitoras incluídas no estudo;
viii. Investigar interferência da Imunoterapia no tempo de internação
hospitalar;
ix. Examinar se a terapia com colostro é capaz de reduzir necessidade cirúrgica
nos sujeitos que desenvolvam as afecções intestinais estudadas;
x. Averiguar possível interferência do tipo de parto nos resultados
encontrados;
xi. Verificar interferência de medicametos tais como antiinflamatórios e
antibióticos na ocorrência dos desfechos;
xii. Analisar possível associação do tempo de exposição à Imunoterapia com os
resultados encontrados;
xiii. Monitorar o percentual de participação do leite materno na dieta enteral
quando esta for iniciada.
 xiv. Verificar possível associação do tipo de dieta enteral utilizada no
internamento com as afecções intestinais estudadas.

METODOLOGIA

Trata-se de um estudo intervencional, do tipo ensaio clínico quase

experimental, subtipo antes e depois. Neste, haverá um grupo intervenção que será
monitorado desde a admissão em unidade de terapia intensiva até a alta hospitalar, e um
grupo de comparação formado por todos prematuros admitidos na mesma unidade hospitalar
nos últimos 5 anos, que atendam aos critérios de inclusão, cujos dados serão obtidos de
registros médicos.
Serão incluídos neste estudo recém-nascidos com ≤ 36 semanas gestacionais,
de peso ao nascer menor que 1.500g e suas genitoras, admitidos em unidade de
terapia intensiva, em dieta zero, clinicamente estáveis, com até 48h de vida, sem
anomalias graves. Dentre os critérios de exclusão: genitoras com histórico de uso de
drogas, com presença de desordem psicológica, com gestação múltipla a partir de
trigêmeos ou contraindicadas para amamentar (retroviroses e citomegalovírus);
recém-nascidos a termo, em uso de medicamento vasopressor >10mcg/Kg/min, com
requerimento de intervenção cirúrgica imediata, ou com síndromes e /ou
malformações congênitas.
Esta intervenção será conduzida na cidade de Feira de Santana. Os dados serão
coletados no Hospital Inácia Pinto dos Santos, conhecido como Hospital da Mulher, da
rede do Sistema Único de Saúde. Este Hospital conta com o título de Hospital Amigo da
Criança desde 1992 e possui um dos dois bancos de leite humano existentes na cidade.
Todos os possíveis sujeitos do grupo intervenção serão abordados nas
primeiras 24 horas pós-parto, para receber informações quanto à execução do
Protocolo de Colostroterapia e serão convidados a participar da pesquisa mediante a
assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Inicialmente será aplicado
questionário para obtenção de dados sociodemográficos e biológicos; em seguida,
todas as genitoras serão encaminhadas ao banco de leite humano e incentivadas a
realizar ordenha manual ou utilizar a bomba extratora de leite (Medela®), de acordo à
preferência da lactante, que será devidamente orientada quanto aos procedimentos
higiênico sanitários para garantia da segurança da oferta ao recém-nascido. Será
realizada uma ordenha a cada 2 ou 3 horas, totalizando até 8 extrações a cada 24
horas, com o objetivo de estimular a lactogênese. Como o volume necessário para o
tratamento é muito pequeno, menor que uma colher de chá por dia, entende-se que
todas as puérperas poderão conseguir este volume.
O colostro ordenhado será armazenado em copo estéril e imediatamente
encaminhado para o setor de distribuição do banco de leite, onde será manipulado em
campo de chama estéril e distribuído em alíquotas de 0,1 ml em seringas de
tuberculinas, até 12 horas após a extração, e mantidas sob refrigeração em torno de
4°C. No momento do uso, duas seringas serão deixadas em temperatura ambiente. As
amostras do grupo controle e as não utilizadas do grupo intervenção serão congeladas
em freezer vertical, com temperatura em torno de 40 ºC negativos, para utilização em
até 15 dias. Estudo demonstra que fatores imunológicos e tróficos do leite materno
resistem ao congelamento e armazenamento.
O grupo Intervenção receberá o colostro da própria mãe, não pasteurizado;
quando este for ausente, será utilizado o colostro pasteurizado do banco de leite
humano. O esquema de tratamento será constituído diariamente por oito
administrações de 0,2 ml (quatro gotas) de colostro, uma seringa de 0,1 ml em cada
bochecha por 5 segundos, total de 10 segundos, em via orofaríngea, a cada 03 horas,
totalizando 16 seringas ao dia. Para administração, a tampa da seringa é removida e
sua ponta é colocada suavemente na boca da criança, no tecido mucoso oral de um
dos lados e o volume é depositado, a seguir, outra seringa repete o procedimento do
outro lado. Os sinais vitais serão monitorados durante a administração, e o
procedimento será imediatamente interrompido caso seja observado alguma das
seguintes intercorrências: sinais de aspiração, agitação, dessaturação - saturação de
oxigênio menor que 88% ou percepção de mudança dos sinais vitais.
Os sujeitos serão acompanhados mediante formulário de evolução clínica. O
tratamento será interrompido quando houver prescrição da dieta oral para o recém-
nascido ou em caso de sinais de deterioração clínica, a critério do médico responsável
pelo acompanhamento do paciente. A ocorrência de qualquer problema coletivo
possivelmente associado à intervenção cessará a mesma imediatamente, e as medidas
cabíveis serão tomadas rapidamente, para garantir a saúde da população estudada.
Os desfechos primários que serão avaliados por este estudo são enterocolite
necrosante e perfuração intestinal espontânea cujas ocorrências serão avaliadas pelo
médico da equipe hospitalar, e coletadas pelo pesquisador em registro de evolução
médica. Como desfechos secundários serão avaliados o tempo de internação
hospitalar e a necessidade de intervenção cirúrgica para enterocolite necrosante.
Como muitas variáves podem alterar o risco para os desfechos estudados, será
realizado ajustes para as covariáveis sexo, idade gestacional no momento do parto e
peso ao nascer. Dados demográficos dos recém-nascidos e genitoras serão expressos
por grupo: tratamento e de comparação, usando Qui-quadrado e Teste Exato de Fisher
para as variáveis categóricas sexo, status socioeconômico, raça/cor, ruptura de
membrana, tipo de parto e administração de antiinflamatórios; para as variáveis
contínuas será utilizado Teste T-Student’s: tempo de exposição à colostroterapia,
idade gestacional ao nascer, peso ao nascer, e duração do uso de antibióticos.
Como o aleitamento materno após terapia imunológica pode alterar os
desfechos, será monitorado o percentual de participação do leite materno na dieta
enteral dos recém-nascidos, e posteriormente avaliado se há diferença entre os 2
grupos. Havendo, esta variável passará a ser controlada. Será monitorado ainda a
proporção doses administradas/doses planejadas, para melhor avaliar a real
intervenção e verificar a viabilidade desta conduta na rotina da UTI neonatal. Será
considerado tratamento completo a administração de mais de 75% das doses
planejadas.
A amostra deste estudo será formada por todos os indivíduos que atendam aos
critérios de inclusão dentro do período de 7 anos: 5 anos antes da implantação do
protocolo e 2 anos após. Bebês nascidos após a implementação do protocolo que não
receberem a terapia orofaríngea por critério médico serão excluídos do estudo.
Será criado livro de códigos para registrar os nomes das variáveis, com suas
descrições e valores. A seguir será criado um sistema de arquivamento. Os dados
coletados serão duplamente digitados em dois bancos, por digitadores diferentes, e
depois comparados para validação no software EPIDATA. As análises descritivas serão
realizadas através de medidas de frequências, como a incidência dos desfechos e
medidas de associação, como risco atribuível percentual (RA%) e risco relativo (RR),
havendo diferença significativa entre os grupos comparados quando p-valor ≤ 0,05.
Serão utilizados Statistical Package for the Social Sciences (SPSS 20.0) e R como
pacotes estatísticos. Para a comparação da proporção da ocorrência do desfecho
(binário) entre os grupos serão utilizadas tábuas de vida e técnicas de análise de
sobrevivência.
Este projeto somente será executado após aprovação pelo Comitê Nacional de
Ética em Pesquisa com Seres Humanos.

JUSTIFICATIVA

Considerando a evolução fulminante das afecções intestinais em prematuros,

estratégias preventivas são muito mais eficazes que os tratamentos, e trazem
maior impacto sobre a mortalidade. Apesar da terapia imunológica através da
administração orofaríngea de colostro ser uma intervenção viável e
potencialmente benéfica, com plausibilidade biológica para prevenção de afecções
intestinais na população altamente vulnerável de recém-nascidos prematuros com
menos de 1500g, é necessário a condução de ensaios clínicos para definir a
segurança e efetividade desta técnica na prevenção de enfermidades como
enterocolite necrosante e perfuração intestinal espontânea, com melhoria do
estado geral de saúde desta população, já que os poucos estudos realizados até o
momento ainda não foram conclusivos.

RESULTADOS ESPERADOS
A terapia imunológica com colostro possui enorme potencial, considerando a
sua simplicidade, baixo custo de sua execução, resultados à saúde e também
resultados financeiros facilmente verificáveis em curto prazo. Espera-se menor
incidência de enterocolite necrosante e perfuração intestinal espontânea após a
implantação do Protocolo, bem como menor tempo de internamento hospitalar e a
menor ocorrência de intervenções cirúrgicas para as referidas afecções intestinais.
 A expectativa de sucesso se deve a relatos anteriores de resultados de estudos
publicados na literatura científica, que incluem ensaios clínicos e estudos
retrospectivos. No período de 2 anos, com base em estudos já realizados, espera-se
uma redução em 15% da ocorrência de enterocolite necrosante, desfecho principal
deste estudo.

LIMITAÇÕES

Por tratar-se de estudo longitudinal, a perda de sujeitos durante o

acompanhamento, por desistência deve ser considerada uma limitação. Além disso, a
realização do estudo em um único hospital limita a generalização dos seus resultados.
Pode ocorrer também viés de observador, considerando que a avaliação do desfecho
será realizada por equipe clínica do hospital, que está sujeita a rotatividade. Sugere-se
ainda a possibilidade de efeito Hawthorne, e que consiste em mudança do
comportamento da equipe de saúde em relação aos parâmetros avaliados após a
implementação do protocolo. Além disso, Intervenções concomitantes podem alterar
o desfecho estudado, assim como o intervalo entre as mensurações dos desfechos.
Existe ainda a possibilidade do fenômeno de “regressão a média”.

Mecanismos de Transferência de Resultados: *  

Relacionar os mecanismos que estão/estarão sendo utilizados para propiciar a transferência dos resultados
esperados pelo projeto para outras instituições de P&D, empresas, órgãos públicos e privados, específicando o
nível de articulação alcançado. (quando couber)
Não se aplica ao Projeto.

 de
3.000 caracteres
Mecanismos Gerenciais de Execução Multi-Institucional:* 
Descrever os mecanismos de articulação a serem utilizados para a execução do projeto, sempre que houver
parceira institucional ou redes cooperativas de pesquisa, caracterizando seus instrumentos operacionais de
gestão (quando couber).
Não se aplica ao Projeto.

INFRAESTRUTURA DISPONÍVEL
 O projeto conta com apoio da Universidade Estadual de Feira de Santana para a
sua execução, fornecendo como contrapartida: professor orientador, sala de apoio
para delineamento do estudo e grupo de pesquisa para aplicação dos questionários.

A intervenção ocorrerá nas unidades neonatais do Hospital Inácia Pinto dos

Santos (Hospital da Mulher) em Feira de Santana, Bahia. A referida instituição conta
com 8 leitos em Unidade de Terapia Intensiva e a Unidade de Cuidados Intensivos com
6 leitos e com um banco de leite com toda a estrutura necessária para realizar
ordenha, acondicionamento e distribuição de leite humano aos pacientes internados.
Com relação aos recursos humanos, todos colaboradores das unidades neonatais e do
banco de leite serão envolvidos na execução do protocolo, que inclui enfermeiros,
técnicos de enfermagem, bióloga e médico.

As Unidades neonatais contam com todos os equipamentos e/ou meios

necessários para monitorar os fatores de interesse como batimento cardíaco,
temperatura, a frequência respiratória, a pressão sanguínea e a saturação do oxigênio
de pulso; bem como avaliar os desfechos clínicos.

Todos os materiais necessários para a realização da terapia serão fornecidos

pelo referido Hospital, tais como luvas de procedimento, gorro descartável, máscara
descartável, óculos de proteção, avental, bomba elétrica e copo plástico dosador com
tampa; com exceção das seringas de 1ml que serão fornecidas pelos pesquisadores.

REVISÃO DE LITERATURA

A cada ano, estima-se que 15 milhões de crianças nascem prematuras no

mundo, o que representa cerca de 11,1% dos nascidos vivos, e este número vem
aumentando nos últimos 20 anos. Dentre 184 países estudados, a proporção de
nascimentos prematuros oscilou entre 5% e 18% dos nascidos vivos em 2010
(OMS, 2016). Blencowe e colaboradores (2012) relataram que o Brasil é o 10° país
do mundo em número absoluto de partos prematuros: 279.300 2; e Almeida et. al
(2013) ressaltaram que a proporção de nascimentos prematuros no Brasil foi de
6,6% dos nascidos vivos.
Considera-se prematuro todo nascido vivo antes da gestação completar 37
semanas, subdivididos em prematuros extremos, para aqueles nascidos antes de
28 semanas gestacionais, prematuros moderados, para aqueles nascidos entre a
28° e a 32° SG, e os prematuros moderados a tardios, quando o nascimento ocorre
entre a 32° e a 37° SG.3 Os recém-nascidos se classificam ainda quanto ao peso ao
nascimento: como baixo peso, quando nascem com menos de 2.000 g, muito baixo
peso, quando nascem com menos de 1.500 g, e extremo baixo peso, com peso
inferior a 1.000 g ao nascer (OMS, 2016).
O aumento na sobrevida dos prematuros vivenciado nas últimas décadas
implica também no aumento do número de suas morbidades, considerando que
este grupo apresenta maior vulnerabilidade orgânica, metabólica e imunológica
(Neu, Walker, 2011). Isso porque seu desenvolvimento é interrompido na fase de
maior velocidade de crescimento, ganho ponderal, e maturação de órgãos,
impactando de forma importante sobre sua saúde, com consequências imediatas,
como baixo desempenho nutricional, retinopatias, displasias bronco-pulmonares,
alterações intestinais; e também de longo prazo, como hipertensão, intolerância a
glicose, dislipidemias, e redução da capacidade cognitiva (Almeida et. Al, 2013).
Quanto à mortalidade, Blencowe e colaboradores (2012) relataram que as
complicações relacionadas com a prematuridade são a segunda maior causa direta
de morte em crianças menores de cinco anos; e a Organização Mundial da Saúde
(2016) ressalta que as mesmas foram responsáveis por um milhão de mortes no
mundo em 2015, perdas estas que poderiam ser evitadas com intervenções
eficazes e pouco onerosas.
Muitos avanços têm ocorrido nos cuidados dos prematuros, principalmente no
combate aos problemas respiratórios e cardiovasculares, porém, a susceptibilidade
a desordens do trato gastrointestinal só aumenta (Pumberger et al, 2002; de
Oliveira e Miyoshi, 2005). A enterocolite necrosante e a perfuração intestinal
espontânea são as emergências cirúrgicas mais frequentes (Cheung et al, 2015;
Chan et al, 2012; de Oliveira e Miyoshi, 2005) e as maiores causas de morbidade e
mortalidade entre crianças prematuras (Pumberger et al, 2002; Cheung et al, 2015;
Bernardoa et al, 2013; Penha et al, 2013; Dvorak et al, 2008; Qian et al, 2017). A
incidência de enterocolite é bastante variável, afetando 2-22% dos recém-nascidos
de muito baixo peso (Bernardoa et al, 2013). Os prematuros com menos de 1500g
representam o grupo populacional de maior risco para enterocolite necrosante (de
Oliveira e Miyoshi, 2005; Penha et al, 2013) .
 O único fator de risco consistentemente identificado para enterocolite
necrosante é a prematuridade, segundo Neu e Walker (2011); e mais de 90% dos
lactentes afetados são prematuros, segundo Emami et al (2012). Os motivos para
essa associação envolvem imaturidade intestinal e imunológica, além de
predominância de flora patógena (Gregory et al, 2015; Rodriguez e Caplan, 2015),
em detrimento ao microbioma formado por micro-organismos protetores no
lúmen intestinal (Bernardoa et al, 2013), a exemplo da microbiota definida pelo
uso do leite materno. Eventos associados à prematuridade como a hipóxia
intestinal crônica intra-útero, a maior resistência vascular mesentérica e a
ocorrência de asfixia perinatal estariam também na raiz do problema (de Oliveira e
Miyoshi, 2005).
Acredita-se que eventos desencadeadores da enterocolite necrosante
envolvam, ao lado da isquemia intestinal e da colonização por patógenos
oportunistas (Cheung et al, 2015; Chan et al, 2012; Bernardoa et al, 2013; Qian et
al, 2017; Neu e Walker, 2011), a alimentação com fórmulas lácteas a base de leite
de vaca (Emami et al, 2012; Johnson et al, 2015) e uso de medicamentos de forma
prolongada, como antibióticos e bloqueadores de prótons (Qian et al, 2017, Neu e
Walker, 2011). Esses agressores propiciam translocação bacteriana e ativação de
respostas imunes inatas, conduzindo à lesão intestinal (Qian et al, 2017, Neu e
Walker, 2011; Emami et al, 2012). Neonatos com este diagnóstico apresentam
edema de parede intestinal, pneumatose (patognomónico da enterocolite
necrosante), gás portal em exames de imagem (Pumberger et al., 2002; Chan et al,
2012; Penha et al, 2013), e necrose de coagulação em investigações histológicas
(Pumberger et al., 2002; Chan et al, 2012). Clinicamente a enterocolite necrosante
pode manifestar-se com sintomas digestivos como distensão abdominal, vômitos,
diarreia e presença de sangue nas fezes, e sistêmicos, como febre, letargia, apneia,
instabilidade hemodinâmica e choque séptico (Penha et al, 2013).
Inicialmente identificada apenas como uma consequência da enterocolite
necrosante, a PIE vem ganhando espaço como entidade patológica independente,
devido aos seus achados primários, sem a ocorrência anterior de enterocolite
necrosante e as muitas diferenças quanto a fatores predisponentes, achados
radiológicos, mecanismos moleculares e prognóstico (Pumberger et al., 2002;
Cheung et al, 2015; Chan et al, 2012).
Como uma das poucas semelhanças entre as duas entidades, a prematuridade
sozinha representa fator de risco muito significativo também para a PIE. Porém,
esta evidencia-se clinicamente logo nos primeiros dias após o nascimento,
diferente de enterocolite necrosante, com sinais discretos, como leve distensão
abdominal, resíduo gástrico, ausência de movimentos intestinais e descoloração
azulada da parede abdominal desde região inguinal, sinalizando presença de
mecônio na cavidade peritoneal. Neste caso não se observa edema de parede
intestinal nem alterações gasosas em exames de imagem (Pumberger et al., 2002),
nem a instabilidade clínica ou sinais de peritonite, encontrados em enterocolite
necrosante (Chan et al, 2012).
A imaturidade motora com afrouxamento da musculatura adjacente à
perfuração tem sido apontada como principal componente etiológico da PIE
(Cheung et al, 2015), mas ainda sugere-se relação com stress e hipoperfusão
consequentes de complicações no parto, uso precoce de anti-inflamatórios não
esteroidais (Pumberger et al., 2002), e a deficiência de alguns sinalizadores como
óxido nítrico, que regula a musculatura lisa intestinal, conduzindo a redução da
motilidade e maior a susceptibilidade à perfuração.
A PIE primária apresenta-se com uma única perfuração, usualmente no íleo
distal, cercado por tecido aparentemente normal (Pumberger et al., 2002; Cheung
et al, 2015; Chan et al, 2012), e investigações histológicas evidenciam necrose
hemorrárica focal (Pumberger et al., 2002; 2015; Chan et al, 2012). Não está
excluída, porém, a possibilidade de perfurações intestinais consequentes da
enterocolite necrosante (Chan et al, 2012).
Quanto ao prognóstico, observa-se resolução mais rápida em PIE, já que a
enterocolite necrosante apresenta lesões segmentais, muito mais extensas e
difusas, e frequentemente recorrentes, que demandam ressecção de maiores
áreas intestinais, enquanto que as perfurações focais de PIE são resolvidas em
procedimento cirúrgico mais simples (Pumberger et al., 2002).
A excessiva resposta inflamatória intestinal em enterocolite necrosante resulta
em desequilíbrio de citocinas, conduzindo a maior taxa de mortalidade (Chan et al,
2012), mortalidade esta que está entre 18% e 45%, segundo (de Oliveira e Miyoshi,
2005) e outros efeitos sistêmicos, provocando inclusive aumento do risco de atraso
no desenvolvimento neuropsicomotor, pois um recém-nascido com enterocolite
necrosante tem o risco 25% maior de desenvolver microcefalia e um grande risco
de desenvolver estenoses do segmento acometido e síndrome do intestino curto,
comprometendo o crescimento e desenvolvimento ótimos do neonato afetado
(Rodriguez e Caplan, 2015; de Oliveira e Miyoshi, 2005).
Na tentativa de prevenir essas condições patológicas, algumas estratégias
simples têm sido propostas, para mimetizar uma condição semelhante ao
ambiente fetal. Mas para melhor compreensão das medidas de prevenção destas
afecções que envolvem o sistema imunológico, é preciso primeiro reiterar os
fatores que afetam a imunologia do recém-nascido. Durante o último trimestre de
gestação, a mucosa do trato gastrointestinal dos fetos é exposta a biofatores de
proteção imune, tais como citocinas, anticorpos e lactoferrina, além de fatores
tróficos intestinais, através da deglutição de líquido amniótico. Neste mesmo
período, o intestino dos fetos dobra de tamanho (Underwood, Gilbert, Sherman,
2005; Rodriguez e Caplan, 2015). As crianças que nascem antes dessa etapa, são
privadas dos benefícios desta exposição. Além disso, associada à imaturidade do
trato gastrointestinal, a instabilidade clínica verificada nos prematuros nos
primeiros dias inviabiliza oferta de alimentação enteral, o que conduz a rápida
atrofia intestinal e alteração da microbiota, fatores que contribuiriam para a
patogênese da EM (Rodriguez e Caplan, 2015; Pletsch et al., 2013).
Sabe-se que esses biofatores estão também presentes no leite humano,
principalmente no colostro, maior em lactantes de prematuros, e em
concentrações muito maiores do que no líquido amniótico. Assim, admite-se que a
imunoterapia através da administração orofaríngea de gotas de colostro pode ser
uma alternativa natural para continuar os efeitos do líquido aminiótico, e facilitar a
transição para a vida extrauterina, com proteção o recém-nascido contra EM
(Rodriguez e Caplan, 2015; Rodriguez et al., 2015).
A administração orofaríngea de fatores imunológicos além de ser uma técnica
de fácil aplicação, bem tolerada e barata, é capaz de estimular o tecido linfático da
orofaringe, resultando em ativação de células T, responsáveis pela imunidade
celular, com benefícios sistêmicos (Pletsch et al., 2013). Ademais, a exposição ao
leite materno logo após o nascimento pode reduzir a colonização intestinal com
patógenos, e propiciar uma flora protetora, modulando a resposta inflamatória e
reduzindo o risco de lesão intestinal (Rodriguez et al., 2015; Pletsch et al., 2013).
Nos dias atuais, cada vez mais se consolida o conhecimento da importância que
o leite materno exerce na prevenção da enterocolite necrosante (Neu, Walker,
2011; de Oliveira e Miyoshi, 2005). e por isso, a implementação de medidas que
estimulem o seu uso torna-se determinante para melhores resultados nos
indicadores de saúde dos neonatos (de Oliveira e Miyoshi, 2005). A incidência de
enterocolite necrosante entre bebês prematuros alimentados com o leite humano
é 6 a 10 vezes menor do que a incidência em bebês alimentados com fórmulas
infantis (Dvorak et al, 2008).
A relação entre Imunoterapia com colostro e enterocolite necrosante e/ou
perfuração intestinal espontânea foi avaliada em três estudos retrospectivos.
(Olsen 2011; Mccallie, et al., 2011; Seigel et al., 2013). Um deles apontou que a
incidência de enterocolite necrosante diminuiu após implantação de um protocolo
de alimentação, iniciado por oferta trófica de pequenos volumes de leite materno
(0,5 a 1ml) iniciado até o 3° dia de vida, a cada 6h, por 6 a 8 dias em crianças com
muito baixo peso, de 18% antes para 3% após, P<0,005 (Mccallie, et al., 2011). Este
estudo apresenta a limitação de incluir possíveis benefícios dos demais itens do
protocolo de alimentação. Outro estudo demonstrou redução na incidência de
enterocolite necrosante em 22% entre lactentes de extremo baixo peso e 1,64%
em todos os recém-nascidos internados em unidades de cuidados intensivos; desta
vez utilizando protocolo de administração de esfregaço oral com colostro, como
estratégia de prevenção de enterocolite necrosante (Olsen 2011). Nesta pesquisa,
o uso de swab limita a determinação do real volume ofertado, devido ao volume
que fica retido no mesmo. Em outra, apesar de não terem encontrado diferenças
significativas nas incidências de enterocolite necrosante e PIE após a implantação
de um protocolo de administração orofaríngea de colostro - 0,2ml a cada 4h por 5
dias, iniciado nas primeiras 48h de vida, demonstraram maior ganho ponderal e
início mais precoce de alimentação enteral, sugerindo mais rápida maturação
intestinal, o que os conduziu à conclusão de que a colostroterapia em lactentes de
 extremo baixo peso parece viável e segura e pode ser nutricionalmente benéfica
(Seigel et al., 2013).

REFERÊNCIAS

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Cronograma
Mês Mês
Coleta dos dados
Inicial Final

Aplicação dos formulários socioeconômicos após obtenção do Consentimento Livre e

1º 22º
Esclarecido e acompanhamento diário em formulários específicos, até alta hospitalar

Mês Mês
Conclusão
Inicial Final

Analisar as Contribuições do Projeto para a comunidade científica; destacar os resultados

24º 24º
mais relevantes; levantar sugestões para outras pesquisas.

Mês Mês
Descrição e Tabulação dos dados
Inicial Final

Digitação sistemática das informações dos formulário segundo registro no livro de

códigos; gerar resultados que respondam aos objetivos do Projeto utilizando software 1º 23º
específico.

Mês Mês
Interpretação dos resultados
Inicial Final

Comparar os resultados obtidos com os de outros estudos com desenho semelhante;

levantar explicação para os resultados encontrados, considerando a literatura científica e 22º 24º
as limitações do estudo.
 Mês Mês
Pré-teste dos instrumentos
Inicial Final

Iniciar a intervenção e a coleta de dados com vistas a esclarecimentos de dúvidas que

possam surgir na equipe que fará a intervenção e também na equipe coletora; fazer os 1º 1º
ajustes que forem necessários

Mês Mês
Relatório Final
Inicial Final

Elaborar relatório final, segundo Modelo FAPESB. 23º 24º

Mês Mês
Relatório Técnico Parcial
Inicial Final

Elaborar Relatório Técnico Parcial, segundo Modelo FAPESB. 11º 12º

Mês Mês
Revisão Bibliogáfrica
Inicial Final

Manter pesquisa e estudo constante de publicações da literatura científica nos assuntos

1º 24º
tangentes ao Projeto em curso, com vistas a melhor discutir os achados.