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ANTI-

PSICÓTICOS
ATÍPICOS
Farmacologia
baseada em
casos clínicos Editor E AUTOR
Dr. Frederico Navas Demetrio

autores
Dr. Amaury Cantilino
Dr. Odeilton Tadeu Soares
Dra. Sheila C. Caetano
ANTIPSICÓTICOS
ATÍPICOS
Farmacologia baseada em casos clínicos

EDITOR
FREDERICO NAVAS DEMETRIO

AUTORES
AMAURY CANTILINO
FREDERICO NAVAS DEMETRIO
ODEILTON TADEU SOARES
SHEILA C. CAETANO

SÃO PAULO • 2020


1ª EDIÇÃO
EDITORA OMNIFARMA LTDA
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ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS


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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)


(Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)

Antipsicóticos atípicos : farmacologia baseada em


    casos clínicos / Amaury Cantilino...[et al.] ;
    editor Frederico Navas Demetrio. -- 1. ed. --
    São Paulo : Omnifarma, 2019.

    Outros autores; Frederico Navas Demetrio, Odeilton


Tadeu Soares, Sheila C. Caetano
   Bibliografia.
   ISBN 978-85-62477-81-2

    1. Antipsicóticos 2. Agentes antipsicóticos -


Antagonistas e inibidores 3. Agentes antipsicóticos -
Uso terapêutico 4. Medicamentos antipsicóticos
I. Cantilino, Amaury. II. Demetrio, Frederico Navas.
III. Soares, Odeilton Tadeu Soares. IV. Caetano,
Sheila C.

CDD-615.7882
19-26853 NLM-QV 779

Índices para catálogo sistemático:

1. Antipsicóticos : Medicamentos : Farmacologia


615.7882

Cibele Maria Dias - Bibliotecária - CRB-8/9427

Impresso no Brasil em 2020


EDITOR
FREDERICO NAVAS DEMETRIO
CRM/SP: 65.362. Médico assistente do Instituto de Psiquiatria (IPq) do Hospital das Clínicas
da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), doutor em Medicina
pela FMUSP, médico supervisor e coordenador do Ambulatório do Grupo de Estudos de
Doenças Afetivas (GRUDA) do IPq-HCFMUSP, supervisor da Enfermaria de Ansiedade e
Depressão (EAND) do IPq-HCFMUSP.

AUTORES
AMAURY CANTILINO
CRM/PE: 13.128. Professor adjunto de Psiquiatria da Universidade Federal de Pernambuco
(UFPE), doutor em Neuropsiquiatria e Ciências do Comportamento pela UFPE, preceptor da
Residência Médica em Psiquiatria do Hospital das Clínicas da UFPE.

FREDERICO NAVAS DEMETRIO


CRM/SP: 65.362. Médico assistente do Instituto de Psiquiatria (IPq) do Hospital das Clínicas
da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), doutor em Medicina
pela FMUSP, médico supervisor e coordenador do Ambulatório do Grupo de Estudos de
Doenças Afetivas (GRUDA) do IPq-HCFMUSP, supervisor da Enfermaria de Ansiedade e
Depressão (EAND) do IPq-HCFMUSP.

ODEILTON TADEU SOARES


CRM/SP: 68.139. Mestre em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de
São Paulo (FMUSP), coordenador da Enfermaria de Ansiedade e Depressão do Instituto
de Psiquiatria (IPq) do Hospital das Clínicas (HC) da FMUSP, diretor clínico do Hospital
Psiquiátrico do Centro de Valorização da Vida “Francisca Júlia” (CVV-FJ), coordenador do
Programa de Residência Médica em Psiquiatria do CVV-FJ.

SHEILA C. CAETANO
CRM/SP: 95.770. Psiquiatra da Infância e da Adolescência, professora adjunta do
Departamento de Psiquiatria da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São
Paulo (Unifesp).
PREFÁCIO

O
uso de antipsicóticos atípicos, também chamados de “antipsicóticos de nova
geração”, vem se tornando recurso terapêutico importante não só no manejo
das psicoses, mas também no tratamento dos transtornos de humor (tanto
transtorno afetivo bipolar [TAB] quanto depressão unipolar) e nas chamadas “popula-
ções especiais” (crianças, adolescentes e gestantes). Na verdade, a terminologia “antip-
sicóticos” esconde a real natureza dessas moléculas, potentes na modulação dos sis-
temas dopaminérgico e serotoninérgico, com resultante eficácia clínica em diversos
transtornos. A iniciativa do European College of Neuropsychopharmacology (ECNP)
em implementar uma nomenclatura dos psicofármacos baseada em seu mecanismo
de ação — Neuroscience Based Nomenclature (NbN) — deverá modificar essa situação,
facilitando o entendimento de sua utilidade clínica e sua prescrição (até mesmo do
ponto de vista social, pois pacientes não psicóticos podem se recusar a ser medicados
com antipsicóticos).
Neste trabalho, procuramos abordar a psicofarmacologia (tanto básica, com des-
taque no mecanismo de ação das medicações, quanto clínica, com repercussão em
seu uso diário pelo médico) de maneira diferenciada: o ponto de partida é o paciente,
sua sintomatologia e seu diagnóstico, e a partir daí é discutida a medicação; é assim
que ocorre no dia a dia do psiquiatra, e é assim que optamos por descrever a psicofar-
macologia dos atípicos. Aborda-se a utilidade das diversas moléculas no tratamento
do TAB, incluindo resultados de troca de medicações e dificuldades com seus efeitos
colaterais, sem deixar de lado as questões de segurança no uso desses fármacos. As
particularidades do uso dessas medicações na gestação e lactação são objeto de uma
seção inteira do livro, pois dúvidas a respeito são comuns e angustiantes para os
médicos (psiquiatra, ginecologista-obstetra e pediatra) em sua prática clínica. A uti-
lidade dos antipsicóticos de nova geração e as particularidades de sua farmacologia
na infância e na adolescência também são abordadas numa seção do livro, pois são
comuns as dúvidas sobre sua indicação clínica e os limites nessa população; tanto o
psiquiatra especialista quanto o psiquiatra geral de adultos além de pediatras e neuro-
logistas poderão aproveitar este conteúdo.
A intenção do nosso trabalho não é (nem poderia ser) uma abordagem detalhada
e completa da psicofarmacologia dos atípicos, mas uma visão prática e de utilidade
imediata no trabalho diário com os pacientes. A leitura pode ser feita de forma direta,
já que o foco em casos clínicos facilita a fluidez do texto, sem prejuízo do conteúdo
científico, ou na forma de consulta, a partir da busca pelo nome do medicamento ou
de sua utilização. Toda literatura revisada é atual e reflete a melhor evidência dispo-
nível no momento da elaboração do texto, e a consulta às referências citadas (muitas
de acesso livre) pode aprofundar o aproveitamento do leitor interessado.
Esperamos ter atingido nosso objetivo, proporcionando uma leitura agradável e de
conteúdo científico válido e atualizado, com repercussões positivas na prática clínica
diária e na recuperação plena dos pacientes.

FREDERICO NAVAS DEMETRIO


Editor
INTRODUÇÃO

O
s antipsicóticos de segunda geração (ASG), conhecidos também como “antip-
sicóticos atípicos”, se tornaram o padrão para essa categoria de medicamento.
Tendo como primeiro protótipo a clozapina (início de comercialização em
1972), passaram gradualmente a predominar sobre os antipsicóticos típicos a partir
da aprovação da risperidona nos Estados Unidos (1993). Inicialmente utilizados para o
tratamento agudo e a prevenção de recaídas da esquizofrenia, mostraram vantagens
também em outras situações clínicas em que os antipsicóticos típicos eram prescritos,
como depressão psicótica e mania. A olanzapina foi aprovada para o tratamento da
mania em 2000 (seguida pela risperidona em 2003) e a partir daí diversos outros ASG
seguiram continuamente aprovados para o manejo das diversas fases do TAB.
No século XXI, não só em ocasiões em que uma “medicação antipsicótica” é reque-
rida, mas também e até como monoterapia, os ASG predominam no tratamento psico-
farmacológico do TAB, muitas vezes combinados a lítio ou divalproato. Na verdade, a
farmacologia dos atípicos é complexa, e o termo “antipsicótico” não reflete seu meca-
nismo de ação, que envolve modulações dopaminérgica e serotoninérgica, mas pode
interferir também em outros circuitos e neurotransmissores.
Assim, há alguns ASG aprovados (em monoterapia ou em combinação) para o tra-
tamento da depressão bipolar, e mesmo para a potencialização do tratamento com
antidepressivos na depressão unipolar resistente. Outros usos estão aprovados para
algumas moléculas, como manejo da agitação aguda (em geral), manejo do distúrbio
comportamental do autismo e controle do transtorno de ansiedade generalizada; há
diferenças entre os ASG também quanto à aprovação formal para uso em crianças e
adolescentes (sem dúvida, uma área de grande interesse). Outros usos (independente-
mente de aprovação formal) incluem tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo
(potencialização), síndrome de Tourette, transtornos de personalidade (especialmente
borderline), transtornos de controle de impulsos, transtornos do comportamento
sexual, transtornos de ansiedade (estresse pós-traumático, ansiedade generalizada),
transtorno do déficit de atenção e hiperatividade, abuso de substâncias, entre outros.
Mesmo o uso dos ASG no controle da agitação em pacientes demenciados está des-
crito como útil, apesar da contraindicação para o uso em população idosa (aumento da
mortalidade nesses pacientes).
Os atípicos formam um grupo heterogêneo de moléculas, com mecanismos de
ação distintos e usos (aprovados formalmente ou não) bastante diversificados. Não há,
portanto, um “efeito de classe” tão nítido, com cada molécula apresentando peculia-
ridades e utilidades distintas (assim como perfis de tolerabilidade e segurança igual-
mente diversos).
O estudo formal de sua psicofarmacologia está bastante difundido, e a intenção
desta obra é tentar abordar sua utilização a partir de casos clínicos, como o médico
faz em seu dia a dia. A opção foi pelo foco no TAB, em seu uso na gravidez, na lactação
e na infância, tratando-se de situações clínicas frequentes e que causam dúvidas na
lide diária do psiquiatra. Vantagens e problemas das diversas opções terapêuticas são
descritos dentro da utilização prática dos atípicos, em situações clínicas em que o uso,
isolado ou combinado, pode ser vantajoso ou deve ser descontinuado, substituído por
ASG diverso. A psicofarmacologia básica é abordada de forma leve e dentro do con-
texto dos casos, sendo a psicofarmacologia clínica mais bem detalhada, conforme o
andamento e a evolução dos pacientes descritos.
Embora baseados na prática dos autores, os casos clínicos mantêm total sigilo da
identidade dos pacientes. Dessa maneira, procurou-se deixar a leitura agradável e
fluída, tornando a obra um recurso para consulta ou mesmo um tomo para leitura
direta, capa a capa. Bom estudo!

FREDERICO NAVAS DEMETRIO


Editor

REFERÊNCIAS. 1. Christian R, Saavedra L, Gaynes BN, Sheitman B, Wines RCM, Jonas DE, et al. Future Research
Needs for First- and Second-Generation Antipsychotics for Children and Young Adults [Internet]. Rockville (MD):
Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2012 Feb. (Future Research Needs Papers, No. 13. Disponível
em: <www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK84660/>. Acesso em: 22 abr. 2019. 2. López-Muñoz F, Shen WW, D’Ocon P,
Romero A, Álamo C. A History of the Pharmacological Treatment of Bipolar Disorder. Int J Mol Sci. 2018;19(7):2143.
ÍNDICE
Capítulo 1

Antipsicóticos atípicos no manejo do transtorno afetivo bipolar ..1


Frederico Navas Demetrio e Odeilton Tadeu Soares

1º caso clínico – Aripiprazol no manejo do transtorno afetivo bipolar.........................................1


y Apresentação do caso..................................................................................................................1
y Aripiprazol........................................................................................................................................4
– Psicofarmacologia........................................................................................................................4
– Uso no transtorno afetivo bipolar............................................................................................6
– Manutenção do transtorno afetivo bipolar...........................................................................8
y Desfecho do caso..........................................................................................................................8
2º caso clínico – Clozapina e lurasidona no manejo do transtorno afetivo bipolar................9
y Apresentação do caso.................................................................................................................9
y Evolução do caso.........................................................................................................................12
y Clozapina no transtorno afetivo bipolar...............................................................................13
y Evolução do caso – continuação............................................................................................14
y Lurasidona no transtorno afetivo bipolar............................................................................16
y Serotonina, psicose e clozapina.............................................................................................18
3º caso clínico – Quetiapina no manejo do transtorno afetivo bipolar – substituindo a
olanzapina....................................................................................................................................................19
y Introdução......................................................................................................................................19
y Apresentação do caso...............................................................................................................19
y Olanzapina.................................................................................................................................... 20
y Evolução do caso........................................................................................................................ 22
y Quetiapina..................................................................................................................................... 24
4º caso clínico – Ziprasidona no manejo do transtorno afetivo bipolar – substituindo
risperidona..................................................................................................................................................26
y Introdução..................................................................................................................................... 26
y Apresentação do caso.............................................................................................................. 26
y Risperidona................................................................................................................................... 28
y Paliperidona..................................................................................................................................30
y Evolução do caso........................................................................................................................30
y Ziprasidona....................................................................................................................................31
y Conclusão..................................................................................................................................... 33
Referências.................................................................................................................................................34

Capítulo 2

Antipsicóticos na gravidez e na lactação............................................38


Amaury Cantilino

Introdução...................................................................................................................................................38
Gestação......................................................................................................................................................40
– 1º caso clínico..............................................................................................................................40
y Aumento de prescrições de psicofármacos e problemas
relacionados à esquizofrenia não tratada na gestação..................................................41
– 2º caso clínico...............................................................................................................................41
y Transtorno afetivo bipolar, estabilizadores e antipsicóticos na gravidez................43
– 3º caso clínico..............................................................................................................................43
– 4º caso clínico............................................................................................................................. 45
y Malformações congênitas....................................................................................................... 45
y Dificuldades de adaptação neonatal...................................................................................46
– 5º caso clínico.............................................................................................................................. 47
ƒ Aripiprazol.............................................................................................................................. 47
ƒ Olanzapina.............................................................................................................................48
ƒ Quetiapina.............................................................................................................................48
ƒ Risperidona...........................................................................................................................49
ƒ Paliperidona..........................................................................................................................49
ƒ Clozapina................................................................................................................................ 50
ƒ Síntese para a avaliação do 5º caso clínico................................................................ 50
y Neurodesenvolvimento.............................................................................................................51
– 6º caso clínico..............................................................................................................................51
y Problemas metabólicos............................................................................................................ 52
– 7º caso clínico.............................................................................................................................. 52
y Passagem pela placenta.......................................................................................................... 54
y Doses e metabolismo durante a gravidez.......................................................................... 55
– 8º caso clínico............................................................................................................................. 55
y Síntese da avaliação de risco................................................................................................. 56
Lactação.......................................................................................................................................................57
– 9º caso clínico..............................................................................................................................57
ƒ Aripiprazol.............................................................................................................................. 59
ƒ Clozapina................................................................................................................................60
ƒ Olanzapina.............................................................................................................................60
ƒ Quetiapina............................................................................................................................. 62
ƒ Risperidona........................................................................................................................... 62
ƒ Paliperidona..........................................................................................................................63
y Síntese dos dados na lactação..............................................................................................64
Conclusões gerais....................................................................................................................................64
Referências.................................................................................................................................................65

Capítulo 3

Uso atípico de antipsicóticos atípicos na


infância e na adolescência........................................................................ 67
Sheila C. Caetano

Introdução................................................................................................................................................... 67
Transtornos psiquiátricos na infância e na adolescência
e uso de antipsicóticos atípicos...........................................................................................................69
y Esquizofrenia...............................................................................................................................69
y Transtorno afetivo bipolar tipo I............................................................................................. 70
– Transtorno afetivo bipolar tipo I em episódio de mania ou misto............................... 70
– Transtorno afetivo bipolar tipo I em depressão................................................................. 71
y Síndrome de Tourette................................................................................................................ 71
y Irritabilidade no transtorno do espectro autista............................................................... 71
Efeitos colaterais dos antipsicóticos atípicos................................................................................. 71
1º caso clínico ............................................................................................................................................ 73
2º caso clínico.............................................................................................................................................74
3º caso clínico.............................................................................................................................................75
4º caso clínico — Autismo...................................................................................................................... 76
5ª caso clínico............................................................................................................................................ 76
Conclusão.....................................................................................................................................................77
Referências................................................................................................................................................. 78
CAPÍTULO 1

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
NO MANEJO DO TRANSTORNO
AFETIVO BIPOLAR
FREDERICO NAVAS DEMETRIO E ODEILTON TADEU SOARES

1º CASO CLÍNICO

ARIPIPRAZOL NO MANEJO
DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

APRESENTAÇÃO DO CASO

• IDENTIFICAÇÃO — SHB, 52 anos de idade, branca, brasileira, casada, cató-


lica não praticante, natural e procedente de São Paulo, administradora de empresas,
desempregada.
• QUEIXA — “Preciso continuar com meu trabalho”.
• HISTÓRIA DA MOLÉSTIA ATUAL (HMA) — Paciente nega ter algum problema
de saúde, diz que seu problema atual é não permitirem que gerencie seus negócios e
a “inveja de sua felicidade”, e “que irá ter prejuízos”, seu marido e os médicos são os
responsáveis, “estão num conluio para prejudicá-la”. Marido informa que SHB passou
a apresentar algumas alterações de comportamento há cerca de seis meses, mas que
na época não parecia que o quadro iria se agravar da forma que se agravou. Executiva
demitida de empresa transnacional há dois anos, passou a se interessar por aplicações
financeiras on-line como forma de auferir lucro e garantir seu padrão de vida, pois
a indenização e o salário do marido não seriam suficientes. No início, o rendimento
obtido era de fato superior ao dos investimentos tradicionais, e passou a manter con-
tato com outros investidores, gradativamente se “enturmando” com pessoas mais
jovens. Adquiriu novos hábitos que chamaram a atenção: comprou primeiro um SUV

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ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

de luxo, de valor elevado, e depois um conversível “para usar nos dias de sol”. Com-
prava muitas roupas, sempre muito “justas” e inadequadas à sua idade. Dizia que “tor-
rava” seus ganhos porque o dinheiro era dela. Seus gastos cresciam de maneira des-
proporcional aos ganhos, que aliás minguavam e rapidamente se transformaram em
prejuízos crescentes (investimentos tolos) e dilapidação do pouco que sobrou da inde-
nização. Um dos novos amigos de SHB procurou uma de suas filhas para avisar que a
mãe andava se insinuando para muitos garotos bem mais novos que ela, e que o grupo
já não conseguia mais trazê-la à realidade. Na última semana, SHB não dormia e pas-
sava noites nas baladas, porque “sentia vontade”, ou então com vários computadores
ligados, cuidando de seus “negócios”, mas na verdade só perdia dinheiro com “amigos”
e em compras desenfreadas. Certos de que SHB estava definitivamente fora de seu
juízo, seu marido contatou um psiquiatra que o atendera anos atrás, o qual conseguiu
conversar por telefone e depois pessoalmente com SHB, conseguindo, com muito
custo, levá-la para uma avaliação hospitalar.
• ANTECEDENTES PESSOAIS — Dois episódios depressivos no passado, o pri-
meiro aos 26 anos de idade, tratado com antidepressivo tricíclico, e o último há dois
anos, logo depois de sua demissão, tratado com sertralina, até 100 mg ao dia, com
remissão completa dos sintomas. A sertralina foi mantida durante seis meses depois
da remissão, e então retirada lentamente. Antes do início do quadro atual, a paciente
estava sem medicação antidepressiva havia seis meses. Sem nenhuma evidência de
episódios maníacos ou hipomaníacos, mesmo que leves, em seu histórico.
• ANTECEDENTES FAMILIARES — A mãe apresentava “altos e baixos”, sendo
considerada “temperamental”; no final da vida permanecia trancafiada por semanas
a fio em seu quarto, para depois passar por períodos de agressividade e intolerância
com todos à sua volta; morreu “esclerosada” (sic). Tio materno alcoólatra e primo do
lado materno suicida aos 18 anos de idade.
• INTERROGATÓRIO SOBRE OS DIVERSOS APARELHOS (ISDA) — Hipertensa,
em controle com 50 mg ao dia de losartana.
• HÁBITOS — Era etilista ocasional, mas aparentemente vinha abusando de
álcool nos últimos tempos. Não apresenta histórico de uso de drogas, mas vinha
fazendo uso de Cannabis, especialmente nas últimas semanas.
• EXAME PSÍQUICO — Paciente vígil, orientada, vestida de forma exuberante,
com peças de cores fortes e muito justas, pouco combinadas entre si, hipervigilante,
fala rápida, porém coerente, ríspida, denotando desconfiança contra todos: “só vim
porque confiava muito em você, mas agora já vi que todos estão com inveja de mim
e querendo me prejudicar”; “eu preciso, preciso, voltar a fazer meus negócios, eu con-
sigo trabalhar a noite toda sem dormir, faço negócios com a China, entenderam, com
a China, estou vendendo milhões para eles e estou perdendo negócios por causa de

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ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NO MANEJO DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

vocês”; “eu vou fazer uma apresentação para vocês de minha teoria, vocês vão aca-
bar entendendo, mesmo tendo uma inteligência inferior” (sua “teoria revolucionária”
consistia em quatro slides de Power Point com gráficos sem sentido). “Meu marido
está brocha, por isso tem inveja dos meus amigos”, e relata jocosamente seus casos
extraconjugais. Juízo claramente prejudicado, com delírios congruentes com o humor
(superioridade, grandiosidade) e persecutoriedade relacionada à não aceitação de seus
“negócios”. Crítica ausente.
• HIPÓTESE DIAGNÓSTICA (HD) — Episódio maníaco (etiologia a ser investigada).
• EVOLUÇÃO — Investigação inicial (exames gerais) não revelou alterações signi-
ficativas. Quando a paciente foi informada sobre a realização de ressonância nuclear
magnética (RNM) do encéfalo, se evadiu da emergência, sendo atropelada alguns
quarteirões adiante. Foi feita correção cirúrgica de fraturas em ambos os membros
inferiores e em membro superior esquerdo. Já na recuperação pós-anestésica (RPA),
a paciente passou a ficar agitada, necessitando de sedação. Na enfermaria de ortope-
dia, o psiquiatra optou pelo uso de 15 mg/dia de aripiprazol. A paciente se recusava
a deglutir a medicação, e foi utilizada sonda nasogástrica. Sedação com midazolam
intramuscular (IM) foi necessária no início do tratamento, tendo a dose de aripipra-
zol sido aumentada para 30 mg/dia no quinto dia de tratamento. A partir do sexto
dia, a paciente ficou mais tranquila, sem grande sedação. Tomografia computado-
rizada (TC) de crânio/encéfalo não demonstrou alterações significativas. Foi feita
investigação completa, com o descarte de possíveis alterações metabólicas, infeccio-
sas ou por uso de substâncias relacionadas ao surgimento de sintomas maniformes.
Pesquisa de doenças sexualmente transmissíveis (DST) devido à desinibição sexual.
Uma semana depois do início do tratamento com aripiprazol, a paciente já perma-
necia calma durante o dia (sem necessidade de medicação injetável), mas mantinha
discurso com conteúdo de superioridade e arrogância. Surgiram queixas de inquie-
tação e ansiedade, “não consigo parar quieta”. Foi cogitada a hipótese de surgimento
de acatisia como efeito colateral da medicação, e propranolol foi introduzido na dose
de 10 mg, três vezes ao dia, com melhora parcial da acatisia. Depois de mais dez dias,
SHB já tinha alguma crítica do ocorrido, culpando-se pelo atropelamento (mas ainda
reticente em admitir as outras tolices). Não se queixava mais de “inquietação”. A dose
de propranolol foi reduzida para 10 mg, duas vezes ao dia, visando à retirada gradual.
Depois da alta (ortopedia), a dose de aripiprazol foi modificada para 20 mg/dia; após
um mês, crítica refeita e presença de “arrependimento” intenso, mas sem fechar diag-
nóstico de depressão. Foi indicada psicoterapia (domiciliar) para manejo dos sintomas
de desmoralização pós-mania. Sem queixas de efeitos colaterais, já sem propranolol.
• DISCUSSÃO — Somente 10% dos diagnósticos de transtorno afetivo bipolar
(TAB) são realizados depois dos 50 anos de idade. Um primeiro episódio de mania,

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ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

mesmo em paciente com diagnóstico anterior de depressão recorrente, como no caso


de SHB, sempre levanta a hipótese de organicidade associada. Diversos diagnósti-
cos diferenciais devem ser considerados na mania, especialmente de início tardio.
Demência frontotemporal e demência por corpos de Lewy podem cursar com desini-
bição e sintomas maniformes, mas de início usualmente insidioso; apesar da hiperten-
são, não há evidência de acidente vascular cerebral (AVC), mas mesmo assim a RMN é
imperativa nestes casos. SHB não utiliza medicamentos associados a sintomas mani-
formes (como corticoides). O eventual uso de substâncias poderia contribuir para o
desencadeamento, mas não pela manutenção do episódio maníaco.1
• OPÇÃO DE TRATAMENTO — Apesar da possibilidade de episódio maníaco
secundário, devido a agitação, heteroagressividade e sintomas psicóticos, a opção ini-
cial foi por um antipsicótico atípico (aripiprazol). Revisões recentes de guidelines2 para
o tratamento agudo da mania colocam o lítio, o divalproato e os antipsicóticos atípicos
como primeira linha para o tratamento em monoterapia. O tratamento combinado
de lítio ou divalproato com determinados atípicos também é considerado como pri-
meira linha. A monoterapia com carbamazepina, olanzapina, ziprasidona e haloperi-
dol é considerada tratamento de segunda linha. Para o caso de SHB, outra opção seria
o lítio, mas numa mania secundária (especialmente à lesão cerebral) a possibilidade
de intoxicação do sistema nervoso central (SNC) — mesmo com litemias terapêuticas
— sempre deve ser lembrada. Além disso, o lítio em monoterapia pode levar de uma
semana a dez dias para ter um efeito antimaníaco robusto. Outro tratamento conside-
rado de primeira linha em monoterapia é o divalproato de sódio; mais adequado que
o lítio em pacientes com suspeita de organicidade, pode ser utilizado na forma de loa-
ding para a obtenção de respostas terapêuticas mais rápidas. No caso dessa paciente,
entretanto, existe um antecedente de depressão recorrente, e a ação profilática do
divalproato se dá preferencialmente sobre o polo maníaco. O aripiprazol, embora
aprovado para a profilaxia da mania no TAB, parece exercer efeito também sobre a
profilaxia da depressão, notadamente em combinação.3

ARIPIPRAZOL

„ PSICOFARMACOLOGIA
O aripiprazol (uma quinolinona) é um antipsicótico atípico, ou antipsicótico de
segunda geração (ASG), que possui mecanismo de ação diferenciado em relação aos
demais atípicos e típicos comercializados no Brasil (por isso chamado também de antip-
sicótico de “3ª geração”). Possui agonismo parcial dos receptores D2, agonismo sobre
receptores dopaminérgicos, agonismo parcial dos receptores 5HT1A e antagonismo dos

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ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NO MANEJO DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

receptores 5HT2A. O agonismo parcial em D2 (funcionando como antagonismo parcial


em situações de excesso de dopamina) juntamente com o antagonismo 5HT2A está rela-
cionado às propriedades antipsicóticas e antimaníacas do aripiprazol. Agonismo parcial
5HT1A e antagonismo 5HT2A estão relacionados aos efeitos antidepressivo e ansiolí-
tico, notadamente na combinação com inibidores seletivos da recaptura de serotonina
(ISRS) no tratamento da depressão maior resistente (potencialização). Agonismo parcial
D2 e antagonismo 5HT2A previnem em certa medida a ocorrência de efeitos extrapi-
ramidais, e agonismo parcial em 5HT1A pode estar relacionado a efeitos pró-cognitivos
da molécula. Não possui afinidade por receptores muscarínicos e histamínicos, não
estando relacionado a sonolência e obstipação intestinal; juntamente com ziprasidona
e lurasidona, o aripiprazol não está associado a ganho de peso e síndrome metabólica
como os demais ASG, provavelmente devido à falta de afinidade ao receptor hipotético
que medeia a resistência à insulina. Possui meia-vida de eliminação de 75 horas, atin-
gindo o estado de equilíbrio depois de 14 dias de uso oral diário. Sua biotransformação
é hepática e depende das isoenzimas CYP2D6 e CYP3A4; inibição de uma ou das duas
isoenzimas pode elevar os níveis séricos de aripiprazol. O aripiprazol não induz nem
inibe nenhuma isoenzima CYP (Tabela 1).4-6

Tabela 1. Farmacologia do aripiprazol4-6

Parâmetro Valor

Tmáx 3 a 5 horas

Meia-vida de eliminação 75 horas

Estado de equilíbrio 14 dias

Ligação a proteínas 99%

Metabolização CYP 3A4 e CYP2D6

Inibição ou indução de Nenhuma


isoenzimas do CYP450

Principal mecanismo de ação Agonismo parcial D2 e 5HT1A; antagonismo 5HT2A

Outros mecanismos de ação Antagonismo D3 e 5HT7

Aprovação da FDA Esquizofrenia (aguda e manutenção); mania no TAB (agudo


e manutenção para prevenção de mania). Embora aprovado
pelo FDA, no Brasil ainda não foi aprovado para potencia-
lização do tratamento da depressão, controle comporta-
mental do autismo e controle da síndrome de Tourette
Tmáx: tempo para alcançar a concentração máxima no plasma; FDA: US Food and Drug Administration.

5
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

„ USO NO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR


O aripiprazol foi aprovado pela FDA para o tratamento da mania e dos estados
mistos (hoje mania com características mistas) em 2004. Está aprovado também para
a manutenção (profilaxia da mania) no TAB. Os guidelines mais atualizados1 conside-
ram o aripiprazol um tratamento de primeira linha para mania, isolado ou em combi-
nação com lítio ou divalproato; também é considerado primeira linha para a profila-
xia da mania, isolado ou em combinação com lítio ou divalproato.
Injeções de liberação controlada (indisponíveis no Brasil) também estão aprovadas
para a manutenção na profilaxia da mania. O uso do aripiprazol como tratamento de
primeira linha é amplamente indicado na maioria dos guidelines atualizados.7,8
Os estudos de aprovação do aripiprazol (com dose inicial de 30 mg/dia, podendo
ser reduzida para 15 mg/dia em caso de intolerância) mostram uma rápida melhora
dos sintomas de mania, já a partir do segundo dia de tratamento, com diferença em
relação ao placebo a partir do quarto dia.9,10
A Colaboração Cochrane realizou metanálise com seleção rigorosa de estudos clí-
nicos duplo-cegos randomizados, incluindo o uso de aripiprazol em monoterapia ou
em combinação, comparado com placebo ou tratamento ativo para mania.11 Dez estu-
dos, que incluíram 3.340 pacientes, demonstraram a superioridade do aripiprazol no
tratamento da mania em relação ao placebo. Outras metanálises, que incluíram tam-
bém a manutenção com aripiprazol, confirmam esses achados.12,13 Os efeitos colaterais
mais comumente observados (no mínimo em 5% dos pacientes e com o dobro de inci-
dência em relação ao placebo) estão sumarizados na tabela 2.
A ocorrência de acatisia (que pode ser confundida com agitação) é o efeito colate-
ral que mais preocupa na prescrição de aripiprazol. Embora relativamente frequente
(mais de 10%) no início do tratamento, a acatisia tende a desaparecer com o uso con-
tinuado da medicação (com ou sem o uso de tratamento sintomático, como o propra-
nolol). Acatisia, tremores e insônia que não ocorram nas primeiras três semanas de
tratamento dificilmente ocorrerão mais tardiamente.8
Além da redução da dose (ou troca de ASG), possibilidades nem sempre viáveis no
manejo da acatisia, o uso de betabloqueadores em baixas doses aparece como o tra-
tamento sintomático mais efetivo. O uso de benzodiazepínicos pode ser eficaz, mas
levar à dependência química. Anticolinérgicos são bem menos eficazes no manejo da
acatisia do que de outros sintomas extrapiramidais, mas podem ser tentados. Há rela-
tos do uso de pregabalina com eficácia no manejo da acatisia.15 Devido à baixa afini-
dade por receptores histaminérgicos, é incomum a ocorrência de sonolência e ganho
de peso.8
Além de possuir excelente tolerabilidade, o aripiprazol também é seguro no trata-
mento do TAB. Não promove interações medicamentosas ao nível hepático e não há

6
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NO MANEJO DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

evidência de que haja alteração no traçado do eletrocardiograma com o uso de aripi-


prazol (aumento do intervalo QTc).

Tabela 2. Efeitos adversos14

Indicação Aripiprazol (%) Placebo (%)

Monoterapia Acatisia 13 4
para mania
Sedação 8 3

Tremor 6 3

Inquietação 6 3

Distúrbios extrapiramidais 5 2

Tratamento Acatisia 19 5
adjuvante da mania
Insônia 8 4

Distúrbios extrapiramidais 5 1

Tratamento de Tremor 9 1
manutenção
Acatisia 8 1

Boca seca 8 1

Hipertensão 8 4

Aumento de peso 6 0

Vaginite 6 0

Síndrome flu-like 5 0

Faringite 5 2

Pensamento anormal 5 2

O aripiprazol não eleva a prolactina acima dos níveis máximos previstos, embora
aumentos acima do limite máximo estejam descritos para um pequeno número
de mulheres apenas, no início do tratamento e com normalização posterior. Parâ-
metros clínicos (pressão arterial, frequência cardíaca) e laboratoriais (glicemia em
jejum, colesterol, triglicérides) não apresentam alterações diferentes daquelas com
placebo. O aripiprazol não se associa ao desencadeamento ou à piora de síndrome
metabólica.8,9,14

7
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

„ MANUTENÇÃO DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR


Os estudos a longo prazo, tomados em conjunto, não conseguiram demonstrar
a capacidade de o aripiprazol prevenir a recorrência de depressão bipolar (mesmo
estando aprovado para a profilaxia de mania).13 Esse potencial profilático, entretanto,
foi detectado em alguns estudos isolados, como na comparação duplo-cega com lítio,
em que o efeito profilático para mania e depressão foi similar nos dois grupos.3
O uso combinado de aripiprazol, adicionado ao lítio ou ao divalproato, na manu-
tenção do TAB (ambas as polaridades) demonstrou ser mais eficaz que o uso de pla-
cebo adicionado. Não houve diferença em relação à adição de lamotrigina.16 Existe
uma tendência geral de melhora do efeito profilático na combinação de um ASG a um
estabilizador do humor, embora também se registre maior prevalência de efeitos cola-
terais.16 É importante lembrar que o aripiprazol (assim como a quetiapina) está apro-
vado para a potencialização do tratamento da depressão maior resistente17 e demons-
trou superioridade à potencialização com bupropiona e à troca por bupropiona.18
Como os guidelines usualmente preconizam uma potencialização antes de uma troca
de antidepressivo (se houver resposta parcial)19 na depressão unipolar, não é incomum
a utilização off label de doses baixas de aripiprazol como potencialização no trata-
mento da depressão bipolar,9 estando inclusive descritas “viradas” para a mania com
o uso de doses baixas de aripiprazol no TAB.20 Doses mais baixas de aripiprazol esta-
riam associadas ao efeito antidepressivo (predomínio do agonismo em D2 e 5HT1A?),
enquanto doses acima de 15 mg/dia estariam associadas aos efeitos antimaníacos e
antipsicóticos. Não há evidências que a utilização deste ASG na manutenção do TAB
esteja relacionada à ocorrência de depressão.21

DESFECHO DO CASO

O tratamento do episódio maníaco agudo da paciente com aripiprazol (até 30 mg/


dia) se mostrou uma excelente opção terapêutica. Como havia a possibilidade teórica
de uma mania secundária (a paciente apresentava histórico de transtorno depressivo
recorrente, mas não de TAB), a utilização de medicamentos que pudessem induzir
sonolência poderia atrapalhar a avaliação de parâmetros como consciência e orien-
tação, especialmente em uma UTI. O aripiprazol em doses antimaníacas (≥ 15 mg/dia)
não promove sonolência (baixa afinidade por receptores histaminérgicos H1). Ape-
sar de não provocar sonolência, a melhora dos sintomas maníacos é bastante rápida
(desde que a dose inicial utilizada seja plena, pelo menos 15 mg/dia), sendo manifestada
a partir do segundo dia, e significativamente superior àquela de placebo já no quarto
dia de tratamento.

8
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NO MANEJO DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

Diferentemente do haloperidol (comumente utilizado em pacientes na UTI), o ari-


piprazol não está relacionado a efeitos extrapiramidais graves como distonia aguda
e parkinsonismo (rigidez), sendo baixíssima a ocorrência de síndrome neurolép-
tica maligna; apenas a acatisia é uma preocupação quanto à tolerabilidade clínica. O
paciente em episódio maníaco agudo dificilmente se queixa de acatisia no início do
tratamento, apenas referindo o sintoma (se houver) após recobrar parte da crítica.
Como no caso dessa paciente, doses baixas de propranolol são suficientes para o
manejo da acatisia na grande maioria das ocorrências. Outra vantagem importante
é a virtual ausência de interações medicamentosas por parte do aripiprazol, que, no
entanto, pode ter seu nível sérico reduzido com o uso concomitante de pan-induto-
res enzimáticos (carbamazepina, fenobarbital, rifampicina). Quando há a inibição de
uma, mas mais frequentemente apenas quando as duas isoenzimas responsáveis pela
biotransformação do aripiprazol (CYP2D6 e CYP3A4) estão inibidas, pode ocorrer
aumento dos níveis séricos de aripiprazol. Mesmo em doses maiores que 15 mg/dia, o
aripiprazol não está associado à precipitação de depressão no TAB, embora a profila-
xia de depressão na manutenção com aripiprazol deva ser feita em combinação, pois
esse fármaco não está aprovado em monoterapia para esse fim. A boa tolerabilidade
a longo prazo (baixos índices de sonolência e ganho de peso, resolução da acatisia) vai
permitir o uso profilático da medicação com boa adesão pela paciente.

2º CASO CLÍNICO

CLOZAPINA E LURASIDONA NO MANEJO


DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

APRESENTAÇÃO DO CASO

• IDENTIFICAÇÃO — YNE, 34 anos de idade, branco, brasileiro, solteiro, católico


não praticante, natural e procedente de São Paulo, sem ocupação formal.
• QUEIXA — Paciente atendido em emergência clínica após convulsões.
• HISTÓRIA DA MOLÉSTIA ATUAL (HMA) — YNE já vinha há alguns dias se quei-
xando de cansaço e dificuldade respiratória, fazendo uso de antigripais (desconges-
tionantes, antialérgicos). Sofreu convulsão tônico-clônica generalizada (CTG) em sua
casa, assustando seus irmãos e sua mãe. Como o Serviço de Atendimento Médico de
Urgência (SAMU) demoraria muito, foi colocado em veículo particular para ser levado
ao pronto-socorro (PS), onde sofreu outra CTG com liberação esfincteriana e vômito.

9
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

No PS o paciente foi hidantalizado e realizou-se a investigação. Detectou-se opacidade


bilateral em pulmões (pneumonia prévia ou aspiração de vômito?), e tomografia com-
putadorizada (TC) de crânio não demonstrou alterações. O paciente permaneceu inter-
nado na emergência recebendo antibioticoterapia endovenosa (EV) e cuidados gerais.
Seu psiquiatra foi contatado; YNE estava em tratamento de esquizofrenia paranoide,
em remissão parcial, em uso de 500 mg/dia de clozapina, 1.500 mg/dia de divalproato
de sódio, 10 mg/dia de haloperidol, 12 mg/dia de biperideno e 6 mg/dia de bromazepam.
O paciente tem histórico psiquiátrico desde os 17 anos de idade, época em que foi diag-
nosticado episódio depressivo com sintomas psicóticos: não queria mais ir à escola, não
se alimentava, preferia “morrer a ter que encarar os colegas” que praticavam bullying
contra ele (sempre mais quieto e arredio ao contato interpessoal), pensava que esses
colegas pudessem estar envenenando sua comida ou a caixa d’água de sua casa (mas,
de alguma forma, o veneno só afetaria a ele). O paciente foi tratado à época com fluo-
xetina associado à tioridazina, e houve muita intolerância aos efeitos colaterais com
obstipação e sintomas extrapiramidais. Foram tentadas diversas combinações de anti-
depressivos (sertralina, venlafaxina, amitriptilina, entre outros) e antipsicóticos de pri-
meira geração (APG) (trifluoperazina, clorpromazina, haloperidol, amissulprida) e de
segunda geração (ASG) (olanzapina, risperidona, aripiprazol, ziprasidona, quetiapina),
sendo usual melhora parcial dos sintomas depressivos e permanência de sintomas psi-
cóticos — alguém ou “algum espírito” estaria tentando prejudicá-lo. Dizia não conseguir
tomar os antipsicóticos devido a efeitos extrapiramidais, sonolência entre outros. Em
uma ocasião, passou da passividade à extrema agitação e à heteroagressividade, cau-
sando muita estranheza aos familiares devido a seu temperamento sempre mais calmo
e depressivo. Dizia saber de tudo, que seu problema era espiritual, e precisava ir ao cen-
tro espírita, pois era médium e podia incorporar artistas e personalidades famosas, “até
Jesus poderia falar através dele”. Não aceitava “não” como resposta, agrediu o irmão e
pegou a chave do carro, queria dirigir até o banco para pegar dinheiro e distribuir aos
pobres, “era sua missão” e ninguém iria impedi-lo. Como não era habilitado, mal con-
seguiu tirar o carro do lugar e familiares o contiveram e o levaram a uma emergência
psiquiátrica. Um segundo psiquiatra fez a hipótese de um episódio maníaco psicótico
em paciente previamente tratado como portador de depressão psicótica. O paciente foi
internado em enfermaria psiquiátrica, o antidepressivo foi retirado e introduziram-se
carbonato de lítio e olanzapina (segunda tentativa). O paciente evoluiu com muita seda-
ção, marcha em bloco e rigidez, apresentando episódio de distonia orofacial com perda
de um dente. Mesmo tomando doses elevadas de anticolinérgicos e anti-histamínicos
(para controle da distonia), a dose de olanzapina teve de ser reduzida de 15 mg/dia para
5 mg/dia, com melhora parcial tanto dos sintomas extrapiramidais quanto dos sintomas
maníacos/psicóticos. Ajuste da litemia para 0,7 mEq/L promoveu diarreia e elevação do

10
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NO MANEJO DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

thyroid stimulating hormone (TSH), sem melhora clínica. Com introdução de divalproato
de sódio até 1.500 mg/dia, o paciente apresentou melhora progressiva da agitação e de
parte dos sintomas psicóticos, mesmo em uso concomitante de apenas 5 mg de olan-
zapina. O psiquiatra da ocasião alertou para a possibilidade de se tratar de um trans-
torno esquizoafetivo de difícil manejo, devido à sensibilidade do paciente aos efeitos dos
antipsicóticos. Um terceiro psiquiatra descartou essa hipótese e iniciou o tratamento de
esquizofrenia paranoide com clozapina (sem retirar o divalproato de sódio, pelo risco de
convulsão), devido ao histórico de resistência e intolerância aos antipsicóticos. Foi feita
a introdução lenta e padronizada de clozapina, sem emergência de leucopenia. Houve
manejo da eventual agitação e da agressividade com haloperidol (apesar dos efeitos
extrapiramidais) e bromazepam. Doses de clozapina foram progressivamente eleva-
das até 500 mg/dia, apesar das queixas de sialorreia e desconforto devido à sonolência
excessiva. O comportamento do paciente ainda oscilava bastante, alternando período
de dias sem sair do quarto com períodos de agitação e intolerância à frustração, que-
rendo fazer as coisas de seu modo e discutindo com familiares (mas sem agressividade
verbal ou física). Nessas fases de agitação o haloperidol tinha sua dose elevada, com uso
concomitante de biperideno para controle de efeitos colaterais. Foi numa dessas oca-
siões que o paciente apresentou as convulsões descritas.
• ANTECEDENTES PESSOAIS — Criança com tendência à introspecção e ao iso-
lamento, mas conseguia ter alguns amigos mais próximos. Desempenho mediano na
escola, sem brilhantismo, mas sem repetências. Uso eventual de Cannabis na adoles-
cência, o qual abandonou, pois “não curtiu”. Antes do primeiro episódio aos 17 anos de
idade vinha com perda importante do rendimento escolar, sendo os pais avisados que
ele não prestava atenção nas aulas nem entregava tarefas.
• ANTECEDENTES FAMILIARES — Irmão do meio, uma irmã mais velha e um
irmão caçula sem problemas. Mãe tratada de câncer de mama e depressão, ambos em
remissão. Pais separados desde quando o paciente tinha dez anos de idade. Seu pai
era presente, embora o paciente morasse com a mãe e irmãos. Alguns primos do lado
paterno com histórico de uso eventual de substâncias. Tio paterno internado diversas
vezes em crises depressivas, numa delas se matou.
• INTERROGATÓRIO SOBRE OS DIVERSOS APARELHOS (ISDA) — Paciente
sedado em ventilação espontânea, pneumonia bilateral e pós-convulsivo. Mãe nega
outros problemas além dos já descritos.
• HÁBITOS — Uso ocasional de Cannabis na adolescência. Tabagista, fuma dez
cigarros ao dia há dez anos.
• EXAME PSÍQUICO — Não realizado no primeiro atendimento (paciente sedado).
• HIPÓTESE DIAGNÓSTICA (HD) — Esquizofrenia paranoide? Transtorno esqui-
zoafetivo?

11
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

EVOLUÇÃO DO CASO

Inicialmente não foi feita nenhuma hipótese diagnóstica adicional, mantendo-se


as duas últimas. Como medida farmacológica, a dose de clozapina foi reduzida para
300 mg/dia e a de haloperidol foi mantida em 10 mg/dia para controle comportamen-
tal. A clozapina diminui o limiar convulsígeno e, juntamente ao estado infeccioso,
deve ter contribuído para a CTG, sendo a infecção agravada pela aspiração de mate-
rial regurgitado. Pelo fato de o paciente convulsionar mesmo estando em uso de dival-
proato, foi indicada investigação neurológica adicional (ressonância nuclear magné-
tica [RNM] de encéfalo e eletrencefalograma [EEG]), que nada demostrou.
Durante a semana de internação para antibioticoterapia EV, o paciente colaborou
a maior parte do tempo, só perdendo o acesso venoso uma única vez por manipula-
ção, não sendo necessária contenção física. Foi necessária medicação adicional (mida-
zolam EV e depois VO) para indução de sono. O paciente estava inquieto e assustado
coma a situação, querendo entender o que havia acontecido e queixando-se de rigidez
muscular e acatisia. Muito desconfiado, só respondia às perguntas se sua mãe esti-
vesse por perto. Queria sair logo para fazer suas coisas (na verdade, não completou
o ensino médio e passava os dias vendo TV, ouvindo rock e às vezes passeando com o
cachorro). Estando numa de suas “fases” de agitação, acreditava precisar convencer os
vizinhos que também estavam com seus cachorros na rua da “melhor forma de rea-
lizar os passeios” (a sua forma, claro), de como era importante tomar vários litros de
água todos os dias “para purificar o organismo” e como evitar que pessoas mal-inten-
cionadas pudessem “contaminar a água e a comida das pessoas de bem”. Nesses perío-
dos ficava tagarela, mas sem clara aceleração de pensamento. Queria convencer a
todos que suas ideias eram as melhores, e poderia fazê-lo por horas a fio, se deixassem;
outrossim, piorava a desconfiança de que alguém poderia fazer algo para prejudicá-
‑lo, contaminando sua água e comida. “Não sei quem pode ser, podem ser aqueles que
estudavam comigo e me viram fumando erva, não sei como me encontraram.” “Nunca
ouvi vozes, eu não sou maluco, só ouço a mim mesmo dentro da minha cabeça!” YNE
mantinha um bom contato afetivo, sem embotamento afetivo claro (apesar da hipo-
mimia facial, atribuível ao haloperidol), mas com algum empobrecimento cognitivo,
sem interesse por assuntos adequados à sua faixa etária (política, economia etc.), pre-
ferindo falar sobre música (rock).
Devido à ausência de alucinações e à relativa preservação afetiva e cognitiva (esta
última, em parte), a hipótese diagnóstica ao exame foi estabelecida como transtorno
esquizoafetivo, episódio maníaco psicótico com delírios incongruentes com o humor
(cunho paranoide). Foi mantida a redução da dose de clozapina (visando substituição)
e se propôs eletroconvulsoterapia (ECT) como opção de resgate. Contudo, a família,

12
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NO MANEJO DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

assustada com as convulsões, recusou a ideia, sendo então prescrita a lurasidona


(único ASG ainda não testado no paciente) em substituição à clozapina, em retirada
gradual. Foram mantidos o divalproato (estabilizador do humor no quadro esqui-
zoafetivo) e 5 mg/dia de haloperidol inicialmente (mais biperideno).

CLOZAPINA NO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

A clozapina é considerada opção de terceira linha no tratamento da mania aguda,


podendo ser utilizada depois que monoterapias e combinações de primeira e segunda
linhas foram testadas.1 Apesar de YNE já ter sido submetido a diversos tratamentos que
poderiam ser considerados de primeira e segunda linhas para mania, a clozapina foi
prescrita na hipótese de uma esquizofrenia refratária, sua indicação usual. A superio-
ridade da clozapina no tratamento da esquizofrenia refratária foi demonstrada em um
amplo estudo chamado CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effective-
ness), que comparou clozapina com risperidona, olanzapina ou quetiapina em pacien-
tes com esquizofrenia que não responderam ao tratamento devido à falta de eficácia.
Os pacientes que receberam clozapina tiveram as menores taxas de descontinua-
ção do tratamento e apresentaram melhora dos sintomas superior à verificada com
outros agentes.2
No TAB e também no transtorno esquizoafetivo, recente revisão de 15 estudos
com quase 800 pacientes (incluindo abertos e não controlados) inclui a clozapina
como opção eficaz e relativamente segura para os casos resistentes a tratamentos,
mostrando especialmente que: a adição de clozapina ao tratamento usual da mania
é superior a este; a adição de clozapina a um esquema que inclua lítio é superior a
um esquema que inclua divalproato para casos de TAB com ciclagem rápida. A preva-
lência de eventos adversos graves (leucopenia, 2,0%; agranulocitose, 0,2%; convulsões,
0,5%) foi menor que a descrita em esquizofrenia. Eventos adversos mais frequentes
e que em geral não necessitaram de descontinuação do tratamento foram sedação
(12,2%), sialorreia (5,2%), obstipação intestinal (5,0%) e ganho de peso (4,0%). As doses
foram em geral inferiores às doses utilizadas para o tratamento da esquizofrenia
refratária.3
Os cuidados para a introdução de clozapina em portadores de TAB deve obede-
cer ao mesmo esquema de segurança usual para esquizofrenia, com monitorização
do hemograma semanalmente por 18 semanas e incrementos de 12,5 a 25 mg/dia,
dependendo da idade e da gravidade do quadro clínico. A dose final vai depender da
melhora clínica do paciente. Em combinação, no TAB usualmente não são necessárias
doses superiores a 300 mg/dia (doses de até 1.800 mg/dia estão descritas no TAB).4 O

13
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

nível sérico de clozapina é influenciado pelo uso concomitante de diversas substân-


cias que inibam ou estimulem isoenzimas do CYP, devendo ser levado em conta no
ajuste de dose VO (Quadros 1 e 2).

Quadro 1. O nível sérico de clozapina pode ser elevado por inibidores de isoenzimas CYP5,6

CYP 1A2 amiodarona, cimetidina, ciprofloxacino, fluvoxamina, interferona,


paroxetina

CYP 3A4, 5, 7 amiodarona, cloranfenicol, cimetidina, claritromicina, eritromicina,


fluconazol, fluvoxamina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nelfinavir,
norfloxacino, ritonavir

CYP 2D6 amiodarona, celecoxibe, cimetidina, clomipramina, escitalopram,


fluoxetina, metadona, moclobemida, paroxetina, quinidina, ranitidina,
ritonavir, sertralina

Quadro 2. O nível sérico de clozapina pode ser reduzido por indutores de isoenzimas CYP5,6

CYP 1A2 insulina, omeprazol, tabaco

CYP 3A4, 5, 7 barbitúricos, carbamazepina, glicocorticoides, fenitoína, rifampicina,


ritonavir, erva-de-são-joão

CYP 2D6 dexametasona, rifampicina

Em caso de uso concomitante com anticonvulsivantes (tratamento adjunto do


TAB, profilaxia de convulsões), deve ser utilizado o divalproato de sódio, já que a car-
bamazepina está também relacionada ao desencadeamento de leucopenia; é um pan-
-indutor enzimático hepático, reduzindo os níveis plasmáticos de clozapina.3 Outra
interação comum na prática clínica é com tabagismo, já que pacientes psicóticos cos-
tumam fumar muito, reduzindo o nível sérico da clozapina. Por outro lado, a cessação
do tabagismo (sempre desejável) pode promover elevação rápida dos níveis séricos de
clozapina, piorando os efeitos colaterais e elevando o risco de convulsão.3,5

EVOLUÇÃO DO CASO – CONTINUAÇÃO

Com a redução da clozapina para 200 mg/dia, o paciente pareceu mais acelerado em
suas ideias e também mais persecutório, acreditando que o neurologista que o inves-
tigava estava envolvido no complô e poderia prescrever medicações contaminadas.

14
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NO MANEJO DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

A dose de divalproato foi elevada para 2.000 mg/dia (nível sérico de ácido val-
proico: 88 mcg/mL) e foi introduzida a lurasidona na dose de 20 mg/dia. Com a eleva-
ção a lurasidona para 40 mg/dia e a redução da clozapina para 150 mg/dia, o paciente
passou a se queixar de inquietação e necessidade de se movimentar (acatisia), sendo
introduzido propranolol na dose de 10 mg, três vezes ao dia, com melhora parcial.
Houve leve melhora da aceleração de pensamentos, sem redução da persecutoriedade.
Com 80 mg/dia de lurasidona e 100 mg/dia de clozapina, foi perceptível a melhora
da aceleração e de delírios paranoides, e percebeu-se alguma crítica sobre o ocorrido.
Depois de mais quatro semanas, o paciente estava sem clozapina, com 80 mg/dia
de lurasidona, 2.000 mg/dia de divalproato, 5 mg/dia de haloperidol, 6 mg/dia de bipe-
rideno, 30 mg/dia de propranolol, e ocorreu uma mudança radical do quadro clínico:
lentificação psicomotora, preferência por seu quarto, inapetência, anergia, falta de
vontade de passear com o cachorro ou de ouvir rock, mas ainda referindo descon-
fiança sobre possível “envenenamento da água”.
HD de TAB, episódio depressivo grave com sintomas psicóticos, incongruentes
com o humor (paranoides), dentro de um TAB do humor, não mais de um transtorno
esquizoafetivo. Foram retirados o haloperidol e o biperideno, e não houve melhora.
Como o paciente (aparentemente) não apresentara virada maníaca associada ao
uso de antidepressivos no passado e também apresentara estabilização parcial do qua-
dro com o uso de clozapina, optou-se pela combinação de 10 mg/dia de vortioxetina,
pois seu mecanismo de ação, de certa forma, “complementa” o da lurasidona no sen-
tido de lembrar o perfil farmacológico da clozapina, sem os riscos desta última (con-
vulsões, leucopenia, agranulocitose) — além do mecanismo de ação antidepressivo.
O paciente “saiu da cama” com o acréscimo da vortioxetina, e com a elevação da
dose para 15 mg/dia pareceu restabelecer um comportamento próximo do usual
quando fora de fase, com vontade e energia para suas atividades, mas ainda um pouco
insistente sobre suas “teorias”, sem se tornar francamente inadequado.
Como permanecia ainda muito “desconfiado”, querendo beber somente água
mineral em embalagens lacradas e que ele mesmo abrisse, a dose de lurasidona foi
elevada para 120 mg/dia. Embora surgissem novamente algumas queixas compatíveis
com efeitos extrapiramidais leves (sensação de rigidez muscular, alguma hipomimia
facial), a reintrodução de 4 mg/dia de biperideno deixou o paciente confortável.
Ele não “atuava” mais em relação aos delírios de envenenamento, mas mantinha
desconfiança sobre a segurança da água de torneira de sua casa. Foram mantidos 120
mg/dia de lurasidona, 15 mg/dia de vortioxetina, 2.000 mg/dia de divalproato, 30 mg/
dia de propranolol e 4 mg/dia de biperideno.
O paciente permaneceu estabilizado por mais de quatro meses consecutivos, algo
há muito tempo não observado pelos familiares. Recomendou-se psicoterapia visando

15
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

à reabilitação cognitiva — com eventual retomada dos estudos (educação de jovens e


adultos) para que o paciente completasse o ensino médio — e ao treinamento para um
trabalho remunerado, como passeador de cachorros, por exemplo, já que gostava dos
animais e se sentia mais apto que a maioria das pessoas para conduzi-los.

LURASIDONA NO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

A lurasidona é considerada uma opção de primeira linha no tratamento da depres-


são bipolar, isolada ou em combinação com lítio ou divalproato. É considerada também,
mas sempre em combinação com lítio ou divalproato, uma opção de segunda linha no
tratamento de manutenção do TAB; lembrando que a lurasidona não está aprovada
para o tratamento da mania, embora esteja aprovada para o tratamento da esquizo-
frenia. A lurasidona também tem eficácia demonstrada na depressão maior com
características mistas, mas ainda não tem aprovação formal para essa indicação.1,7,8
Há boas evidências que justificam essas indicações, tanto na resposta aguda9
quanto na manutenção.10,11 O uso em combinação com lítio ou divalproato também
foi extensivamente estudado,12 sendo a lurasidona aprovada pela US Food and Drug
Administration (FDA) para o tratamento da depressão bipolar em adultos desde 2013,
e para crianças entre 10 e 17 anos de idade desde 2017 (esta última aprovação não
válida para o Brasil até a presente data [abril de 2019]).
A lurasidona apresenta bom perfil de tolerabilidade e segurança, sendo incomum
o abandono do tratamento devido aos efeitos colaterais, em geral leves e transitórios
(Tabela 1). Diferentemente de muitos ASG, a lurasidona não está associada a risco
metabólico, aumento significativo do índice de massa corporal (IMC) ou da circunfe-
rência abdominal, colesterol, triglicérides e insulina. Discreto aumento da prolactina
pode ocorrer, especialmente em mulheres, mas com níveis quase sempre ainda den-
tro da faixa de normalidade.9,12
O evento adverso mais incômodo é a acatisia, usualmente transitória, e apenas
parcialmente dose-dependente (há muita sensibilidade individual). O uso de propra-
nolol até 10 mg, três vezes ao dia, costuma ser suficiente para o manejo. Náuseas e
sonolência também são relatadas como importantes em alguns pacientes. As doses
mais utilizadas no manejo do TAB, em monoterapia ou combinação, situam-se entre
40 e 80 mg/dia, podendo chegar a 120 mg/dia em caso de necessidade. Na esquizofre-
nia as doses necessárias em geral se situam na faixa superior (80 a 120 mg/dia).8
A lurasidona deve ser tomada em dose única diária (meia-vida de 18 horas) sem-
pre junto a uma refeição de pelo menos 350 kcal, melhorando sua absorção. Possui
alta ligação a proteínas plasmáticas e é biotransformada pelo CYP3A4, podendo ter

16
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NO MANEJO DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

seus níveis séricos aumentados por inibidores do CYP3A4 (como amiodarona, cloran-
fenicol, cimetidina, claritromicina, eritromicina, fluconazol, fluvoxamina, indinavir,
itraconazol, cetoconazol, nelfinavir, norfloxacino, ritonavir) e reduzidos por induto-
res do CYP3A4 (como fenobarbital, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, feni-
toína, glicocorticoides, rifampicina, ritonavir, erva-de-são-joão).13
A lurasidona possui grande afinidade no bloqueio dos receptores serotoninérgicos
5HT2A e 5HT7, e dopaminérgicos D2. A baixa ocorrência de efeitos extrapiramidais
(exceto acatisia) se deve ao balanço favorável de bloqueio D2/5HT2A, já que a lura-
sidona apresenta afinidade quase nula por receptores histaminérgicos H1 e colinér-
gicos muscarínicos (ganho de peso e sonolência muito infrequentes, sendo segura
quanto ao desenvolvimento de síndrome metabólica). O agonismo parcial em 5HT1A
pode explicar o efeito antidepressivo no TAB, e o antagonismo 5HT7 está relacionado
a ações pró-cognitivas. Discreta ação antagonista em D3 e D4 e antagonismo noradre-
nérgico alfa-2C também podem contribuir para as ações antidepressivas e pró-cogni-
tivas da lurasidona. Ações 5HT2C e 5HT3 são mínimas ou nulas.8,14

Tabela 1. Eventos adversos da lurasidona9

Lurasidona, Lurasidona, Lurasidona


Eventos adversos 20-60 mg/dia 80-120 mg combinada Placebo
(≥ 2% e > placebo) (n = 164) (n = 167) (n = 331) (n = 168)

Náusea 10,4% 17,4% 13,9% 7,7%

Boca seca 6,1% 3,6% 4,8% 4,2%

Vômito 2,4% 6,0% 4,2% 1,8%

Diarreia 4,9% 3,0% 3,9% 1,8%

Nasofaringite 4,3% 3,6% 3,9% 1,2%

Influenza < 1,0% 2,4% 1,5% 1,2%

ITU 1,8% 1,2% 1,5% < 1,0%

Dor nas costas 3,0% < 1,0% 1,8% < 1,0%

Acatisia 7,9% 10,8% 9,4% 2,4%

Sonolência 7,3% 13,8% 10,6% 6,5%

Parkinsonismo 4,9% 7,8% 6,3% 2,4%

Ansiedade 3,7% 4,8% 4,2% 1,2%

Inquietação 0,0% 3,0% 1,5% < 1,0%

17
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

SEROTONINA, PSICOSE E CLOZAPINA

O papel da serotonina na psicose em geral, e na esquizofrenia em particular, já


é conhecido há bastante tempo, e o mecanismo de ação da clozapina em esquizo-
frenia refratária envolve uma baixa afinidade no bloqueio D2 comparada à sua ele-
vada afinidade no bloqueio 5HT2A. A clozapina também é forte antagonista 5HT2C,
5HT6 e 5HT7 e moderada agonista parcial 5HT1A, ou seja, exerce seu efeito antip-
sicótico e na melhora de sintomas negativos com uma ação predominantemente
serotoninérgica.14,15
O antidepressivo vortioxetina possui ação na inibição da recaptura de serotonina
(bloqueio da proteína transportadora de serotonina) e agonismo pleno 5HT1A, além
de agonismo parcial em 5HT1B e antagonismo 5HT3 e 5HT7. Além da inibição da
serotonina, o mecanismo antidepressivo da vortioxetina envolve ações multimodais
a longo prazo, melhorando o tônus serotoninérgico, noradrenérgico, dopaminérgico,
histaminérgico e colinérgico via aumento do disparo de neurônios glutamatérgicos do
córtex cerebral, graças ao agonismo 5HT1A e bloqueio 5HT3. O aumento da atividade
do córtex pré-frontal promove a vigília e a melhoria de atenção, memória, aprendi-
zado e funções executivas.14,16
A combinação de lurasidona com vortioxetina é segura (nenhuma delas inibe ou
induz isoenzimas CYP, a vortioxetina depende fundamentalmente do CYP2D6 para
sua biotransformação)13 e seus mecanismos de ação são complementares, de certo
modo criando um mecanismo de ação agregado similar ao da clozapina, porém sem
seus efeitos indesejáveis (antagonismo histaminérgico e colinérgico, redução de
limiar convulsígeno e risco de leucopenia/agranulocitose).
Maior ação antagonista D2 em balanço com antagonismo 5HT2A da lurasi-
dona atua sobre os sintomas produtivos, enquanto combinado com o efeito agonista
5HT1A, agonista parcial 5HT1B e antagonista 5HT3 da vortioxetina, e antagonista
5HT7 de ambas, apresenta potencial de melhora da psicose e da cognição. Casos clí-
nicos de esquizofrenia refratária à clozapina foram descritos como respondedores à
combinação de lurasidona com vortioxetina.14
Embora não descrita para o tratamento do TAB, a combinação de lurasidona com
vortioxetina poderia estar indicada no manejo da depressão bipolar e na manutenção
do TAB (neste caso, preferencialmente combinada com lítio ou divalproato).
Na depressão bipolar psicótica, a combinação vortioxetina e lurasidona apre-
sentaria a vantagem da ação antipsicótica da lurasidona em si e combinada com as
ações multimodais da vortioxetina, em teoria melhorando a ação antipsicótica via
modulação serotoninérgica e com benefício adicional da melhora cognitiva. Res-
salve-se o risco de virada maníaca devido à inibição da serotonina pela vortioxe-

18
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NO MANEJO DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

tina, e para pacientes que anteriormente apresentaram tal fenômeno (com o uso de
inibidores seletivos da recaptura de serotonina), a adição de antidepressivo estaria
contraindicada.1,15

3º CASO CLÍNICO

QUETIAPINA NO MANEJO DO TRANSTORNO AFETIVO


BIPOLAR – SUBSTITUINDO A OLANZAPINA

INTRODUÇÃO

A quetiapina está aprovada para o tratamento da mania, tanto em monoterapia1,2


quanto em combinação com lítio ou divalproato,1,3 e para o tratamento da depressão
bipolar,1,4,5 tendo sido o primeiro fármaco em monoterapia aprovado para esse fim.
Junto à olanzapina, é o antipsicótico de segunda geração (ASG) com maior nível de
evidência no tratamento da mania (ou hipomania) com especificador misto.6 A que-
tiapina, entretanto, é mais bem tolerada e está menos associada ao desenvolvimento
de síndrome metabólica, especialmente em relação aos níveis glicêmicos.7

APRESENTAÇÃO DO CASO

O paciente VQZ é um administrador de empresas de 45 anos de idade, com his-


tórico de internação por episódio maníaco há cinco anos. Desde os 22 anos de idade
apresentava episódios depressivos recorrentes, sempre tratados como depressão uni-
polar, até que apresentasse uma “virada” para mania, com sintomas psicóticos: acre-
ditava que conhecia melhor que ninguém a empresa onde trabalhava, passou a desa-
fiar seus chefes, propondo mudanças que melhorariam o faturamento (mas que todos
consideravam tolas). Passou a trair a esposa e passava “cantadas” grosseiras para todas
as mulheres que encontrava. Quando admoestado e confrontado com seu estado
mental, dizia que todos tinham inveja de sua inteligência e capacidade.
Com o passar do tempo, o quadro se agravou e o paciente começou a relatar “pode-
res além da imaginação”, conseguia “penetrar” na ideia das pessoas e descobrir “o
quanto o invejavam e faziam planos para prejudicá-lo”. Ao ser contido para interna-
ção, gritava que não iria adiantar, que seus poderes lhe eram exclusivos. Na clínica, se
recusava a tomar medicações por via oral, precisava ser contido e medicado com for-

19
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

mas injetáveis de antipsicóticos e benzodiazepínicos. Somente depois de vários dias


passou a aceitar medicação via oral (olanzapina na dose de até 20 mg/dia).
Uma melhora clínica perceptível ocorreu somente depois de várias semanas, com
a olanzapina sendo combinada com carbonato de lítio em dose de até 1.200 mg/dia
(litemia: 0,9 mEq/L). Depois de seis semanas o paciente pôde receber alta hospitalar,
mas ainda tinha ideias de que poderia “ser tudo uma enganação”, e ameaçava parar
com o uso das medicações.
Conforme recobrava a crítica sobre seu estado clínico, o paciente passou a se
queixar do grande ganho de peso que sofrera — mais de 15 kg em pouco mais de dois
meses. Antes atlético e em boa forma física, agora exibia circunferência abdominal
de 125 cm e um rosto arredondado como nunca tivera antes. Além do peso excessivo
(índice de massa corporal [IMC] = 27 kg/m2), seus parâmetros metabólicos se altera-
ram, com glicemia = 115 mg/dL, triglicérides = 180 mg/dL e colesterol total = 250 mg/
dL (high density lipoproteins [HDL] = 27 mg/dL). Mesmo retomando a atividade física e
com uma dieta bastante restritiva, não conseguia melhora expressiva dos parâmetros
metabólicos, tendo conseguido perder apenas 5 kg dos 15 kg que ganhara.
Muito desanimado com o tratamento, o paciente procurou outro psiquiatra, que
tentou reduzir a dose de olanzapina, sem sucesso: logo o paciente voltou a apresen-
tar aceleração do pensamento e ideias delirantes, mesmo com a manutenção do lítio
em 900 mg/dia. O paciente entrou rapidamente em fase depressiva grave, sem ener-
gia, sem motivação, com angústia e ansiedade, pensando que perderia seu emprego
e arruinaria as finanças da família. Abandonou os exercícios físicos e a dieta, reco-
brando rapidamente os 5 kg perdidos e mais alguns.
Um terceiro psiquiatra acrescentou a lamotrigina ao esquema terapêutico, sem
melhora da depressão. O acréscimo de sertralina induziu irritabilidade e agitação,
sem melhora da depressão (características mistas), tendo sido também retirada.

OLANZAPINA

A olanzapina é uma tienobenzodiazepina de estrutura molecular semelhante à da


clozapina, com mecanismos de ação dependentes de sua ligação a diversos receptores;
possui maior afinidade por receptores 5HT2A que por receptores D2 (elevada razão
5TH2A/D2).
Em relação aos demais ASG, possui elevada afinidade por 5TH2A, 5HT2C, 5TH3 e
5HT6, moderada afinidade por D1, D2, D3, D4 e D5 e por receptores colinérgicos M1
a M5, baixa afinidade por adrenoceptores α1 e α2. A olanzapina é a substância mais
potente no bloqueio de receptores histamínicos H1 que existe (relacionado às princi-

20
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NO MANEJO DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

pais queixas com seu uso terapêutico: a sonolência e o ganho de peso).8,9 Por via oral,
possui elevado metabolismo de primeira passagem, resultando numa biodisponibili-
dade de 60%. Sua meia-vida gira em torno de 33 horas, com pico sérico depois de seis
horas da ingestão. É biotransformada principalmente pela isoenzima CYP1A2, sendo
o CYP2D6 uma via bem menos importante (Tabela 1). O tabagismo induz CYP1A2 e
está relacionado à queda dos níveis séricos de olanzapina, que não induz nem inibe
qualquer isoenzima hepática. Níveis mais elevados de olanzapina podem ocorrer com
o uso concomitante de fluvoxamina (inibe CYP1A2), e níveis reduzidos, com o uso
concomitante de carbamazepina e tabaco.8

Tabela 1. Farmacologia da olanzapina8,10

Parâmetro Valor

Tmáx 6 horas

Meia-vida de eliminação 33 horas (21-54 horas)

Estado de equilíbrio 1 semana

Ligação a proteínas 93%

Metabolização CYP1A2 (principal) e CYP2D6

Inibição ou indução de Nenhuma


isoenzimas do CYP450

Principal mecanismo de ação Antagonismo 5HT2A e D2

Outros mecanismos de ação Antagonismo D1, 5HT2C, 5HT3, 5HT6


Antagonismo M1 e H1 (efeitos colaterais)

Aprovação da FDA Esquizofrenia (aguda e manutenção); mania no TAB (aguda


e manutenção para prevenção de mania); depressão no
TAB (somente em combinação com fluoxetina)
Tmáx: tempo para alcançar a concentração máxima no plasma; FDA: US Food and Drug Administration.

Extensa literatura confirma a eficácia da olanzapina, seja isolada, seja em com-


binação,11 no manejo da mania aguda, tanto na mania típica quanto na com caracte-
rísticas mistas.12 A olanzapina está menos relacionada a efeitos extrapiramidais que
o haloperidol, e quando comparada a outros tratamentos, apresenta maior queixa de
sonolência e ganho de peso. Junto à clozapina, é o ASG com maior incidência de sín-
drome metabólica, especialmente com uso prolongado. Pode se associar a aumento
da resistência periférica à insulina, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertriglice-

21
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

ridemia e hipertensão arterial, dependentes ou não do grau de obesidade apresentado


pelo paciente.10
A olanzapina foi o primeiro atípico aprovado para o tratamento da depressão bipo-
lar em combinação com a fluoxetina (Symbyax).13
Curiosamente, a olanzapina em monoterapia também se mostrou mais eficaz que
o placebo no manejo da depressão bipolar, com ou sem características mistas, mas
com tamanho de efeito inferior à combinação com fluoxetina.13-15 Também se mostrou
eficaz no tratamento de manutenção no TAB, em monoterapia ou em combinação.
Entretanto, devido ao perfil metabólico desfavorável, os riscos devem ser considera-
dos à luz dos possíveis benefícios.16 Seu uso preferencial na manutenção deve privi-
legiar pacientes com boa resposta aguda à olanzapina e com histórico de má resposta
prévia ao lítio ou ao divalproato; a profilaxia para episódios depressivos foi inferior à
proporcionada pelo lítio.17,18 Os guidelines colocam a olanzapina como “segunda linha”
no tratamento de mania aguda, depressão bipolar aguda (combinada com fluoxetina)
e na manutenção do TAB, apesar de toda evidência disponível que comprova sua efi-
cácia, devido ao perfil de efeitos colaterais e metabólicos desfavorável da medicação.1

EVOLUÇÃO DO CASO

Um novo psiquiatra preferiu modificar radicalmente o tratamento do paciente.


Estava clara a predominância de episódios depressivos no histórico, e havia boa res-
posta a um ASG (olanzapina). Quaisquer tentativas de redução de dose do atípico,
devido à síndrome metabólica e ao ganho de peso, resultavam em ressurgimento
de sintomas maníacos, e o episódio depressivo atual não respondeu à combinação
de lítio, olanzapina e inibidor seletivo de recaptação de serotonina (ISRS) (ou mesmo
combinação com lamotrigina, embora esta não esteja aprovada para o tratamento da
depressão bipolar aguda, apenas na manutenção).
Mesmo se questionando a utilidade do lítio, a opção foi pela troca cruzada da
olanzapina por quetiapina, ASG aprovado em monoterapia para o tratamento agudo
(mania e depressão) e de manutenção no TAB. Devido à necessidade de efeito antipsi-
cótico (além do efeito antidepressivo), a dose-alvo mínima seria de 600 mg/dia de que-
tiapina, com incrementos rápidos para evitar doses mais baixas, em que predomina o
efeito antidepressivo.
Assim, o lítio inicialmente foi mantido em dose de 900 mg/dia, a olanzapina foi
reduzida para 10 mg/dia e a quetiapina foi introduzida em esquema rápido, com iní-
cio de dose de 100 mg/dia e acréscimo de 100 mg/dia a mais a cada dia, até o sexto
dia, quando a dose de 600 mg/dia for atingida e mantida a partir daí. Os 10 mg/dia de

22
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NO MANEJO DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

olanzapina foram descontinuados somente depois de a dose de quetiapina atingir 600


mg/dia (concentrados à noite).
O paciente foi avisado da extrema sonolência que sofreria com esse esquema de
elevação rápida da dose de quetiapina, e que deveria ficar em casa e não tentar dirigir
ou fazer atividades que exigissem reflexos (embora estivesse tão deprimido, que pro-
vavelmente não faria quase nada mesmo).
Apesar de se queixar de maior queda de energia associada à sonolência nas duas
primeiras semanas de quetiapina, logo na terceira semana o paciente passou a referir
certo alívio da angústia associada à depressão, estando menos tenso e menos pessi-
mista em relação a seu quadro. Nenhum sintoma psicótico ressurgiu com a retirada
e a substituição da olanzapina por quetiapina, 600 mg/dia. A partir da quinta semana
de tratamento, o alívio da depressão era intenso, e o paciente sentia-se quase no seu
normal, retomando algumas atividades físicas e disposto a voltar ao trabalho, ape-
sar da sonolência diurna ainda presente. Paradoxalmente passou a ter dificuldade
para pegar no sono, mesmo com a dose concentrada à noite. Embora o apetite ainda
fosse grande, estava sensivelmente menor em comparação ao período de uso da olan-
zapina, e o paciente conseguia reduzir a ingesta e fazer substituições por alimentos
menos calóricos com menos sofrimento. A perda ponderal chegou a 4 kg no final do
segundo mês de tratamento com quetiapina; como alguns sintomas depressivos resi-
duais persistiam, a dose de quetiapina foi elevada para 700 mg/dia.
Em três meses, o paciente estava praticamente sem sintomas depressivos, traba-
lhando normalmente, com alguma sonolência diurna especialmente pela manhã,
apetite aumentado, mas controlável, e houve perda adicional de mais 2 kg, com ativi-
dade física quatro vezes por semana, além da normalização dos parâmetros metabó-
licos (exceto triglicérides, ainda em torno de 170 mg/dL). Apesar do IMC ainda supe-
rior a 26 kg/m2, VQZ mantinha um aspecto saudável, com redução da circunferência
abdominal e rosto não tão “cheio”.
Muito feliz com o tratamento, o paciente concordou com uma redução bastante lenta
do lítio, visando a eventual retirada e manutenção com monoterapia de 700 mg/dia de
quetiapina (mas era necessário o uso de zolpidem para indução do sono, a antecipação do
horário da tomada da quetiapina não foi suficiente para que conciliasse melhor o sono).
Em seis meses, VQZ estava tomando 700 mg/dia de quetiapina, 600 mg/dia de
lítio, 10 mg/noite de zolpidem. Glicemia, colesterol e triglicérides estavam normais,
o peso ainda estava cerca de 10 kg acima do usual, mas em queda (IMC = 25 kg/m2);
perfeitamente eutímico, sem resíduo afetivo ou psicótico, retomou o trabalho nor-
malmente, com alguma sonolência matinal, alguma obstipação intestinal e boca seca,
perfeitamente toleráveis.

23
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

QUETIAPINA

A quetiapina é um derivado dibenzodiazepínico, e é considerada um antipsicótico


atípico. Foi desenvolvida em 1985, tendo sido aprovada pela FDA em 1997, e é utili-
zada em mais de 80 países ao redor do mundo. Apresenta as formulações de libera-
ção imediata (IR, do inglês immediate release), e de liberação estendida (XR, do inglês
extended release), sendo utilizada no tratamento de esquizofrenia, TAB. No TAB é uti-
lizada nas fases agudas da mania (isoladamente ou associada a lítio ou valproato) e
da depressão bipolar e na fase de manutenção, também em combinação com lítio ou
valproato. Tem efeitos antipsicóticos, antidepressivos, ansiolíticos e sedativos, além de
ter reduzida incidência de sintomas extrapiramidais.
A quetiapina foi classificada no sistema de classificação biofarmacêutica como
um fármaco de classe II, com baixa solubilidade e alta permeabilidade, sendo rapida-
mente absorvida após administração oral em humanos. O pico de máxima concentra-
ção da formulação IR é atingido em 1,0 a 1,5 hora, enquanto a formulação XR atinge o
pico em cinco a seis horas. A meia-vida de eliminação é de 7 a 12 horas. O fármaco é
primariamente metabolizado pelo CYP450 3A4 no fígado. Diversos de seus metabó-
litos (incluindo a norquetiapina, que tem meia-vida de 12 horas, e é um inibidor da
recaptação de noradrenalina, conferindo propriedades antidepressivas à quetiapina)
foram considerados inibidores fracos da atividade do citocromo humano P450 1A2,
2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 in vitro. Indutores de 3A4, como a carbamazepina e a fenitoína,
podem diminuir o nível sérico de quetiapina de forma importante, e o ajuste de dose é
necessário quando associados.8,9
A medicação é excretada prioritariamente na urina e ligada às proteínas plasmá-
ticas em 83%, com um aparente volume de distribuição de 10 L/kg. Alimentação com
alto teor de gordura aumenta a concentração plasmática máxima (Cmáx) em cerca de
20%, quando se usam doses entre 200 e 300 mg/d.8,9
A cinética da quetiapina não difere entre homens e mulheres. Sua depuração
média em pessoas com mais de 65 anos de idade é aproximadamente 30% a 50%
menor; também é reduzida em aproximadamente 25% em indivíduos com insuficiên-
cia renal grave e em indivíduos com prejuízos na função hepática (Tabela 2).8,9
O tratamento de condições como TAB e esquizofrenia é na verdade um desafio clí-
nico constante, particularmente a longo prazo. Para obter sucesso o tratamento deve
ser individualizado e requer um balanço entre tolerabilidade e eficácia.19
Os antipsicóticos atípicos são considerados agentes de primeira linha em esquizo-
frenia, mania aguda e no tratamento de manutenção do TAB. A quetiapina em mono-
terapia é mais eficaz do que o placebo na depressão bipolar.5 A quetiapina é eficaz
na esquizofrenia nos sintomas positivos, negativos, cognitivos e afetivos. Evidências

24
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NO MANEJO DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

recomendam o uso da quetiapina isolada ou em associação a lítio ou valproato nos


episódios maníacos do TAB.2 O fármaco é significativamente mais eficaz do que o pla-
cebo no tratamento de manutenção do TAB, tanto em monoterapia quanto em asso-
ciação com lítio ou valproato.20

Tabela 2. Farmacologia da quetiapina8,10

Parâmetro Valor

Tmáx 1,0-1,5 hora (IR); 5-6 horas (XR)

Meia-vida de eliminação 6-7 horas; norquetiapina (12 horas)

Estado de equilíbrio 1 semana

Ligação a proteínas 83%

Metabolização CYP3A4

Inibição ou indução de Nenhuma


isoenzimas do CYP450

Principal mecanismo de ação Antagonismo 5-HT2A, alpha 1, M1, H1

Outros mecanismos de ação Antagonismo D2, agonismo parcial 5-HT1A (baixa


afinidade), antagonismo 5-HT2C, alpha 2, D1 (baixíssima
afinidade)

Aprovação da FDA Esquizofrenia (aguda e manutenção); mania no TAB


(aguda e manutenção); depressão no TAB (aguda e
manutenção)
Tmáx: tempo para alcançar a concentração máxima no plasma; FDA: US Food and Drug Administration.

Os efeitos adversos mais comuns foram sonolência, tonturas (hipotensão postu-


ral), boca seca, constipação, ganho de peso e dispepsia. Entretanto, em estudo com
pacientes esquizofrênicos ou bipolares, obesos, em que houve a troca de olanzapina
por quetiapina, houve uma redução média de 1,96 kg.21 Estudos naturalísticos a longo
prazo têm sido associados com taxas de eutimia de 46% (TAB I) e 53% (TAB II).22 Em
estudo com pacientes cicladores rápidos, a quetiapina provocou reduções importan-
tes nos sintomas maníacos, quando usada em monoterapia ou associada a lítio ou
valproato.23
Em uma revisão sistemática, foram identificados quatro estudos (n = 636), com
dados adequados, nos quais os antipsicóticos foram trocados especificamente para
diminuir o ganho de peso e melhorar os parâmetros metabólicos.21 Foi possível con-

25
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

cluir que trocar a olanzapina por aripiprazol ou quetiapina resulta em perda de peso e
diminuição da glicemia em jejum.21
Em guideline publicado pela World Federation of Societies of Biological Psychiatry
(WFSBP), a respeito de tratamento a longo prazo e manejo dos efeitos adversos indu-
zidos pelos antipsicóticos, as conclusões foram semelhantes (troca de olanzapina
para aripiprazol ou quetiapina).24 A troca mostrou-se uma alternativa eficaz quando
há alterações significativas do peso e dos parâmetros metabólicos durante o uso da
olanzapina.

4º CASO CLÍNICO

ZIPRASIDONA NO MANEJO DO TRANSTORNO


AFETIVO BIPOLAR – SUBSTITUINDO RISPERIDONA

INTRODUÇÃO

A ziprasidona é um antipsicótico atípico da família das benzotiazolilpiperazinas,


aprovada pela US Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento agudo da
esquizofrenia e do transtorno esquizoafetivo em 2001. Dados sobre sua farmacologia
básica e sobre eficácia clínica e tolerabilidade permitiram sua subsequente aprova-
ção para o tratamento da mania bipolar aguda, incluindo episódios mistos em 2004.1
O fármaco atua primariamente como antagonista dos receptores serotoninérgicos e
dopaminérgicos, mas também tem efeito na inibição da recaptura de noradrenalina.
Uma das vantagens da ziprasidona é seu perfil de segurança, não sendo associada a
efeitos metabólicos adversos, com pequeno efeito nos níveis de prolactina e poucos
efeitos anticolinérgicos.

APRESENTAÇÃO DO CASO

A paciente EKF, de 31 anos de idade, atriz, teve início de seu quadro aos 15 anos de
idade, quando estava cursando o ensino médio. Nessa época, começou a sair com um
garoto, que era o sonho de todos as meninas de sua classe, e logo se tornou “popular”,
com muito assédio de suas colegas. Elas queriam saber como EKF conseguiu conquis-
tar o menino mais desejado da escola, e EKF resolveu, junto com uma colega de sala,
escrever um manual de como conquistar garotos. Sentia-se muito poderosa e logo

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ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NO MANEJO DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

estava aplicando seus dotes e conhecimentos com vários garotos. Ao mesmo tempo,
começou a achar que não necessitava estudar, pois tinha uma técnica para acertar os
testes de múltiplas alternativas, mesmo sem conhecer a matéria. Vendeu sua bicicleta
e seu celular, pois tinha um plano de como ganhar muito dinheiro, sem trabalhar, com
somente um blog, onde divulgaria seus planos e venderia seus manuais, conseguindo
assim muita fama e dinheiro. Passava a noite em claro, diante do computador.
Como a paciente passou a tirar notas baixas e não estudava mais como antes, seus
pais perceberam que algo estava errado e a levaram a um psiquiatra. Foi introduzido
o valproato na dose de 500 mg/dia, e marcou-se o retorno para uma semana depois.
Entretanto não houve tempo; EKF estava tão eufórica com suas ideias que teve um
ímpeto de viajar para Brasília, certa de que seria facilmente reconhecida pelas pes-
soas e logo poderia conversar com o presidente para expor suas ideias.
No caminho, com suas “investidas” sobre os rapazes que viajavam no ônibus,
inclusive casados, arrumou confusão com os passageiros, que avisaram o motorista
e chamaram a polícia. Estava desorientada, muito agitada e foi levada pela polícia
para um pronto-socorro da prefeitura local, onde conseguiram localizar seus pais; os
médicos que a atenderam fizeram o encaminhamento para internação em hospital
psiquiátrico.
No hospital foi feito o diagnóstico de TAB tipo I, fase maníaca, e se reintroduziu
o valproato na dose de 750 mg/dia, associado a risperidona, 4 mg/dia. Houve rápida
melhora do quadro, com retorno à normalidade em algumas semanas e a paciente
tendo alta e retornando gradativamente às suas atividades.
EKF permaneceu bem por dois anos, quando seus pais perceberam que nova-
mente passava noites em claro, no computador, e já estava com algumas ideias mira-
bolantes, como abrir um negócio com doações dos internautas, com o qual ganharia
muito dinheiro e ficaria rica.
Antes de confirmar uma crise, como a que resultou em sua primeira internação,
seus pais a levaram novamente ao psiquiatra, que diante do nível sérico de valproato,
considerado na parte mais alta da faixa terapêutica (96 mcg/mL), optou por aumentar
a risperidona, inicialmente para 6 mg/dia e depois para 7 mg/dia.
A paciente apresentou melhora do quadro, porém sentia as pernas enrijecidas,
com dificuldade para deambular, além de salivação excessiva. Diagnosticada a sín-
drome extrapiramidal, a popular “impregnação neuroléptica”, prescreveu-se biperi-
deno na dose de 6 mg/dia, com melhora em poucos dias. Entretanto, depois de algu-
mas semanas, persistia hipomimia facial, além de dor na região mamária e secreção
de leite.
O psiquiatra solicitou dosagem de prolactina que resultou 148 ng/mL, e optou
então por reduzir a dose da risperidona para 4 mg/dia. Porém a paciente apresentou

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ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

piora do quadro e passou a ficar irritada e agressiva com os familiares. Nos dias que se
seguiram, a EKF apresentou alguns sinais de tristeza, desânimo, que se alternavam
com períodos nos quais ficava agitada, com sensação de que seus pensamentos esta-
vam acelerados.

RISPERIDONA

A risperidona é um derivado do benzisoxazol que apresenta potente antagonismo


de receptores D2, 5HT2A, H1 e alfa-1 e tem sido empregada como medicamento de
primeira linha no tratamento da mania aguda,2 e também está aprovada para o trata-
mento a curto e a longo prazo da esquizofrenia, sendo eficaz no tratamento dos sinto-
mas positivos e negativos.3
O fármaco apresenta uma incidência menor de efeitos extrapiramidais que o
haloperidol, pelo menos em doses entre 4 e 6 mg/dia.4 Sua biodisponibilidade é de
70% a 85%, e a meia-vida situa-se entre três horas (em metabolizadores rápidos, que
são a maioria da população) e 22 horas (em metabolizadores lentos, com o steady-state
alcançado em um a cinco dias).
A medicação é rapidamente absorvida por via oral, com pico de ação entre uma e
três horas depois da administração, sendo quase totalmente absorvida no trato gas-
trointestinal (somente 1% aparece não modificado nas fezes). É metabolizada priorita-
riamente pela isoenzima CYP2D6, e menos extensamente pela CYP3A4. Anlodipino e
metoprolol têm potencial para interações farmacocinéticas com a risperidona, princi-
palmente por ação em CYP3A4. Alguns inibidores de CYP3A4 (norfluoxetina, cipro-
floxacino, cetoconazol, eritromicina, ritonavir) podem aumentar os níveis séricos da
risperidona. Os indutores de CYP3A4, como a carbamazepina, podem reduzir em até
40% a concentração plasmática da risperidona. Alguns Inibidores de CYP2D6, como a
bupropiona e a fluoxetina (aumento de 50% a 75%), a norfluoxetina, a paroxetina e a
cimetidina podem aumentar os níveis da risperidona. A avaliação da genotipagem de
CYP não é obrigatória, mas ajuda na escolha da melhor dose, sendo útil também nos
casos de não resposta; alguns pacientes podem responder somente com doses de até
16 mg/dia. Como as propriedades farmacológicas de seu metabólito ativo (9-hidroxir-
risperidona) são similares às da risperidona, ambas as substâncias contribuem para
seus efeitos antipsicóticos e antimaníacos. Por esse motivo, a razão entre risperidona
e seu metabólito tem um papel crucial em seu efeito clínico.5
A 9-OH-risperidona, ou paliperidona, também é comercializada em nosso meio.
Quanto mais pobre for o metabolizador via CYP2D6, maiores serão os efeitos colate-
rais e as chances de se desenvolver síndrome neuroléptica maligna, apresentar ganho

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ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NO MANEJO DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

de peso e polidipsia com o uso da risperidona. O metabolismo desse medicamento


diminui 26% quando a idade dobra. Tem ligação às proteínas plasmáticas de 89%,
enquanto seu metabólito ativo tem 77%. A depuração plasmática média é de 5,4+/- 1,4
mL/min/kg e o volume de distribuição é de 1,1 L/kg. A dose administrada e a dura-
ção do tratamento não têm nenhuma influência na biotransformação de risperidona
em 9-OH-risperidona. Não se indica medir o nível sérico da risperidona, o que pode
levar a conclusões inadequadas, pois provavelmente a relação entre risperidona e seu
metabólito ativo não é linear (Tabela 1).6

Tabela 1. Farmacologia da risperidona7,8

Parâmetro Valor

Tmáx 1-3 horas

Meia-vida de eliminação 3 horas (risperidona); 22 horas (9-OH-risperidona)

Estado de equilíbrio 1-5 dias

Ligação a proteínas 89% (risperidona); 77% (9-OH-risperidona)

Metabolização CYP2D6 (principal) e CYP3A4

Inibição ou indução de Nenhuma


isoenzimas de CYP450

Principal mecanismo de ação Antagonismo D2, 5HT2A, H1 e alfa-1

Outros mecanismos de ação Antagonismo alfa-2

Aprovação da FDA Esquizofrenia (adultos e adolescentes de 13 a 17 anos),


TAB tipo I isolado ou combinado com lítio ou valproato
(adultos e crianças de 10 a 17 anos, mania/misto),
irritabilidade relacionada ao autismo (adultos e crianças
de 5 a 16 anos)
Tmáx: tempo para alcançar a concentração máxima no plasma; FDA; US Food and Drug Administration.
Obs.: no Brasil a ANVISA autoriza o seu uso por até 12 semanas na psicose relacionada à demência na Doença de Alzheimer.9

A risperidona tem afinidade 10 a 20 vezes maior por 5HT2 do que por D2, pos-
suindo efeitos anticolinérgicos. Estudos com positron emission tomography (PET)
revelam que a dose de 1 mg de risperidona leva a 60% de ocupação 5HT2 e 50% de
D2, e doses de 3 mg, a 65%-70% de ocupação. Estima-se que sejam necessários 70%
de ocupação D2 para a resposta antipsicótica, logo a grande atividade serotoninérgica
parece não influir na atividade antipsicótica. Acima de 6 mg/dia, comporta-se como

29
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

um “típico” em 60% a 70% dos pacientes (com possível surgimento de sintomas extra-
piramidais, hiperprolactinemia, galactorreia e amenorreia).

PALIPERIDONA

A paliperidona é o principal metabólito ativo da risperidona (9-OH-risperidona).


Possui antagonismo D2, 5HT2A, alfa-1 e alfa-2, além de atividade antagonista H1. Não
tem afinidade por receptores M1 ou beta-adrenérgicos.10 É comercializada na formu-
lação de liberação estendida (XR, do inglês extended release), estando aprovada para
o tratamento de adultos com esquizofrenia e em adolescentes de 12 a 17 anos. Está
aprovada também para adultos com transtorno esquizoafetivo, tanto em monotera-
pia quanto em associação com estabilizadores de humor ou antidepressivos.11

• PALMITATO DE PALIPERIDONA é um éster de palmitato da paliperidona que,


após a injeção intramuscular (IM), dissolve-se lentamente no local da injeção e é enzi-
maticamente hidrolisado para paliperidona. A liberação do medicamento se inicia já
no primeiro dia da aplicação; quando se atingem 7,5 ng/mL de paliperidona sérica,
ocorrem 65% de ocupação de receptores. Duas injeções iniciais IM no músculo del-
toide de 150 mg no primeiro dia e 100 mg no oitavo dia ajudam a atingir as concen-
trações terapêuticas rapidamente. Seu uso é indicado em pacientes mal aderentes ao
tratamento, embora já existam estudos que preconizam sua indicação em pacientes
em manutenção, por ter um papel importante na prevenção de recaídas.12

EVOLUÇÃO DO CASO

O início de galactorreia na paciente, com elevado nível de prolactina, e sintomas


como rigidez e hipomimia com as doses mais elevadas de risperidona indicavam a
necessidade de troca do antipsicótico. Com redução da dose, a paciente se encontrava
irritada, não conseguindo dormir direito, com vários despertares durante a noite.
Chegou ao consultório tomando clonazepam (sua mãe fazia uso, por isso tinha em
casa), necessitando de um comprimido de 2 mg ao deitar e mais outro comprimido de
2 mg no meio da noite para manter o sono até o amanhecer.
Assim, o psiquiatra pensou em um medicamento que causasse menos efeitos
extrapiramidais, fosse mais sedativo e pudesse evitar o uso do benzodiazepínico,
além de ter a possibilidade de reduzir a prolactina sérica, cessando a secreção de leite,
optando pela ziprasidona.

30
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NO MANEJO DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

Inicialmente foram prescritas doses de 40 mg de manhã cedo e 40 mg à noite (logo


depois das refeições), mantendo o valproato em 750 mg/dia (redução de risperidona
para 2 mg/dia — troca cruzada com 80 mg/dia de ziprasidona — e suspensão em uma
semana).
Nos primeiros dias, a paciente apresentou-se menos disfórica, mas continuava
acordando no meio da noite e mantinha-se triste e isolada na maior parte do tempo,
com alguns períodos de maior irritação e agitação. Num deles chegou a pensar em
morrer, mas sem planejamento suicida. Estava com muitos pensamentos na cabeça,
dizia que era como uma “panela de pressão”. Pensava que era inútil, sentia-se culpada
pela situação financeira de seus pais (embora fosse independente, pois conseguia
ganhar algum dinheiro com comerciais que fazia regularmente, e não dava nenhuma
despesa a seus pais). EKF havia sido convidada para um teste em uma rede de televi-
são, com vistas a uma futura novela, mas não conseguia enxergar nada de bom nisso.
Diante da permanência dos sintomas de humor e dos problemas com o sono, o psi-
quiatra optou pelo aumento da ziprasidona para 160 mg/dia (40 mg pela manhã e 120
mg à noite).
Na consulta seguinte, a paciente encontrava-se bem mais animada. Dizia que
agora conseguia dormir bem à noite (já não acordava no meio da noite), e ao exame
não havia sinal da “roda denteada” (como anteriormente), com melhora da sintoma-
tologia extrapiramidal. Relatou ainda que só conseguia perceber a saída de leite ao
comprimir o mamilo, mas não havia mais a secreção espontânea que havia anterior-
mente. Com esses resultados, o médico optou pela manutenção das doses dos medica-
mentos e retorno em duas semanas, com realização da dosagem de prolactina.
No retorno a confirmação da redução da prolactina para 32 ng/mL mostrava o
efeito satisfatório da substituição da risperidona pela ziprasidona. A paciente encon-
trava-se eutímica e dormia bem, tendo até mesmo sonolência pela manhã, após a dose
de ziprasidona matinal. Agora a opção foi passar toda a dose para a noite e suspender
o clonazepam (nesse momento, não mais necessário). De fato, a paciente passou a dor-
mir bem e manteve-se eutímica com a associação entre 750 mg/dia de valproato e 160
mg ziprasidona à noite.

ZIPRASIDONA

A ziprasidona é uma benzotiazolpiperazina quimicamente relacionada ao antipsi-


cótico tiospirona, sendo efetiva tanto nos sintomas positivos quanto nos negativos da
esquizofrenia.13 Está associada à pequena incidência de sintomas extrapiramidais e de
hipotensão postural, além de estar relacionada a hiperprolactinemia leve e transitó-

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ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

ria.14 Ao contrário da maioria dos antipsicóticos, não está relacionada a ganho de peso
nem a aumento da glicemia.13
É um antagonista das atividades dopaminérgica D2, serotoninérgica (5HT1D e
5HT2C) e agonista de receptores 5HT1A.1 É o mais potente antagonista de 5HT2A dentre
os antipsicóticos atípicos, sendo também relativamente potente inibidor da recaptura
de serotonina e noradrenalina, o único entre os atípicos que apresenta essa proprie-
dade in vitro.15 Se esse efeito ocorre in vivo, ainda é objeto de estudos, mas é interes-
sante, pois divide essa propriedade com vários antidepressivos clinicamente efetivos.
Sua biodisponibilidade por via oral é de 60% em voluntários normais, quando
ingerida com alimentação, o que aumenta sua absorção em mais de 50%. O pico de
concentração plasmática ocorre em 3,7 a 4,7 horas. A meia-vida de eliminação em
doses de 80 a 120 mg/dia é de aproximadamente 10 horas, por isso se recomenda seu
uso em duas tomadas ao dia. Em doses elevadas, sua meia-vida é maior, e graças à sua
propriedade sedativa tem sido mais usada em dose única noturna, próxima de uma
refeição, quando em doses superiores a 120 mg/dia (Tabela 2).16

Tabela 2. Farmacologia da ziprasidona7,8

Parâmetro Valor

Tmáx < 1 hora

Meia-vida de eliminação 8-10 horas ( até 120 mg/dia)

Estado de equilíbrio 5 dias

Ligação a proteínas 100%

Metabolização CYP3A4

Inibição ou indução de CYP 2D6 (mas não altera metabolismo de outros


isoenzimas do CYP450 fármacos)

Principal mecanismo de ação Antagonismo D2, 5HT1D, 5HT2C; agonista 5HT1A

Outros mecanismos de ação Inibição da recaptura de 5HT e NA (?)

Aprovação da FDA Esquizofrenia, fase maníaca do TAB, fase de manutenção


do TAB em associação a lítio ou valproato
Tmáx: tempo para alcançar a concentração máxima no plasma; FDA; US Food and Drug Administration.

Dois sistemas enzimáticos estão envolvidos no metabolismo da ziprasidona: inicial-


mente ocorre uma oxidação pela aldeído-oxidase, e depois uma metilação, sendo trans-
formada em metildi-hidroziprazidona.17 Posteriormente, ocorre oxidação predominan-

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ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NO MANEJO DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

temente pela isoenzima CYP3A4, responsável por duas vias de oxidação, formando
sulfóxido de ziprasidona e o benzotiazolpiperazina.18 O único metabólito ativo (zipra-
sidona sulfona) também é formado pela ação de CYP3A4. A ziprasidona é um inibidor
de CYP2D6, mas não altera o metabolismo de outros fármacos que utilizam essa via.19
Dois estudos duplo-cegos, controlados com placebo, determinaram a eficácia e
a tolerabilidade da ziprasidona em pacientes com mania aguda. Um deles, multi-
cêntrico, realizado em 21 centros norte-americanos e três brasileiros, avaliou 210
pacientes em mania aguda como diagnóstico primário do TAB I, e o grupo tratado
com ziprasidona apresentou melhora significativa em todas as escalas de gravidade
de mania aplicadas.20 No outro estudo, 206 pacientes foram randomizados, sendo a
dose média de 126 mg/dia. Uma diferença significativa foi encontrada nos escores de
mania (MRS, do inglês mania rating scale) já no segundo dia, o que se manteve no 21o
dia de tratamento.21 A ziprasidona foi então aprovada pela FDA para o tratamento da
mania aguda. Pacientes com mania mista ou mania psicótica também apresentaram
melhora significativa com uso da ziprasidona.22 A associação de ziprasidona ao lítio
também levaria à redução do tempo de melhora,23 com início da melhora já no quarto
dia de tratamento.
Posteriormente, a ziprasidona foi aprovada para o tratamento de manutenção do
TAB, quando associada a lítio ou valproato. Duzentos e trinta e oito pacientes em fase
maníaca ou mista do TAB foram randomizados para receber ziprasidona (n = 127) ou
placebo (n = 111) associados a lítio ou valproato. A ziprasidona foi superior ao placebo,
aumentando o tempo para recorrência durante os seis meses do estudo duplo-cego.
Os efeitos mais robustos foram observados na combinação de ziprasidona com lítio,
evitando episódios maníacos ou mistos.24

CONCLUSÃO

A ziprasidona parece ser uma opção segura e efetiva no tratamento do TAB,


especialmente na mania aguda. Apresenta mínimos efeitos nos parâmetros metabó-
licos, e os estudos a longo prazo também recomendam seu uso em associação a lítio
ou valproato. Existe um risco de desenvolver acatisia e sintomas extrapiramidais nos
pacientes usando ziprasidona, mas este é menor do que ocorre em pacientes utili-
zando antipsicóticos típicos, como o haloperidol, ou mesmo em pacientes utilizando
risperidona em dose maior ou igual a 6 mg/dia; ainda em relação a esses antipsicóti-
cos, há também menor chance de ocorrer hiperprolactinemia. Esta, portanto, é uma
opção para a substituição desses medicamentos, especialmente quando os efeitos
colaterais tornam-se intoleráveis pelos pacientes.

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ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

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ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

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37
CAPÍTULO 2

ANTIPSICÓTICOS NA
GRAVIDEZ E NA LACTAÇÃO
AMAURY CANTILINO

INTRODUÇÃO
Embora muitas mulheres tratadas com psicofármacos engravidem ou planejem a
gravidez, essas medicações não foram licenciadas para uso durante a gestação. Isso
deixa as mulheres e os profissionais de saúde em um dilema de tratamento, pois é
necessário ponderar entre a saúde das mulheres e a do feto.
O aconselhamento sobre o tratamento varia entre os diversos países e, em alguns
casos, o aconselhamento psiquiátrico geral é o de que as mulheres devem manter o
tratamento farmacológico durante o período perinatal; no entanto, alguns psicofár-
macos são conhecidos por ter efeitos teratogênicos e adversos ao desenvolvimento
neuropsicomotor. A título de exemplo, as diretrizes do National Institute for Health
and Care Excellence (NICE) para a saúde mental pré-natal e pós-natal afirmam clara-
mente que o valproato não deve ser oferecido para tratamento agudo ou a longo prazo
de transtorno psiquiátrico em mulheres com potencial para engravidar. Da mesma
forma, as diretrizes sugerem que o lítio não deve ser prescrito a mulheres que estejam
planejando engravidar ou que estejam grávidas, a menos que tenha havido uma res-
posta insatisfatória ao medicamento antipsicótico.1
A base de evidências para efeitos adversos de outros medicamentos é esparsa.
Embora os antipsicóticos sejam frequentemente usados no tratamento da esquizofre-
nia e do transtorno afetivo bipolar (TAB) na gravidez, algumas revisões concluem que
há uma escassez de informações sobre os riscos e benefícios do tratamento farmaco-
lógico das psicoses na gravidez na ausência de grandes e bem planejados estudos.2
Talvez por isso as mulheres grávidas fiquem mais propensas a descontinuar antip-
sicóticos atípicos (também chamados “antipsicóticos de segunda geração” ou “ASG”)

38
ANTIPSICÓTICOS NA GRAVIDEZ E NA LACTAÇÃO

do que as mulheres não grávidas. As comparações com mulheres não grávidas, no


entanto, sugerem que se descobrir gestante pode não ser a única razão de parar os
antipsicóticos. Relatório do National Institute for Health Research (NHS) aponta que
cerca de 75% das mulheres continuam com antipsicóticos típicos e atípicos durante
todo o período gestacional. Mulheres em altas doses de antipsicóticos típicos apre-
sentaram alta probabilidade de interromper as prescrições antes da gravidez, em
contraste com mulheres em altas doses de antipsicóticos atípicos. Das mulheres que
interromperam os atípicos, a proporção de mulheres que reiniciaram o tratamento até
o parto foi de 0,23. A proporção de mulheres que os reintroduziram até os 15 meses
depois do parto foi de 0,52.2
O maior risco de interrupção da medicação psicotrópica é a possibilidade de
recaída da doença mental na gravidez e no pós-parto. Um estudo de observação de
transtornos de humor em 2.252 gravidezes e períodos pós-parto demonstrou que
mulheres com TAB tiveram um risco particularmente elevado de desenvolver depres-
são no período pós-parto (prevalência: 19% e 29% em mulheres com TAB tipo I e TAB
bipolar II, respectivamente).3 Da mesma forma, foi demonstrado que as mulheres com
história de transtorno psicótico estão em maior risco de doença psiquiátrica no pós-
-parto, em particular ansiedade não psicótica e depressão. A gravidade dessas doen-
ças é destacada por relatos de casos de suicídio entre essas mulheres. Além dos efeitos
diretos da interrupção do psicofármaco sobre a mãe, o impacto indireto de depressão
grave e da psicose puerperal sobre o feto, e o filho, também precisa ser levado em
consideração.2
As mulheres podem ter motivos diferentes para interromper a medicação na gra-
videz. Algumas podem interromper porque temem que a medicação prejudique o feto
e consideram que a incerteza do risco seja maior do que o risco potencial de recaída.
Assim, uma pesquisa internacional com quase 10 mil mulheres revela uma dispari-
dade substancial entre os riscos percebidos pelas mulheres e os riscos reais da medica-
ção prescrita na gravidez. Nessa pesquisa, as mulheres classificaram os riscos dos psi-
cofármacos no mesmo nível do fumo e do álcool e como quase tão perigosos quanto a
talidomida.4
Os médicos também demonstram uma percepção de risco muito maior do que a
real. Numa pesquisa conduzida pelo nosso grupo no Recife (Brasil) e em Buenos Aires
(Argentina), 61% superestimaram o risco de malformações congênitas associadas aos
antipsicóticos. Vale ressaltar que 72% dos obstetras, médicos que mais influenciam a
decisão sobre o uso de medicações na gravidez, tiveram percepção de risco exacer-
bada em relação aos antipsicóticos.5 Dessa forma, observa-se que outros fatores, como
o estigma associado à medicação psicotrópica, podem influenciar a prescrição contí-
nua em mulheres grávidas.

39
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

O objetivo deste texto é prover informações a respeito dos riscos e benefícios das
medicações antipsicóticas em mulheres grávidas e lactantes com transtornos psicó-
ticos diversos. Além disso, sugerir recomendações para apoio à decisão com base em
dados de segurança e considerações clínicas apropriadas.

GESTAÇÃO

1º CASO CLÍNICO

Num artigo intitulado “Dilemma of treating schizophrenia during pregnancy:


a Case series and a review of literature”,6 é descrito um relato sobre uma paciente
de 31 anos de idade, casada havia quatro anos, com graduação universitária e diag-
nóstico de esquizofrenia aos 21 anos de idade. A paciente passou por internações
psiquiátricas anteriores após interrupções do tratamento com a olanzapina. Depois
da última internação, ela concordou em seguir um tratamento com olanzapina e
obteve excelente resultado por quase quatro anos, até que a paciente solicitou con-
sulta e tratamento psiquiátrico. A avaliação psiquiátrica na época revelou ansie-
dade leve, ausência de sintomas psicóticos e um nível de funcionamento muito bom.
A paciente perguntou sobre a possibilidade de engravidar sob tratamento e tam-
bém sobre a herança genética da esquizofrenia. Na avaliação seguinte, ela declarou
que estava grávida de 16 semanas e que continuou o tratamento com 10 mg/dia de
olanzapina e 10 mg/dia de escitalopram até o dia anterior à consulta. Considerando
seu estado atual e seu desejo de manter a gravidez, a decisão foi tomada no sen-
tido de continuar o tratamento com a olanzapina. Avaliações psiquiátricas mensais
e contatos telefônicos com a paciente e seu marido mostraram uma remissão boa e
sustentada. Ela deu à luz por cesariana um menino saudável. A intervenção cirúr-
gica foi feita de acordo com o protocolo local para pacientes com transtorno psicó-
tico. O peso do recém-nascido foi de 3.000 g (Apgar 10) sem sinais de anormalidades.
O índice de massa corporal (IMC) da mãe foi de 25,35 kg/m2, com sinais vitais nor-
mais. Eles receberam alta depois de cinco dias. Tanto ela quanto o marido declara-
ram que a criança, agora com dois anos de idade, tem um desenvolvimento normal.6
Nem sempre a rotina dos consultórios e ambulatórios permitirá um quadro tão
ameno. Em primeiro lugar, mulheres portadoras de esquizofrenia têm taxas de ferti-
lidade menores comparadas com mulheres na população geral, ainda que mais recen-
temente essas taxas tenham crescido desde o advento de antipsicóticos que não estão

40
ANTIPSICÓTICOS NA GRAVIDEZ E NA LACTAÇÃO

associados com hiperprolactinemia persistente. Contrariando o relato de Teodorescu


et al., no qual a pessoa era casada, a natureza da esquizofrenia pode também afetar a
capacidade da mulher de estabelecer relacionamentos duradouros. Contudo, a maio-
ria das mulheres com esquizofrenia tem filhos, valoriza a maternidade e frequente-
mente descreve essa maternidade como central em sua existência. Mesmo assim, as
gravidezes de portadoras de esquizofrenia são mais frequentemente não planejadas e
não desejadas do que as de mulheres na população geral.7
Também, ao contrário do que ocorreu no caso clínico relatado, é comum que
mulheres mantidas sob medicação para estabilizar sua condição parem o tratamento
quando descobrem que estão grávidas devido a medo de potencial teratogenicidade;
provavelmente é por isso que a prevalência de prescrição de antipsicóticos em mulhe-
res com esquizofrenia pode ser menor para os segundo e terceiro trimestres da gravi-
dez em comparação com o primeiro trimestre.8
A prescrição de medicamentos durante a gravidez é uma questão complexa que
envolve o risco de deixar uma doença psiquiátrica grave sem tratamento, o risco de
complicações para a mãe, o risco indireto de complicações para o recém-nascido e o
risco de efeitos teratogênicos/embrioletais no feto em desenvolvimento.6

AUMENTO DE PRESCRIÇÕES DE PSICOFÁRMACOS E PROBLEMAS


RELACIONADOS À ESQUIZOFRENIA NÃO TRATADA NA GESTAÇÃO

2º CASO CLÍNICO

Dr. Alexandre é um obstetra com 20 anos de experiência. Ele recebeu em sua


clínica uma paciente com transtorno esquizoafetivo, e ao saber que ela tem a inten-
ção de engravidar foi taxativo: “Não pode usar nenhuma dessas suas medicações
durante a gravidez”. Dr. Alexandre tem preocupações a respeito dos eventuais pro-
blemas relacionados aos psicofármacos, como um todo, para o feto. Mas Dr. Alexan-
dre talvez não se dê conta de dois aspectos importantes:
• PRIMEIRO ASPECTO — Os psiquiatras, paulatinamente, se sentem mais à von-
tade para receitar psicofármacos a suas pacientes grávidas. É possível que o padrão
mundial de crescimento das prescrições de psicofármacos na gravidez seja represen-
tado por um estudo que avaliou, na Dinamarca, as taxas de uso dessas medicações
ao longo das décadas de 2000 e de 2010. Observou-se que o uso de antipsicóticos
aumentou 2,5 vezes, de uma prevalência de 1,5 para 3,8 por mil gestações que termi-
naram em um parto. O uso de antiepilépticos estabilizadores do humor aumentou de

41
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

uma prevalência de 0,1 para 2,1 durante o período do estudo. A prevalência de antip-
sicóticos e antiepilépticos estabilizadores do humor foi quase duas vezes maior para
as gravidezes que terminaram em aborto espontâneo ou eletivo em comparação com
as gestações que terminaram no parto. Um aumento acentuado na prevalência do
uso de antidepressivos durante a gravidez foi visto a partir de 2000-2011 (de 6 para
41 por mil gravidezes).9 Outro estudo calculou a prevalência do uso pré-natal de antip-
sicóticos atípicos e típicos de acordo com o ano do parto, o trimestre da gravidez e o
diagnóstico psiquiátrico. Entre 585.615 partos, 4.223 (0,72%) foram de mulheres que
receberam um antipsicótico atípico e 548 (0,09%) de mulheres que receberam um
antipsicótico típico a qualquer momento a partir de 60 dias antes da gravidez até o
parto. Houve um aumento de 2,5 vezes no uso de antipsicóticos atípicos durante o
período do estudo, de 0,33% em 2001 para 0,82% em 2007, enquanto o uso de antipsi-
cóticos típicos permaneceu estável. A depressão foi o diagnóstico mais comum entre
partos em mulheres com uso de antipsicóticos atípicos (63%), seguida por TAB (43%)
e esquizofrenia (13%). O número e a proporção de grávidas expostas a antipsicóticos
atípicos aumentaram significativamente nos últimos anos.8
• SEGUNDO ASPECTO — A esquizofrenia, por si só, está associada a maior risco
de pré-eclâmpsia, tromboembolismo venoso, parto prematuro, recém-nascidos peque-
nos para a idade gestacional (PIG) e grandes para a idade gestacional (GIG). Mulheres
portadoras de esquizofrenia também necessitam de recursos hospitalares mais inten-
sivos, incluindo o parto cirúrgico e admissão mais frequente em unidade de terapia
intensiva materna, paralelamente à maior morbidade neonatal.10 Gestantes com
esquizofrenia apresentam risco aumentado de complicações obstétricas, incluindo pré-
-eclâmpsia, baixo crescimento fetal, parto prematuro, bebês com baixo peso ao nascer,
baixo índice de Apgar, anomalias congênitas, natimortos e subsequentes óbitos neo-
natais, e síndrome da morte súbita infantil. Muitos fatores de risco para complicações
obstétricas também são mais frequentes em portadoras de esquizofrenia, como taba-
gismo, abuso de álcool e substâncias, dificuldades financeiras, violência doméstica,
deficiências nutricionais, obesidade e diabetes, e diminuição do acesso a cuidados pré-
natais. O tabagismo é a principal causa evitável de morbidade e mortalidade fetal em
países de alta renda e está associado a um risco aumentado de pré-eclâmpsia, aborto
espontâneo, malformações congênitas, baixo peso ao nascer, prematuridade, nati-
mortos, síndrome da morte súbita infantil e distúrbios físicos e mentais na infância.7
Dr. Alexandre também precisará ficar alerta para o fato de que a psicose aguda e
não tratada é bem reconhecida por estar associada a sofrimento psicológico e proble-
mas de comportamento que podem colocar a mãe e o feto em risco, além de afetar a
capacidade da mãe de cuidar de seu bebê, caso a recaída aguda persista no pós-parto.
A psicose aguda está associada à ativação significativa do eixo hipotálamo-hipófi-

42
ANTIPSICÓTICOS NA GRAVIDEZ E NA LACTAÇÃO

se-adrenal. Essas e outras alterações fisiológicas associadas à doença aguda também


podem comprometer o desenvolvimento fetal por meio de mudanças na integridade
fetoplacentária e no desenvolvimento do sistema nervoso central fetal. A doença
aguda também pode aumentar o risco de suicídio e infanticídio, embora o risco seja
menor em mães com esquizofrenia do que em mães com transtornos afetivos. É
importante ressaltar que a reintegração do tratamento de um episódio agudo após
a descontinuação geralmente requer doses mais altas de medicação em comparação
com o tratamento de manutenção, expondo o feto a doses mais altas.7
Sintomas como retraimento social, pensamento delirante e comportamento ina-
dequado podem prejudicar a vida diária, a interação mãe-bebê e a atitude consistente
de cuidar. Há algumas evidências de que a redução dos sintomas de doença mental
grave na mãe pode melhorar as relações mãe-filho; portanto, se as mulheres são tra-
tadas durante a gravidez e no período pós-parto, elas tenderão a precisar de menos
intervenções e supervisões de equipes de atenção primária. Além disso, haverá
menor chance de problemas relacionados à perda de custódia, relatada em muitos
estudos de mães com esquizofrenia.7

TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR, ESTABILIZADORES E


ANTIPSICÓTICOS NA GRAVIDEZ

3º CASO CLÍNICO

Num grupo fechado para médicos em uma rede social, um colega solicitou suges-
tões quanto ao manejo clínico para uma paciente de 36 anos de idade, portadora de
TAB tipo I com predomínio de fases depressivas, estabilizada com 900 mg/dia de lítio
e 200 mg/dia de quetiapina. Uma das respostas mais emblemáticas veio da Dra. EB: “Já
que o feto foi exposto ao lítio e à quetiapina, eu pensaria em não iniciar outras medi-
cações a menos que fosse necessário. Se a paciente estiver estável, pode-se pensar em
suspender o lítio e manter a quetiapina em monoterapia mesmo que precise aumen-
tar a dose. A quetiapina passa menos pela placenta e é uma medicação que pode ser
mantida no pós-parto”. Será que, para o tratamento do TAB na gravidez, há uma ten-
dência recente de os médicos preferirem os antipsicóticos atípicos ao lítio e aos anti-
convulsivantes? Há um racional para isso?
Inicialmente, é preciso saber que, em comparação com mulheres sem TAB, as por-
tadoras de TAB apresentam um risco aumentado de parto prematuro (10,68% versus
6,12%, respectivamente), de terem bebês com anomalias congênitas (4,34% versus

43
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

2,83%), de terem um recém-nascido gravemente pequeno para a idade gestacional


(definido como abaixo do terceiro percentil) (odds ratio [OR] 1,31), de precisarem de
parto instrumental, cesariana e de indução do parto (p < 0,001). Todos esses fatores são
independentes do tratamento.11
O lítio é transportado através da placenta e se equilibra entre a circulação
materna e fetal. Nas doses habitualmente utilizadas para o tratamento do TAB, está
associado a uma série de possíveis problemas. Foram comparados os resultados em
recém-nascidos expostos a altas concentrações de lítio (> 0,64 meq/L, n = 10) e recém-
-nascidos expostos a baixas concentrações de lítio (≤ 0,64 meq/L, n = 10) no útero.
Nesse estudo, 33% dos recém-nascidos expostos a altas concentrações de lítio nasce-
ram em idade gestacional prematura, enquanto nenhum recém-nascido no grupo de
baixa concentração de lítio nasceu prematuramente (p < 0,05). O grupo de alta expo-
sição ao lítio teve pontuações médias do Apgar significativamente menores em um
minuto (4,3 versus 7,0), mais dias no hospital (10,1 versus 4,3 dias) e mais ocorrências
de baixo peso ao nascer (40% versus 0%) do que o grupo com nível mais baixo (p <
0,05). Quarenta e cinco por cento dos recém-nascidos com alta exposição ao lítio tive-
ram complicações cardiovasculares (sopro sistólico, cardiomegalia e bradicardia) em
comparação com 18% dos recém-nascidos com baixa exposição ao lítio. Houve mais
complicações neonatais nos recém-nascidos com alta exposição ao lítio do que nos
recém-nascidos com baixa exposição ao lítio, com diferenças estatisticamente signi-
ficativas nas complicações do sistema nervoso central (letargia), complicações neuro-
musculares (hipotonia, diminuição dos reflexos tendinosos profundos e do reflexo de
Moro) e complicações respiratórias (apneia, cianose, dificuldade de respiração e neces-
sidade de intubação) (p < 0,05). Outras complicações neonatais identificadas neste
estudo foram hepáticas (hepatomegalia, icterícia), renais (poliúria, diabetes insipidus) e
tireoidianas (bócio).12
Alguns clínicos podem pensar que os anticonvulsivantes podem ser uma alterna-
tiva ao lítio durante a gravidez, mas as evidências mostram dados contra essa substitui-
ção. Há relato de maior chance de malformações congênitas importantes, como defeitos
do tubo neural e lábio leporino, com exposição ao ácido valproico em comparação com
a exposição in utero à carbamazepina e à lamotrigina. No entanto, mulheres em uso de
carbamazepina durante a gravidez tiveram um risco maior de lactentes com espinha
bífida do que as mulheres que não tomaram carbamazepina. A dose total diária de ácido
valproico e carbamazepina é um fator importante na determinação da magnitude das
principais anormalidades congênitas. A lamotrigina não demonstrou essa associação.11
A sugestão da Dra. EB parece estar de acordo com uma tendência mundial. Talvez
em parte devido a preocupações sobre uma associação entre estabilizadores de humor
e malformações congênitas, o uso de medicamentos antipsicóticos atípicos durante a

44
ANTIPSICÓTICOS NA GRAVIDEZ E NA LACTAÇÃO

gravidez aumentou de 6,3% em 2001 para 16,8% em 2007 em uma amostra dos Esta-
dos Unidos (n = 4.223), sendo a quetiapina prescrita com mais frequência.8 Autores já
chamam a atenção para o fato de que mulheres que tomam carbamazepina ou ácido
valproico podem se beneficiar da mudança para outro estabilizador de humor, como
lamotrigina ou medicamentos antipsicóticos atípicos.11

4º CASO CLÍNICO

Dra. Luciana é psiquiatra e recentemente frequentou um curso de psicofarma-


cologia dos estabilizadores do humor. Ficou particularmente impressionada com os
riscos de malformações cardíacas graves relacionadas ao uso do lítio na gravidez.
Embora o professor tivesse feito a consideração de que o risco absoluto fosse menos
assustador do que os dados sobre o risco relativo, Dra. Luciana ficou com uma
impressão desagradável sobre essa medicação, sobretudo quando a isso se somou
o conhecimento dos altos índices de abortamento espontâneo relacionados a essa
substância. Também ficou alarmada ao saber do impacto do valproato no neurode-
senvolvimento, especialmente no tocante à redução significativa do coeficiente de
inteligência (QI) nas crianças que foram expostas durante a gestação. Dra. Luciana
reflete agora como vai fazer o planejamento terapêutico de uma paciente com TAB
que lhe procurou com a intenção de engravidar. Está considerando usar algum
antipsicótico atípico para essa finalidade, mas precisa conhecer mais sobre os riscos
relacionados a esse grupo de medicação.

MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS

No artigo “What Do We Know and How Should We Treat Pregnant Women with
Depression”,13 são apresentados alguns estudos que nos ajudam a ter um panorama
geral dos riscos associados aos antipsicóticos como um grupo. Inicialmente eles descre-
vem um estudo de registro de gravidezes em Massachusetts14 que avaliou a segurança
reprodutiva de antipsicóticos de segunda geração. Nele, 3 de 214 crianças do grupo de
tratamento e 1 de 89 crianças do grupo de controle tiveram malformações congênitas.
Os medicamentos incluíam aripiprazol, asenapina, clozapina, iloperidona, lurasidona,
olanzapina, paliperidona, quetiapina, risperidona e ziprasidona. A OR foi de 1,25, e o
intervalo de confiança (IC) foi de 95%, 0,15-12,19. A diferença não foi estatisticamente
significativa.13,14 Globalmente, os achados para malformações cardíacas entre os ASG
foram semelhantes.13 Na avaliação de agentes individuais, um pequeno risco aumen-

45
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

tado de malformações globais (risco relativo [RR] de 1,26; IC de 95%, 1,02-1,56) e malfor-
mações cardíacas (RR de 1,26; IC de 95%, 0,88-1,81) foi encontrado para a risperidona,
que era independente de confundidores em um estudo.15 Um ligeiro aumento similar
na taxa de anomalias congênitas após a risperidona pré-natal também foi observado
em outros estudos muito menores, com um total de 79 gestações.15-17
Em uma coorte de mulheres grávidas do Reino Unido de 1995 a 2012, um total de
416 mulheres que receberam prescrição de medicamentos antipsicóticos durante a
gravidez não apresentou risco maior de dar à luz a uma criança com malformações
congênitas graves, comparadas a mulheres sem antipsicóticos prescritos. Esse estudo
incluiu 670 mulheres com tratamento psicotrópico antes da gravidez e 318.434 con-
troles. Das 290 mulheres para as quais foram prescritos antipsicóticos até o dia 105 da
gravidez, dez (3,4%) deram à luz uma criança com uma malformação congênita maior,
em comparação com 11 de 492 (2,2%) na coorte de mulheres que descontinuaram o
tratamento antes da gravidez e 4.162 de 210.966 (2,0%) nos controles. As diferenças
não foram significativas após ajustes para outras medicações, saúde e características
de estilo de vida concomitantes.2

DIFICULDADES DE ADAPTAÇÃO NEONATAL

Numa importante revisão da literatura sobre o impacto da exposição à esquizo-


frenia e aos antipsicóticos sobre a adaptação do bebê logo depois de seu nascimento,18
observou-se aumento na taxa de sofrimento fetal, baixo índice de Apgar e hipogli-
cemia em crianças nascidas de mulheres com esquizofrenia, independentemente do
tratamento com antipsicóticos. Sintomas, incluindo agitação, hipotonicidade, hiper-
tonicidade, sonolência, desconforto respiratório e dificuldades alimentares foram
relatados em bebês que haviam sido expostos a antipsicóticos. No entanto, o uso con-
comitante de outros fármacos também foi relatado; este último aspecto dificulta a
interpretação dos dados e uma conclusão definitiva.18
O registro nacional australiano de medicações antipsicóticas na gravidez rela-
tou desconforto respiratório em 37% dos 142 neonatos expostos a antipsicóticos.
No entanto, é importante frisar que os sintomas respiratórios foram seis vezes mais
comuns do que nos controles quando havia a exposição concomitante aos estabi-
lizadores de humor.17 Adaptação pobre no nascimento foi encontrada em 31 de 290
(10,7%) gestações de mulheres expostas a antipsicóticos em uma coorte do Reino
Unido. Essa taxa foi o dobro da encontrada em mulheres com terapia antipsicótica
somente antes da gravidez (24/492 [4,9%]) e maior também do que a taxa de contro-
les (9.244/210.966 [4,4%]), sem histórico de terapia antipsicótica. Após o ajuste para

46
ANTIPSICÓTICOS NA GRAVIDEZ E NA LACTAÇÃO

medicação concomitante, fatores de saúde e estilo de vida, os RR foram elevados em


comparação com os controles (RR de 2,62; IC de 95%, 1,52-4,52). Obesidade, tabagismo,
consumo de álcool e uso de drogas ilícitas, bem como medicações concomitantes, per-
maneceram independentemente associados a resultados desfavoráveis do parto.2

5º CASO CLÍNICO

A Dra. Luciana percebe que, para uma melhor tomada de decisão, terá que aces-
sar os dados dos antipsicóticos atípicos individualmente. A maior preocupação dela
diz respeito à possibilidade de malformações congênitas. Assim, estão apresenta-
das a seguir algumas informações referentes a alguns dos principais antipsicóticos
atípicos comercializados em nosso meio para a finalidade de consulta. A tabela 1
mostra um resumo sobre os dados públicos até então, segundo recente revisão de
literatura.19

Tabela 1. Percentual de malformações entre expostos a antipsicóticos atípicos na gravidez19

Antipsicótico Número de casos descritos Percentual de malformações congênitas

Aripiprazol 1.860 4,4%

Olanzapina 2.449 4,1%

Quetiapina 4.580 4,3%

Risperidona 1.901 5,3%

Paliperidona Insuficientes para avaliação Insuficientes para avaliação

Clozapina Insuficientes para avaliação Insuficientes para avaliação

„ ARIPIPRAZOL
Na observação dos dados disponíveis de 1.932 crianças expostas no primeiro tri-
mestre ao aripiprazol, encontra-se um total de 81 malformações; utilizando apenas
fármacos identificáveis e dados específicos de malformação, há um produto final de
81 malformações em 1.860 crianças nascidas expostas, ou uma frequência agregada
bruta de 4,4%, que está dentro da faixa habitual de malformações reportadas nesse
tipo de revisão. A maioria desses dados é proveniente de um estudo epidemiológico
americano, muito grande, relatando um RR ajustado de 0,95 (IC de 95%, 0,76-1,19)
entre 1.756 crianças nascidas vivas expostas.19

47
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

A partir do banco de dados do fabricante, foi relatado que dentre 188 casos expos-
tos com resultado de partos de nascidos vivos, 15 crianças tiveram malformações.
Também foram relatados os dados coletados dos centros franceses de farmacovigilân-
cia com 86 mulheres expostas (56 expostas ao primeiro trimestre),19 em comparação
com um grupo de mulheres grávidas expostas a medicamentos não teratogênicos, a
estimativa de OR para malformações resultou em um valor impreciso de 2,30 (IC de
95%, 0,32-16,7). Nenhum controle foi estabelecido na análise estatística. Do centro de
informação teratológica de Berlim, foram relatadas três malformações entre 44 crian-
ças nascidas expostas e nascidas vivas, e do programa Motherisk em Toronto, dois
casos expostos resultaram em crianças saudáveis nascidas vivas.19

„ OLANZAPINA
A citada revisão sobre ASG19 também relata uma série de pesquisas sobre olanza-
pina e malformações congênitas; um total de cem malformações congênitas entre 2.764
crianças expostas à olanzapina não sugere aumento do risco de malformações. Utili-
zando apenas dados identificáveis d
​​ e informações específicas do medicamento, isso gera
cem malformações de 2.449 crianças nascidas vivas expostas, correspondendo a uma
frequência combinada bruta de 4,1%, que está dentro da frequência habitual relatada.19
Nessa revisão, os autores citam estimativas específicas de olanzapina em um
grande estudo norte-americano que produziram um RR ajustado de 1,09 (IC de 95%,
0,85-1,41) entre quase 1.400 crianças nascidas vivas. Um estudo com 610 casos cole-
tados em um banco de dados prospectivo de farmacovigilância de manufaturadores
teve 27 malformações relatadas. Os autores citam também um estudo farmacêutico
coepidemiológico canadense que incluiu 166 crianças nascidas vivas, expostas à
olanzapina, mas a informação sobre os tipos específicos de malformações não estava
disponível. Do centro de informação de teratologia de Berlim, seis malformações
entre 125 crianças nascidas expostas foram relatadas, enquanto o conjunto de dados
Motherisk relatou uma malformação (também exposta à quetiapina) entre 60 crian-
ças nascidas expostas. Num outro conjunto de dados combinados de três diferentes
centros de informação teratogênica, observou-se uma malformação entre 23 crianças
nascidas vivas expostas. Um conjunto de dados australiano observou uma malforma-
ção entre 24 crianças nascidas vivas expostas.19

„ QUETIAPINA
Foram contabilizadas 196 malformações em 5.382 exposições relatadas; usando
apenas dados de malformação específica da quetiapina, são 196 malformações de
4.580 crianças expostas nascidas vivas, ou frequência combinada de acréscimo de
4,3%, que está dentro da faixa habitual de malformações relatadas.19

48
ANTIPSICÓTICOS NA GRAVIDEZ E NA LACTAÇÃO

Nessa revisão, os autores descrevem que estimativas específicas controladas para


quetiapina de um grande estudo nos Estados Unidos produziram um RR ajustado de
1,01 (IC de 95%, 0,88-1,17) entre 4.221 crianças nascidas expostas. O centro de infor-
mação teratológica de Berlim relatou malformações entre 139 crianças nascidas vivas,
enquanto o conjunto de dados Motherisk não relatou malformações entre 36 crianças
nascidas vivas expostas. No conjunto combinado de três diferentes centros de infor-
mação teratogênica, seis malformações (uma criança também foi exposta à olanza-
pina), em 96 crianças nascidas vivas. O Australian Dataset teve três malformações
entre 74 crianças expostas.19
Um estudo farmacoepidemiológico dinamarquês encontrou um RR ajustado para
abortamento de 1,65 (IC de 95%, 1,28-2,15) entre 174 gestantes expostas à quetiapina.
Um RR geral para natimortos de 2,27 (IC de 95%, 1,45-3,55) foi encontrado entre 1.474
crianças expostas a medicamentos antipsicóticos, incluindo quetiapina.20

„ RISPERIDONA
Com base na revisão de 2018,19 dentre 2.177 crianças nascidas vivas expostas à ris-
peridona, cem malformações foram relatadas; utilizando apenas dados identificáveis
de informações específicas, cem malformações foram identificadas entre 1.901 expo-
sições. A frequência combinada bruta foi de 5,3%, o que é ligeiramente superior à inci-
dência habitual de malformações congênitas relatadas.19
A mesma revisão cita que estimativas específicas controladas para risperidona de
um grande estudo norte-americano produziram um RR ajustado de 1,26 (IC de 95% 1,02-
1,41) entre 1.566 crianças nascidas vivas expostas; o RR para malformações cardíacas
foi de 1,26 (IC de 95%, 0,88-1,81). O centro de informação teratológica de Berlim relatou
três malformações entre 48 crianças nascidas vivas expostas, enquanto o conjunto de
dados Motherisk não relatou malformações entre os 49 nascidos vivos. No conjunto
combinado de três centros de informação teratogênicos diferentes, nenhuma malfor-
mação entre as 16 crianças nascidas vivas expostas foi observada. O conjunto de dados
australiano continha duas malformações entre 15 crianças nascidas vivas expostas.19
Um estudo epidemiológico dinamarquês encontrou um RR bruto (ajuste não
possível) para o aborto espontâneo de 1,59 (IC de 95%, 1,12-2,25) entre 45 gravidezes
expostas à risperidona. Um RR geral para natimorto de 2,27 (IC de 95%, 1,45-3,55)
foi encontrado entre 1.474 nascidos vivos expostos a um fármaco antipsicótico,
incluindo risperidona.20

„ PALIPERIDONA
Das 17 gestações avaliadas prospectivamente, 14 resultaram em 15 crianças nas-
cidas vivas (incluindo um par de gêmeos). Nenhum dos lactentes apresentou malfor-

49
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

mações congênitas maiores. Houve dois abortos espontâneos nas 6a e 11a semanas ges-
tacionais, respectivamente, e uma interrupção eletiva por motivos pessoais. Sessenta
e cinco por cento das mulheres grávidas fumaram cigarros durante a gravidez, 17%
consumiram álcool. Cinco crianças nasceram prematuramente (menos de 37 semanas
de gestação) e quatro eram pequenas para a idade gestacional, cada grupo incluindo
os gêmeos. O aumento da taxa de prematuridade e de crianças pequenas para a idade
gestacional pode, pelo menos em parte, ser explicado por outros fatores de risco.21

„ CLOZAPINA
A clozapina é um ASG usado principalmente no tratamento da esquizofrenia
resistente ao tratamento. Numa revisão que abrangeu 21 estudos que examinaram
o uso de clozapina durante a gravidez e lactação, os dados limitados disponíveis não
suportaram a hipótese de um risco aumentado de malformações congênitas em fetos
expostos à clozapina, embora as taxas de diabetes gestacional sejam duas vezes mais
altas em mulheres grávidas que usam clozapina. O acúmulo de clozapina no soro fetal
possivelmente contribui para o aumento das taxas de síndrome de floppy baby no
parto, diminuição da variabilidade da frequência cardíaca fetal e convulsões. A cloza-
pina atravessa a placenta e também se acumula no leite materno, o que pode aumen-
tar o risco de agranulocitose em lactentes e pode fazer com que exames hematológi-
cos sejam necessários em bebês expostos. A maioria desses dados vem de relatos de
casos e séries de casos, tornando pouco claro se os riscos são devidos a doença psiquiá-
trica, fatores de estilo de vida ou cotratratamento com outras medicações. Embora a
literatura disponível sobre o uso de clozapina durante o período perinatal seja muito
limitada, os riscos do uso de clozapina durante a gravidez e no período pós-parto
devem ser discutidos com as mulheres e pesados contra​​ aqueles associados a outros
tratamentos e à esquizofrenia não tratada. 22

„ SÍNTESE PARA A AVALIAÇÃO DO 5º CASO CLÍNICO


Uma quantidade substancial de dados de segurança está agora disponível para
exposição no primeiro trimestre para a quetiapina, olanzapina, aripiprazol e risperi-
dona/paliperidona. Enquanto alguns estudos menores apresentam questões metodo-
lógicas substanciais que comprometem sua validade, existem vários estudos observa-
cionais farmacoepidemiológicos e prospectivos, de grande a muito grande porte, com
um nível razoável de controle de confusão disponível. A quantidade de dados válidos
para quetiapina, olanzapina e aripiprazol sem indicação de aumento do risco de mal-
formações congênitas leva atualmente a uma recomendação similar à colocada pela
diretriz da European Medicines Agency, que sugere que o seguinte texto seja adequado:
“Uma grande quantidade de dados sobre mulheres grávidas (mais de mil resultados

50
ANTIPSICÓTICOS NA GRAVIDEZ E NA LACTAÇÃO

expostos) indica ausência de toxicidade malformativa, tanto fetal quanto neonatal. O(a)
{quetiapina, olanzapina, aripiprazol} pode ser usado(a) se clinicamente necessário”.19
A avaliação clínica da risperidona/paliperidona exige mais ponderação. No geral,
os dados sugeriram um risco absoluto de malformações congênitas de aproximada-
mente 5,3%, o que é um pouco maior do que a faixa usual de malformações relatadas.
É provável que esse pequeno excesso de risco não justifique que um tratamento eficaz
e bem tolerado seja substituído no caso de uma gravidez não planejada. A quantidade
e a qualidade dos dados de segurança para a clozapina permanecem pouco expres-
sivos, e um risco clinicamente importante de aumento de malformações congênitas
não pode ser excluído com razoável confiança. As informações sobre outros antipsi-
cóticos permanecem insuficientes para uma avaliação de risco adequada.
Outro item a ser ressaltado é o fato de que idade, tabagismo, obesidade e status
social foram geralmente associados a aumento do uso de psicofármacos, e qualquer
estudo que pesquise o risco de problemas relacionados a esses medicamentos deveria
controlar esses fatores, embora nem todos o façam.19

NEURODESENVOLVIMENTO

6º CASO CLÍNICO

A Dra. Luciana lembrou que, embora os bebês expostos ao valproato tivessem


uma taxa de quase 10% de malformações, o achado que levou a FDA a quase con-
traindicar esse medicamento na gravidez foi relacionado ao atraso no desenvolvi-
mento neuropsicomotor. Dessa forma, ela quer saber dos dados disponíveis com os
antipsicóticos.
No total, dados do neurodesenvolvimento de 2.934 crianças com exposição intrau-
terina a antipsicóticos foram publicados envolvendo nove estudos clínicos de coorte.
Seis estudos relataram atrasos ou déficits no neurodesenvolvimento após a exposição
pré-natal aos antipsicóticos, enquanto três estudos relataram resultados normais de
desenvolvimento. A maioria dos estudos relatou exposição a antipsicóticos com base
em uma única categoria ampla, o que significou uma extensa variedade de medica-
cões, inclusive sem separar os típicos dos atípicos.23
Estudos mais recentes também se concentraram nas consequências do desenvolvi-
mento a longo prazo da exposição intrauterina a antipsicóticos atípicos. Uma investiga-
ção prospectiva de 76 crianças com exposição intrauterina a antipsicóticos atípicos e de
76 controles não expostos, do nascimento até os 12 meses de idade, avaliou desenvol-

51
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

vimento neurocomportamental pela Bayley scales of infant development (BSID) aos 2, 6


e 12 meses de vida; aos 2 meses de vida, as crianças expostas a antipsicóticos exibiram
escores significativamente mais baixos em relação ao funcionamento comportamental,
cognitivo, motor, socioemocional e adaptativo. Aos 6 meses de vida, os escores referen-
tes à função comportamental, à função socioemocional e à função adaptativa ainda
eram menores, mas não significativamente diferentes entre os grupos nos escores cogni-
tivos ou motores. Em contraste, aos 12 meses de vida, nenhum desses efeitos persistiu.24
Um estudo de caso-controle comparou o progresso de desenvolvimento de 33
crianças que foram expostas à clozapina na gravidez com 30 crianças que foram
expostas a risperidona, olanzapina ou quetiapina. Dos 63 bebês, 58 (92,1%) completa-
ram o período de estudo de 12 meses. Na idade de 2 e 6 meses, os escores médios de
comportamento adaptativo foram significativamente menores em crianças expostas
à clozapina do que os escores de crianças expostas a outros antipsicóticos atípicos.
Não houve diferença entre os dois grupos em domínios como linguagem, desenvolvi-
mento motor, social e emocional aos 2, 6 e 12 meses de vida. Mais lactentes que foram
expostos à clozapina na gravidez (25 de 33, 75,8%) tiveram sono perturbado do que
aqueles que foram expostos a outros antipsicóticos atípicos (8 de 30, 26,7%) durante o
segundo mês de vida (p < 0,001).25

PROBLEMAS METABÓLICOS

7º CASO CLÍNICO

Marta está no terceiro trimestre de gravidez, tem diagnóstico de esquizofrenia há dez


anos e está em uso de 10 mg de olanzapina. Antes da concepção, tinha IMC de 32 kg/m2,
leve hipertrigliceridemia e glicose de jejum dentro dos limites da normalidade. Ao
longo da gravidez ganhou 6 kg, o que está dentro da expectativa para seu tempo de
gestação. No entanto, desenvolveu diabetes gestacional. O psiquiatra relaciona esse
dado ao uso da medicação. Os sintomas positivos estão remitidos com a olanzapina,
mas alguma dificuldade nas funções executivas agora faz com que Marta precise de
auxílio para o tratamento do diabetes, demandando um cuidado mais intensivo de
sua família. Pensando na reversão da glicemia a níveis normais, o psiquiatra cogita
fazer a substituição da olanzapina pelo aripiprazol. A paciente e a família resistem à
ideia, pois se recordam de agudizações anteriores em que houve grande dificuldade
de lidar com os delírios e os comportamentos secundários a eles. Duas questões devem
ser levantadas: [1] Faz sentido pensar que a olanzapina levou ao diabetes gestacional?

52
ANTIPSICÓTICOS NA GRAVIDEZ E NA LACTAÇÃO

[2] A substituição pelo aripiprazol seria uma alternativa para resolver o quadro?
Abaixo estão expostos alguns dados a respeito de eventuais problemas metabólicos
relacionados aos antipsicóticos atípicos.
A obesidade durante a gravidez é a condição obstétrica de alto risco mais comum,
resultando no aumento das taxas de resultados maternos e neonatais adversos. Um
estudo avaliou os pesos pré-gestacionais e o ganho de peso gestacional em mulheres
que foram expostas a ASG (atípicos) durante a gravidez em comparação com con-
troles. Ambos os grupos experimentavam uma morbidade psiquiátrica semelhante.
Um total de 403 participantes tiveram dados avaliáveis para ​​ essas análises (n = 279
expostos a ASG; n = 124 controles). O peso médio pré-gestacional, o IMC e a proba-
bilidade de início da gravidez com IMC obeso foram significativamente maiores no
grupo exposto em relação aos controles, assim como o peso médio e IMC no parto. No
entanto, o ganho de peso médio não diferiu significativamente entre os grupos. Entre
as categorias de IMC pré-gravidez, ambos os grupos ganharam mais do que a quanti-
dade recomendada de peso durante a gravidez.26
A conclusão foi de que as mulheres expostas aos ASG começaram a gravidez com
IMC mais elevado do que as do grupo controle, mas os grupos expostos e não expostos
experimentaram ganho de peso semelhante durante a gravidez. Assim, estratégias
são necessárias para evitar ganho de peso gestacional excessivo e reduzir a obesidade
pré-gestacional em mulheres com transtornos psiquiátricos, especialmente aquelas
tratadas com ASG.26
Uma revisão sistemática publicada em 2019 teve como objetivo examinar uma
relação potencial entre o uso de antipsicóticos (típicos e atípicos) durante a gravidez e o
diabetes mellitus gestacional (DMG). Um total de dez estudos relevantes que preenche-
ram os critérios de revisão foram examinados. Os dados desses estudos indicaram que
as taxas de prevalência de DMG em gestantes usuárias de medicações antipsicóticas
e no grupo sem medicação foram de 2,6% a 22% e de 0,95% a 10,7%, respectivamente.
A maioria dos estudos comparativos relatou que os antipsicóticos, como um grupo,
durante a gravidez não foram significativamente associados ao aumento do risco de
DMG. Os autores do estudo também sugeriram que as psicopatologias maternas subja-
centes poderiam afetar o risco de DMG.27
Em um grande estudo que averiguou mais de 1,5 milhão de gestações, algumas
mulheres estavam recebendo tratamento com aripiprazol (n = 1.924), ziprasidona (n
= 673), quetiapina (n = 4.533), risperidona (n = 1.824) ou olanzapina (n = 1.425). O risco
bruto de desenvolvimento de DMG entre mulheres que mantiveram o antipsicótico
em comparação com as que descontinuaram está expresso na tabela 2.28
Ou seja, em comparação com mulheres que interromperam o uso de um medi-
camento antipsicótico atípico antes do início da gravidez, as mulheres que conti-

53
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

nuaram o tratamento com olanzapina ou quetiapina tiveram um risco aumentado


de DMG que pode ser explicado pelos efeitos metabólicos associados a esses dois
medicamentos.28

Tabela 2. Risco de desenvolvimento de diabetes gestacional entre continuadoras ou descon-


tinuadoras de antipsicóticos durante a gravidez28

Medicação Continuadoras (%) Descontinuadoras (%) RR ajustado

0,82
Aripiprazol 4,8 4,5
(IC de 95% = 0,50-1,33)

0,76
Ziprasidona 4,2 3,8
(IC de 95% = 0,29-2,00)

1,28
Quetiapina 7,1 4,1
(IC de 95% = 1,01-1,62)

1,09
Risperidona 6,4 4,1
(IC de 95% = 0,70-1,70)

1,61
Olanzapina 12,0 4,7
(IC de 95% = 1,13-2,29)

Esses aspectos devem ser levados em consideração e conduzem à procura ativa


de diabetes, sobretudo em mulheres grávidas expostas à quetiapina e à olanzapina.
Sugere-se que as grávidas que usam antipsicóticos atípicos se beneficiariam de testes
de tolerância à glicose no início do segundo trimestre e na 28a semana de gestação.11

PASSAGEM PELA PLACENTA

No 3º caso clínico, um dos argumentos da Dra. EB em prol da monoterapia com a que-


tiapina foi o de que ela passa menos pela barreira placentária. O que dizem as pesquisas?
Um estudo prospectivo observacional de mulheres tratadas com um antipsicótico
atípico ou haloperidol durante a gravidez colheu mostras de plasma de cordão umbi-
lical e materno por ocasião do parto e analisou as concentrações dos medicamentos.
A passagem placentária foi definida como a relação entre o cordão umbilical e as con-
centrações plasmáticas maternas (ng/mL). Os desfechos obstétricos foram verificados
através de relatos maternos e revisões de registros obstétricos. Cinquenta e quatro
gestantes com uso de antipsicóticos foram incluídas na análise. Pares completos de
amostras materno-infantis estavam disponíveis para 50 participantes. A taxa de pas-

54
ANTIPSICÓTICOS NA GRAVIDEZ E NA LACTAÇÃO

sagem da placenta foi mais alta para olanzapina (média = 72,1%, DP = 42,0%), seguida
de haloperidol (média = 65,5%, DP = 40,3%), risperidona (média = 49,2%, DP = 33,9%) e
quetiapina (média = 23,8%, DP = 11,0%). Isso parece ter impactado nos resultados obs-
tétricos, uma vez que houve tendências para maiores taxas de baixo peso ao nascer
(30,8%) e admissão neonatal na unidade de terapia intensiva (30,8%) entre neonatos
expostos à olanzapina.29 A extensão da transferência placentária de aripiprazol (razão
média de 56,2%) é comparável à de outros ASG.30

DOSES E METABOLISMO DURANTE A GRAVIDEZ

8º CASO CLÍNICO

Roberta tem diagnóstico de TAB e vinha sendo acompanhada em monoterapia


com 300 mg de quetiapina havia dois anos. Estava eutímica antes da concepção e
manteve-se bem com essa dose ao longo da gravidez, até que no terceiro trimestre
passou a ter francos sintomas depressivos. O que pode ter acontecido?
A gravidez está associada a um aumento do volume de distribuição, diminuição da
concentração de proteínas plasmáticas, aumento da função hepática e alterações indu-
zidas por hormônios em enzimas metabólicas que podem alterar a eficácia dos medica-
mentos. Embora nenhum estudo tenha focado mudanças específicas no metabolismo dos
antipsicóticos e ajustes de dose na gravidez, é provável que a eficácia seja afetada. A ati-
vidade das isoenzimas do citocromo P450 (CYP) CYP2A6, 2D6, 2C9 e das uridina 5’-difos-
fato glucuronosiltransferases (UDP-glucuronosiltransferases, ou UGT) é aumentada
durante a gestação. Enquanto isso, as atividades de CYP1A2 e 2C19 estão diminuídas.31
Alterações no metabolismo hepático com a gravidez podem contribuir para a
diminuição dos níveis séricos de risperidona, aripiprazol e iloperidona, que são meta-
bolizados pelo CYP2D6, e para aumentar os níveis séricos de clozapina e olanza-
pina, que são metabolizados principalmente pelo CYP1A2. Estudos de alterações no
CYP3A4 — a principal enzima metabolizadora da quetiapina e da lurasidona — na gra-
videz produziram resultados variáveis, mas sugerem possíveis aumentos na depura-
ção do fármaco durante o terceiro trimestre. O aumento do fluxo sanguíneo hepático,
o aumento do volume de distribuição e a concentração diminuída de proteínas de liga-
ção ao plasma atuam de maneira não específica: os dois primeiros reduzem as concen-
trações séricas de substâncias transportadas pelo sangue, e a terceira as aumenta.31
Em outro estudo foram avaliadas, retrospectivamente, 201 medições séricas de
concentração de antipsicóticos obtidas de um total de 110 gestações em 103 mulhe-

55
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

res e 512 mensurações das mesmas mulheres antes e depois da gravidez. As concen-
trações séricas no terceiro trimestre foram significativamente menores do que as da
linha de base para quetiapina (–76%; IC, –83%, –66%; p < 0,001) e aripiprazol (–52%; IC,
–62%, –39%; p < 0,001), mas não para olanzapina (–9%; IC, –28%, +14%; p = 0,40). Para
os antipsicóticos remanescentes (perfenazina, haloperidol, ziprasidona, risperidona e
clozapina), o conjunto de dados foi limitado, mas indica que as concentrações podem
diminuir pelo menos para a perfenazina e possivelmente também para o haloperidol.
Mesmo que a consequência clínica do declínio das concentrações séricas precise ser
ainda mais bem elucidada, esses resultados justificam um acompanhamento clínico
rigoroso durante toda a gestação, sobretudo no terceiro trimestre.32

SÍNTESE DA AVALIAÇÃO DE RISCO

• Uma quantidade substancial de dados de segurança abrangentes para vários


antipsicóticos atípicos (ASG) já está disponível.
• A necessidade de mudar o tratamento em caso de gravidez não planejada
dependerá de uma avaliação específica da história da paciente, resposta ao trata-
mento e risco de recorrência em comparação com a especificidade da paciente e o
perfil do efeito adverso do medicamento.
• Uma psicose não tratada apresenta um risco significativo de morbidade para a
mãe e para o feto, incluindo o suicídio.
• Em caso de gravidez planejada e indicação de início do tratamento antipsicó-
tico durante a gravidez, a quetiapina ou a olanzapina são recomendadas principal-
mente devido à quantidade de dados de segurança disponíveis.
• O perfil metabólico adverso e o aumento do apetite associado ao tratamento com
clozapina, olanzapina e quetiapina devem ser considerados. O ganho excessivo de peso
materno e o DMG aumentam o risco para o feto. Por sua vez, isso pode conferir um risco
aumentado de crianças nascidas GIG, embora esse efeito não pareça estar documentado.
• Alternativamente, o aripiprazol pode ser usado. Com relação às reações adver-
sas metabólicas, o aripiprazol tem um perfil de efeitos adversos mais benigno.
• A base de dados disponível para a lurasidona não permite a emissão de pare-
cer sobre seu uso na gestação, até a presente data.
• No processo decisório, a tomada de decisão compartilhada e o comprometi-
mento da paciente são essenciais. Idealmente, as informações discutidas aqui devem
ser abordadas com a paciente grávida e seu parceiro; no entanto, no caso de uma
mulher solteira gravemente psicótica sem discernimento sobre a doença, isso pode de
fato ser muito desafiador.

56
ANTIPSICÓTICOS NA GRAVIDEZ E NA LACTAÇÃO

LACTAÇÃO

9º CASO CLÍNICO

Dr. Marcos é um psiquiatra que atua na interconsulta de um hospital geral. Foi


chamado para avaliar uma puérpera de 28 anos de idade que estava apresentando
um quadro caracterizado por inquietação psicomotora, pensamento desorganizado,
delírios persecutórios e certa elação do humor. A paciente nunca havia apresen-
tado síndromes psiquiátricas ao longo da vida nem tinha usado psicofármacos. O
quadro teve início súbito no terceiro dia de pós-parto e ela estava amamentando
seu bebê que, por sua vez, estava recebendo alta de um internamento breve para
observação por taquipneia transitória. Dr. Marcos diagnosticou psicose puerperal.
Considerando que a recuperação pode ser rápida e que a mãe tem intenção de man-
ter a amamentação, quis optar por algum antipsicótico com perfil mais favorável na
lactação. Mas quais são os antipsicóticos de primeira linha para essa circunstância?
Fatores diversos afetam a transferência das medicações da circulação materna
para o leite. Em geral, essa passagem se dá devido à difusão passiva do fármaco atra-
vés de um gradiente de concentração pelo fármaco livre não ionizado. Os fatores que
influenciam a quantidade de medicação disponível para a secreção no leite incluem o
peso molecular, a ionização, as propriedades lipofílicas e o grau de ligação às proteínas
plasmáticas. A tabela 3 traz os dados referentes a essas propriedades farmacocinéticas
dos antipsicóticos atípicos (ASG).33
Um fator importante que afeta a transferência para o leite é o baixo peso mole-
cular. Todos os antipsicóticos atípicos, com a exceção da quetiapina, apresentam peso
molecular abaixo de 500 D. Isso significa que, pelo menos em tese, todos podem passar
para o leite materno em algum grau. Por outro lado, a ligação proteica de todos eles
é muito alta, assim, a maior parcela de medicação não estará disponível para excre-
ção no leite. Apenas uma pequena fração do antipsicótico estará na forma livre, o que
acaba resultando em doses menores no leite do que no sangue materno.
As medicações têm diferentes tempos de meia-vida. Recomenda-se que as lac-
tantes usem fármacos de tempo de meia-vida curto porque a rápida eliminação
no plasma materno resulta em diminuição da disponibilidade para secreção no
leite. Dentre os antipsicóticos, a quetiapina tem tempo de meia-vida mais curto
(seis horas).
Um dos métodos mais úteis para estimar o risco das medicações durante a ama-
mentação é calcular a dose relativa para o bebê. Essa dose expressa a relação do peso
normalizado entre a dose materna e a dose para o lactente. Por exemplo, se a dose

57
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

materna é 10 mg/kg/dia e o bebê está exposto através do leite materno a uma dose
de 1 mg/kg/dia, então a dose relativa para ele será de 10%. Como regra geral, se a dose
relativa para o lactente for menor do que 10%, a medicação tende a ser considerada
relativamente segura por haver uma exposição pequena.34 A maioria dos antipsicó-
ticos apresenta doses relativas nos lactentes muito baixas (menos que 1%) (Tabela 3).33

Tabela 3. Propriedades farmacocinéticas importantes para a passagem do fármaco para o


leite materno33

Peso Ligação Tempo de Pico plasmático


Medicação
molecular (D) proteica (%) meia-vida (horas) (horas)

Asenapina 286 95 24 0,5-1,5

Aripiprazol 448 99 75 3-5

Clozapina 327 95 8-12 2,5

Lurasidona 493 99 18 1-3

Olanzapina 312 93 21-54 5-8

Paliperidona 426 74 23 1,5

Quetiapina 883 83 6 1,5

Risperidona 410 90 3-20 3-17

Uma revisão examinou a segurança dos antipsicóticos atípicos (ASG) em crianças


amamentadas expostas. Nessa revisão, o PubMed foi pesquisado para artigos em lín-
gua inglesa entre 1o de janeiro de 1990 a 30 de junho de 2015. Relatos de casos, séries
de casos e estudos prospectivos ou transversais, incluindo dados relevantes, como
dose relativa para lactentes, relação leite/plasma, níveis plasmáticos da medicação no
bebê e eventos adversos foram identificados. Um total de 37 artigos relevantes foram
examinados. Esses relatos incluíram um total de 206 crianças expostas a olanzapina
(n = 170), quetiapina (n = 14), risperidona/paliperidona (n = 8), clozapina (n = 6), ari-
piprazol (n = 4), ziprasidona (n = 2) e amissulprida (n = 2). Aproximadamente metade
dos dados disponíveis sobre a razão leite/plasma, dose relativa para lactentes e níveis
plasmáticos no bebê incluiu a olanzapina.35 Relatos relativamente adequados suge-
rem que a olanzapina tenha baixos valores de dose relativa para lactentes. Alguns
relatos mais limitados sugerem valores baixos de dose relativa para lactentes para
quetiapina e ziprasidona, valores moderados de dose relativa para lactentes para ris-
peridona/paliperidona e aripiprazol e valores elevados de dose relativa para lactentes

58
ANTIPSICÓTICOS NA GRAVIDEZ E NA LACTAÇÃO

para a amissulprida. Os níveis plasmáticos dos antipsicóticos na maioria das crianças


expostas foram indetectáveis. Exceto pela clozapina, eventos adversos foram rara-
mente relatados em crianças expostas aos antipsicóticos atípicos.35
Como não há informações disponíveis sobre o uso de asenapina durante a ama-
mentação, um fármaco alternativo pode ser preferido, especialmente durante a
amamentação de um recém-nascido ou prematuro.36 Quanto à lurasidona, pode-se
afirmar o mesmo. No entanto, esta última está mais de 99% ligada às proteínas plas-
máticas. Por isso, é improvável que a lurasidona seja excretada no leite em quantida-
des suficientes para afetar uma criança amamentada.37
Abaixo, há um resumo do que pode ser encontrado em termos de passagem para
o leite materno, nível da medicação no soro do recém-nascido e eventuais relatos de
efeitos adversos. Vale ressaltar que dificilmente poderemos afirmar que o evento
adverso ocorreu em decorrência do medicamento, uma vez que os dados são basea-
dos, em sua grande maioria, em relatos e séries de casos.

„ ARIPIPRAZOL38
Informações limitadas indicam que doses maternas de aripiprazol até 15 mg por
dia produzem níveis baixos no leite, mas, até que mais dados estejam disponíveis, um
medicamento alternativo pode ser preferido, especialmente durante a amamenta-
ção de um recém-nascido ou prematuro. O aripiprazol tende a reduzir a prolactina
sérica de maneira dose-relacionada, apesar disso, há alguns relatos de ginecomastia
e galactorreia.
• NÍVEIS MATERNOS — Há alguns poucos relatos de casos que fizeram estima-
tivas da dose ajustada ao peso materno. A menor estimativa foi de 0,7% e a maior foi
de 8,3%. Por esse parâmetro, o aripiprazol pareceu relativamente seguro. No entanto,
mais dados precisam aparecer na literatura para conclusões mais definitivas.
• NÍVEIS INFANTIS — Uma mulher estava tomando 18 mg/dia de aripiprazol
durante a gravidez e o pós-parto. No sexto dia, a criança amamentada ao peito tinha
uma concentração sérica de 7,6 mcg/L, no entanto parte da concentração pode ter
sido residual da transmissão transplacentária devido à meia-vida do fármaco.
• EFEITOS EM BEBÊS AMAMENTADOS — Há poucos relatos sobre os efeitos em
bebês. Os existentes, apontam para um desenvolvimento psicomotor e comporta-
mental normal. As crianças expostas atingiram os marcos esperados para sua idade.
Mas precisaríamos de mais dados para afirmar segurança.

„ CLOZAPINA39
Há pouca experiência publicada com a clozapina durante a amamentação. Seda-
ção e efeitos hematológicos adversos foram relatados em crianças amamentadas.

59
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

Assim, outros antipsicóticos são preferidos. Se a amamentação for realizada por


uma mãe que esteja tomando clozapina, aconselha-se o monitoramento rigoroso da
criança para sedação excessiva e o monitoramento periódico da contagem de leucóci-
tos no bebê. Vários autores recomendam que as mulheres que tomam clozapina não
amamentem.
• NÍVEIS MATERNOS — Uma mulher que tomava 50 mg de clozapina por via
oral diariamente apresentou um nível de clozapina no leite de 63,5 mcg/L, um dia
após o parto. Três dias do pós-parto, sua dose foi aumentada para 100 mg/dia, e sete
dias do pós-parto, a clozapina no leite foi de 115,6 mcg/L. Seu bebê não foi amamen-
tado e o tempo das amostras em relação às doses não foi indicado.
• NÍVEIS INFANTIS — Uma mulher que tomou 100 mg/dia de clozapina no final
da gravidez e no pós-parto amamentou parcialmente seu bebê por cinco dias. A con-
centração de clozapina no sangue do cordão umbilical foi de 56% do nível plasmático
materno ao nascimento e a concentração sérica do lactente foi de 6,5% em 33 horas de
pós-parto.
• EFEITOS EM BEBÊS AMAMENTADOS — [1] Num artigo, entre quatro bebês
que foram amamentados por mães em uso de clozapina, um apresentou sonolência e
outro apresentou agranulocitose possivelmente causada por clozapina. Detalhes dos
casos estão faltando. [2] Uma criança saudável do sexo feminino nasceu de uma mãe
que tomou 100 mg de clozapina diariamente durante gravidez e lactação. Ela foi ama-
mentada até um ano de idade. A criança desenvolveu-se normalmente, exceto pela
fala, com um atraso considerável. Aos cinco anos de idade, não alcançou fala normal
e fluente. [3] Uma mulher que tomou 100 mg/dia de clozapina no final da gravidez
e no pós-parto amamentou parcialmente seu bebê por cinco dias. Nenhum pro-
blema no desenvolvimento neurológico foi detectado no lactente após 32 meses de
acompanhamento.

„ OLANZAPINA40
Doses maternas de olanzapina até 20 mg/dia produzem níveis baixos no leite e
níveis indetectáveis no soro de crianças amamentadas. Na maioria dos casos, os efei-
tos colaterais a curto prazo não foram relatados, mas é importante que se fique atento
à possibilidade de sedação. O acompanhamento a longo prazo de crianças expostas
à olanzapina indica que as elas geralmente se desenvolvem normalmente. Revisões
sistemáticas de ASG concluíram que a olanzapina parece ser um agente de primeira
linha durante a amamentação. De qualquer modo, é importante monitorar a criança
em busca de sonolência e marcos de desenvolvimento, especialmente se outros antip-
sicóticos forem usados concomitantemente.

60
ANTIPSICÓTICOS NA GRAVIDEZ E NA LACTAÇÃO

• NÍVEIS MATERNOS — Dentre os antipsicóticos, a olanzapina é o que mais tem


estudos farmacocinéticos sobre os níveis maternos. Os autores calcularam que uma
criança amamentada exclusivamente estará exposta a cerca de 0,13% a, no máximo,
4% da dose ajustada ao peso materno. Como tendência geral, esse número parece ser
em torno de ou menor do que 1%.
• NÍVEIS INFANTIS — Em praticamente todos os casos pesquisados, os níveis séri-
cos da olanzapina em crianças expostas na lactação foram indetectáveis (< 5 mcg/L).
Aparentemente, sob esse critério, a olanzapina é relativamente segura.
• EFEITOS EM BEBÊS AMAMENTADOS — [1] O fabricante compilou relatórios
de efeitos adversos relatados em bebês amamentados cujas mães estavam tomando
olanzapina. Os relatórios foram coletados a partir de relatos espontâneos de médi-
cos e mães, ensaios clínicos e artigos publicados. Detalhes das exposições não foram
fornecidos. No geral, 102 bebês amamentados cujas mães estavam tomando olanza-
pina foram identificados. Destes, 62 relataram doses administradas durante a gravi-
dez, com uma média de 7,4 mg por via oral. A duração da exposição à olanzapina foi
relatada em 30 nutrizes com mediana de 30 dias e média de 74 dias. Dos recém-nas-
cidos expostos à olanzapina através do leite materno, 15,6% relataram efeitos adver-
sos, principalmente sonolência, irritabilidade, tremor e insônia. Aparentemente,
pelo menos alguns dos efeitos adversos podem ser resultado da exposição pré-natal
à olanzapina. [2] Um estudo de caso-controle comparou mães que tomaram 2,5 a 10
mg/dia de olanzapina durante a amamentação àquelas que tomaram o fármaco e não
amamentaram, e mães que amamentavam que tomaram paracetamol, que se acredita
ser seguro durante a amamentação. As mães preencheram um questionário sobre
desfechos infantis adversos em um a dois anos após o parto. A porcentagem de resul-
tados adversos nas crianças amamentadas que foram expostas à olanzapina no leite
materno (n = 22) foi maior (14%) do que nos não amamentados (n = 15; 7%) e amamen-
tados sem exposição à olanzapina (n = 51, 8%), mas essas diferenças não foram esta-
tisticamente significantes. Os desfechos adversos observados a longo prazo incluíram
atraso na fala em um lactente, atraso no desenvolvimento motor em outro e diminui-
ção do ganho de peso em dois lactentes (um bebê apresentou dois desfechos adversos).
[3] Há alguns relatos de acompanhamento de alguns meses. Aparentemente não são
esperadas alterações no normal da criança por causa da olanzapina. Mas estudos mais
robustos precisarão ser realizados.

„ QUETIAPINA41
As doses maternas de quetiapina até 400 mg por dia produzem níveis baixos no
leite. O acompanhamento a longo prazo de crianças expostas à quetiapina indica que
as crianças geralmente se desenvolvem normalmente. Revisões sistemáticas de antip-

61
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

sicóticos de segunda geração concluíram que a quetiapina parece ser um agente de


primeira ou segunda escolha durante a amamentação. Deve-se monitorar a criança
em busca de sonolência e marcos de desenvolvimento, especialmente se outros antip-
sicóticos forem usados concomitantemente.
• NÍVEIS MATERNOS — Nos diversos estudos que estimaram o quanto a criança
lactente pode receber de quetiapina no leite, observou-se que os níveis variam desde
indetectáveis (< 5 mcg/L) até um máximo de 0,43% da dose materna ajustada ao peso.
A quetiapina parece bem segura sob esse parâmetro.
• NÍVEIS INFANTIS — Em um estudo com nove mulheres que tomaram quetia-
pina em uma dose média de 37 mg/dia (variação de 6,25 a 100 mg/dia), simulações
de exposição infantil indicaram que o bebê alcançaria concentração sérica < 0,6% da
concentração sérica materna de quetiapina.
• EFEITOS EM BEBÊS AMAMENTADOS — [1] Nenhuma reação adversa foi
relatada pelas mães ou estava presente em registros médicos de crianças expostas à
monoterapia com quetiapina na lactação. Também não parece haver, segundo rela-
tos de casos, atrasos no desenvolvimento em acompanhamento após alguns meses da
exposição. [2] Num relato de seis mães que amamentam e tomaram quetiapina em
doses de 25 a 400 mg/dia, além de um antidepressivo (geralmente paroxetina) para
depressão maior no pós-parto, o desenvolvimento de seus bebês amamentados foi
testado aos 9 a 18 meses de idade com as escalas de Bayley. As medições foram ligei-
ramente baixas na escala de desenvolvimento mental e psicomotor em um lactente e
na escala de desenvolvimento mental em outro. Todas as outras pontuações estavam
dentro dos limites normais. Os autores concluíram que os baixos escores das duas
crianças provavelmente não foram causados pelos fármacos recebidos pelos bebês no
leite materno.

„ RISPERIDONA42
Informações limitadas indicam que doses maternas de risperidona de até 6 mg/dia
produzem baixos níveis no leite, porém maiores do que os níveis de olanzapina e quetia-
pina. A medicação não é detectada no soro do recém-nascido amamentado (< 1 mcg/L).
Como há pouca experiência publicada com risperidona durante a amamentação e
poucos dados de acompanhamento a longo prazo, outros agentes podem ser preferi-
dos, especialmente durante a amamentação de um recém-nascido prematuro. Revi-
sões sistemáticas de ASG concluíram que a risperidona parecia ser um agente de
segunda linha durante a amamentação, devido aos dados limitados disponíveis e a
alguns resultados de níveis relativamente altos no leite.
• NÍVEIS MATERNOS — Uma quantidade relativamente pequena de dados
aponta que uma criança amamentada exclusivamente receberia entre 0,84% a 4,7%

62
ANTIPSICÓTICOS NA GRAVIDEZ E NA LACTAÇÃO

da dose materna ajustada ao peso de risperidona. Quanto ao metabólito 9-hidroxirris-


peridona (paliperidona), esperam-se cerca de 3,46%.
• NÍVEIS INFANTIS — Nos poucos relatos sobre o assunto, a risperidona foi inde-
tectável no plasma da criança exposta. A 9-hidroxirrisperidona foi indetectável (< 1
mcg/L) ou apresentou níveis muito baixos (0,1 mcg/L) no soro dos bebês.
• EFEITOS EM BEBÊS AMAMENTADOS — Os poucos relatos de casos sobre o
assunto revelaram que a risperidona não parece oferecer efeitos adversos nos bebês.
Também não foram verificadas alterações no desenvolvimento em crianças expostas.

„ PALIPERIDONA43
Embora não haja dados disponíveis para o uso da paliperidona durante a ama-
mentação, ela é o metabólito ativo da risperidona. Os dados da risperidona indicam
que as concentrações de paliperidona (9-hidroxirrisperidona) no leite materno são
baixas e as quantidades ingeridas pelo lactente são pequenas. Como não há experiên-
cia publicada com paliperidona durante a amamentação e poucos dados de acompa-
nhamento a longo prazo, outros agentes podem ser preferidos, especialmente durante
a amamentação de um recém-nascido ou prematuro.
• NÍVEIS MATERNOS — A paliperidona é a 9-hidroxirrisperidona, o metabólito
ativo da risperidona. Nenhum estudo mediu a paliperidona no leite materno após a
administração de paliperidona. No entanto, a 9-hidroxirrisperidona foi medida no leite
e no plasma após a administração de risperidona. Utilizando a relação leite/plasma
média de 9-hidroxirrisperidona de 0,3 de três relatos de uso de risperidona durante a
amamentação, a concentração média de leite seria de aproximadamente 11 mcg/L ou
uma dose de 1,7 mcg/kg por dia. Um lactente amamentado exclusivamente recebe-
ria em média menos de 1% da dose ajustada ao peso materno com essa dose materna.
• NÍVEIS INFANTIS — [1] Em dois lactentes amamentados (seis semanas e 3,3
meses) cujas mães estavam tomando 2 mg de risperidona duas vezes ao dia e 1,5 mg/
dia em duas doses divididas, respectivamente, risperidona e 9-hidroxirrisperidona
foram indetectáveis ( 1 mcg/L) no soro dos bebês. [2] Outro lactente foi amamentado
seis vezes ao dia durante a terapia materna com 2 mg/dia de risperidona. Quinze
horas depois da última dose da mãe, os níveis de risperidona no plasma da criança
eram indetectáveis e a 9-hidroxirrisperidona era de 0,1 mcg/L.
• EFEITOS EM BEBÊS AMAMENTADOS — Não foi encontrada informação publi-
cada sobre paliperidona até a data da revisão. No entanto, dados limitados do uso de
seu fármaco parental, a risperidona, durante a amamentação não indicam efeitos
adversos a curto ou a longo prazo na criança.

63
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

SÍNTESE DOS DADOS NA LACTAÇÃO

Os dados atuais sugerem que os antipsicóticos atípicos parecem ser relativamente


seguros nos bebês amamentados expostos para uso a curto prazo. No entanto, são
necessários estudos adicionais que examinem os efeitos a curto prazo e especialmente
a longo prazo dessas medicações nos lactentes amamentados.
Considerando o número de dados e a relativa segurança observada, a olanzapina
e a quetiapina são as medicações de primeira linha atualmente. Aripiprazol e risperi-
dona são alternativas viáveis na segunda linha. A clozapina deveria ser fortemente
evitada durante a amamentação.

CONCLUSÕES GERAIS
Conforme muito bem observado na revisão de Uriarte et al.:44
• Existe mais informações a respeito dos antipsicóticos atípicos do que sobre os
antipsicóticos tradicionais.
• Os dados de segurança reprodutiva são maiores para a olanzapina, a quetia-
pina e a risperidona. Os dados são limitados para a clozapina e o aripiprazol.
• Uma vez que sejam levados em conta os fatores de confusão e vieses, há pouca
evidência de risco significativo para a mãe e o bebê resultante da exposição aos antip-
sicóticos durante a gravidez. Foi detectado um possível aumento do risco de malfor-
mações após a exposição à risperidona, embora seja um dado que precise de maior
estudo e confirmação.
• O risco de DMG pode ser aumentado pelo tratamento com antipsicóticos; é
necessário estabelecer mecanismos de detecção, incluindo teste de tolerância à glicose.
• Os antipsicóticos atípicos na gravidez parecem estar associados a um maior
peso ao nascer.
• A exposição a antipsicóticos no útero pode estar associada a atrasos no desen-
volvimento neuromotor que tendem a desaparecer ao final do primeiro ano de vida.
• Em geral, não se recomenda mudar a medicação se ela está sendo eficaz e bem
tolerada; os riscos de uma recaída provavelmente superam os possíveis riscos do tra-
tamento; o mais indicado é manter a medicação que melhor está funcionando.
• É importante monitorar qualquer recém-nascido que tenha sido exposto a
antipsicóticos durante a gravidez ou durante a lactação.
• A lactação deveria ser contraindicada em caso de tratamento com a clozapina.

64
ANTIPSICÓTICOS NA GRAVIDEZ E NA LACTAÇÃO

REFERÊNCIAS
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ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

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66
CAPÍTULO 3

USO ATÍPICO DE
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
NA INFÂNCIA E NA
ADOLESCÊNCIA
SHEILA C. CAETANO

INTRODUÇÃO
O uso de antipsicóticos atípicos (AA, também chamados de “antipsicóticos de
segunda geração”, ou ASG) aumentou consideravelmente nos últimos anos, principal-
mente por sua eficácia clínica e melhor perfil de efeitos colaterais. De fato, em com-
paração com os antipsicóticos típicos, os AA causam menos efeitos extrapiramidais.
Em crianças e adolescentes, o uso de antipsicóticos dobrou de 2001 para 2007, sendo
prescritos por psiquiatras e médicos não psiquiatras.1 Na Coreia, um estudo epidemio-
lógico entre 2010 e 2014 relatou a prevalência anual de uso de AA de 417 por 100 mil
crianças e adolescentes, mostrando um aumento de 40% de 2010 para 2014.2
Muitas das prescrições de antipsicóticos para crianças e adolescentes não têm
nível de evidência científica suficiente para ter indicação clínica da US Food and Drug
Administration (FDA). Na tabela 1 há a descrição dos AA aprovados pela FDA para
cada transtorno psiquiátrico da infância e da adolescência.1
Ressalta-se que a maioria dos AA prescritos é off-label, ou seja, sem aprovação
clínica formal da FDA. Na Dinamarca, foram analisadas 404 prescrições de AA para
150 pacientes entre 7 e 18 anos de idade. Quase a totalidade dos AA (90%) foram pres-
critos off-label, sendo 63% por estarem fora da faixa etária aprovada, e 26% por indi-
cação não licenciada para o diagnóstico.3 Na Turquia, também a imensa maioria das
prescrições de AA foi off-label.4. Deve-se considerar também que a literatura de AA

67
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

apresenta importantes limitações nos ensaios clínicos em crianças e adolescentes.


Muitos dos estudos conduzidos incluem amostras relativamente pequenas e excluem
comorbidade; o seguimento é a curto prazo e há uso de outros medicamentos conco-
mitantes. Portanto, os ensaios clínicos atuais, além de poucos e restritos a alguns diag-
nósticos, não permitem generalização para a maioria das outras situações clínicas, por
exemplo, comorbidade, que é muito frequente em transtornos psiquiátricos da infân-
cia e da adolescência. Outro ponto seria a resistência em realizar ensaios clínicos com
crianças e adolescentes, inclusive pelas famílias.1

Tabela 1. Indicações aprovadas pela FDA de antipsicóticos atípicos em crianças e adolescen-


tes de acordo com idade e transtorno psiquiátrico1
Idade em anos
Medicação 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Esquizofrenia
Risperidona TAB I em mania ou misto
Irritabilidade com autismo
Esquizofrenia
Olanzapina TAB I em mania ou misto
TAB I em depressão
Esquizofrenia
Quetiapina
TAB I em mania ou misto
Esquizofrenia
TAB I em mania ou misto
Aripiprazol
Síndrome de Tourette
Irritabilidade com autismo
Paliperidona Esquizofrenia
Asenapina TAB I em mania ou misto
Esquizofrenia
Lurasidona
TAB I em depressão

O estudo da farmacocinética dos AA em crianças e adolescentes mostra um


padrão similar ao de adultos, podendo ser usadas doses semelhantes com risperidona,
olanzapina, paliperidona, asenapina, e lurasidona (Tabela 2).

68
USO ATÍPICO DE ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NA INFÂNCIA E NA ADOLESCÊNCIA

Tabela 2. Doses usadas nos ensaios clínicos com antipsicóticos atípicos


em crianças e adolescentes

AA Doses (mg/dia)

Risperidona 0,5-2,25

Olanzapina 3-12

Quetiapina 150-800

Aripiprazol 2-30

3-6 para adolescentes com menos de 51 kg


Paliperidona
3-12 acima de 51 kg

Asenapina 2,5-10

Lurasidona 20-160

Nos Estados Unidos, os AA mais comumente prescritos nas consultas ambula-


toriais pediátricas são: risperidona (42,1%), aripiprazol (28,0%), quetiapina (19,2%) e
olanzapina (4,4%).1 Mesmo padrão foi descrito na Turquia.4 Interessante notar que ao
longo desta década esse padrão parece estar se tornando mundial, por exemplo, na
Coreia a risperidona foi de 72,7% em 2010 para 49,3% em 2014; e o aripiprazol foi de
11,3% em 2010 para 34,64% em 2014.2 Contudo, na Dinamarca, 60% das prescrições
foram de olanzapina e quetiapina.3
Os diagnósticos mais comuns tratados com AA foram: transtorno de déficit de
atenção e hiperatividade (TDAH), depressão e deficiência intelectual. As indicações
de sintomas mais comuns foram irritabilidade, impulsividade e comportamentos de
autoagressão.4

TRANSTORNOS PSIQUIÁTRICOS NA
INFÂNCIA E NA ADOLESCÊNCIA E USO DE
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

ESQUIZOFRENIA

Para tratamento da esquizofrenia em adolescentes, a literatura mostra como AA


eficazes: risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, paliperidona e lurasidona.1

69
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

Estudos a longo prazo também mostram que AA são eficazes na manutenção. Ari-
piprazol em manutenção em doses de 10 a 30 mg/dia em 146 pacientes com esqui-
zofrenia por 52 semanas apresentou tempo significativamente maior até recaída de
sintomas psicóticos, teve menor taxa de descontinuação e perfil de efeitos colate-
rais similar quando comparado ao placebo.5 A paliperidona por dois anos mostrou
melhora dos sintomas psicóticos em 220 pacientes com média de idade de 15,4 anos,
sendo que 41,7% atingiram remissão.6
Estudos comparando AA entre si são raros. A quetiapina de liberação estendida
(ER, do inglês extended release) até 600 mg/dia foi comparada ao aripiprazol até 20 mg/
dia em 113 adolescentes de 12 a 17 anos de idade com diagnóstico de transtorno do
espectro de esquizofrenia, ou de espectro afetivo, ou sintomas psicóticos (escore total
da positive and negative syndrome scale [PANSS] maior de 60). A melhora no escore da
PANSS não diferiu entre os grupos depois de 12 semanas. O ganho de peso (média de
3,3 kg) foi mais rápido com quetiapina ER. A acatisia foi mais frequente com o aripi-
prazol apenas na segunda semana, mas a sedação foi maior para o aripiprazol em toda
a avaliação. Em resumo, não houve nenhuma diferença significativa na melhora dos
sintomas psicóticos entre quetiapina ER e aripiprazol depois de 12 semanas. A que-
tiapina ER foi associada a mais eventos adversos metabólicos e o aripiprazol, a mais
acatisia inicial e, inesperadamente, mais sedação.7

TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR TIPO I

„ TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR TIPO I EM EPISÓDIO DE MANIA OU MISTO


Para o tratamento do episódio de mania ou estado misto do TAB tipo I em adoles-
centes são recomendados os seguintes AA: risperidona, olanzapina, quetiapina, aripi-
prazol e asenapina.8
Os AA parecem ser superiores ao anticonvulsivantes no tratamento de mania
ou estado misto em adolescentes. No ensaio clínico de oito semanas “Treatment of
Early Age Mania”, conduzido com 290 pacientes entre 6 e 15 anos de idade, em episó-
dios de mania ou mistos, as taxas de resposta foram: 68% para risperidona, 35% para
lítio e 24% para o divalproato de sódio.9 Destaca-se que os AA parecem ter efeito mais
rápido, e a maioria dos ensaios clínicos são de curta duração, o que pode favorecer os
AA. Por exemplo, em adolescentes com TAB o melhor efeito do lítio ocorre em oito
semanas.8
Tratamento de maior duração de episódio de mania ou estado misto em adolescen-
tes usando AA também mostra bons resultados. O aripiprazol por 26 semanas apre-
sentou maiores taxas de resposta e melhora no funcionamento global, comparado a

70
USO ATÍPICO DE ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NA INFÂNCIA E NA ADOLESCÊNCIA

placebo.10 A lamotrigina, como adjuvante na combinação com até dois estabilizadores


de humor ou antipsicóticos por 36 semanas, mostrou melhora comparada ao placebo.8

„ TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR TIPO I EM DEPRESSÃO


Para tratamento da depressão em crianças e adolescentes com mais de dez anos
de idade com TAB tipo I são indicadas: a associação de olanzapina e fluoxetina, e a
lurasidona.11
A quetiapina não foi superior ao placebo em ensaios clínicos para a depressão
bipolar em adolescentes.8

SÍNDROME DE TOURETTE

O AA com evidência científica para tratamento da síndrome de Tourette é o ari-


piprazol. Uma metanálise de seis ensaios clínicos de síndrome de Tourette, com 528
crianças e adolescentes de 6 a 18 anos de idade, mostrou que não houve diferença
na eficácia do aripiprazol em comparação a tiaprida ou haloperidol, mas os sintomas
extrapiramidais foram significativamente menores com aripiprazol (1,5%) em compa-
ração com haloperidol (43,5%).12
Em 133 crianças e adolescentes de 7 a 17 anos de idade com síndrome de Tourette,
o uso de aripiprazol levou a melhora significativa em tiques em dose tanto baixa
quanto elevada (45,9% e 54,2% de diminuição dos escores de base, respetivamente) em
comparação ao placebo; mas a magnitude da melhora de eficácia foi maior com aripi-
prazol em dose elevada (versus dose baixa). A medicação foi bem tolerada.13

IRRITABILIDADE NO TRANSTORNO DO ESPECTRO AUTISTA

Risperidona e aripiprazol têm evidência científica para o tratamento de irritabili-


dade em pacientes com autismo. Em revisão sistemática de cinco ensaios clínicos, o aripi-
prazol foi tão eficaz e seguro como a risperidona para tratar a irritabilidade no autismo.14

EFEITOS COLATERAIS DOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

Os efeitos adversos mais comuns relatados no uso de AA foram: sedação, aumento


do apetite e hiperprolactinemia (Tabela 3). Contudo, os AA apresentam menor inci-

71
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

dência de discinesia e outros efeitos extrapiramidais comparados aos antipsicóticos


típicos.

Tabela 3. Efeitos colaterais nos ensaios clínicos com antipsicóticos atípicos em crianças e
adolescentes

AA Efeitos colaterais

y Aumento de prolactina, bilirrubina, gama-GT, colesterol, insulina e


Risperidona índice de massa corporal
y Fadiga, depressão e tontura

y Ganho de peso, aumento do apetite, cefaleia, sonolência, tremores,


Olanzapina sedação
y Aumento em lipídeos, prolactina e enzimas hepáticas

y Sonolência, tremores, sedação, cefaleia, ganho de peso, vômito


Quetiapina
y Aumento de triglicérides

y Náusea, sedação, cefaleia, ganho de peso, sonolência


Aripiprazol
y Diminuição da prolactina

y Acatisia, cefaleia, sonolência, tremores, ganho de peso, aumento de


Paliperidona apetite, insônia, cansaço
y Aumento de prolactina

y Sonolência, ganho de peso, sedação, cefaleia e sintomas


Asenapina extrapiramidais (tremores)
y Aumento de prolactina

y Sonolência, sedação, náusea, vômito, ansiedade e acatisia


Lurasidona
y Aumento de prolactina em doses altas

Os AA parecem aumentar o risco de síndrome metabólica em pacientes psiquiá-


tricos. O uso de AA aumentou o risco de desenvolver diabetes mellitus tipo 2 em com-
paração com não usuários, principalmente em usuários de clozapina comparados com
os não usuários. Observou-se uma relação linear entre o aumento da dose de rispe-
ridona e o aumento do risco de desenvolver diabetes.15 Estudos iniciais mostram que
metformina pode ser eficaz na diminuição de ganho de peso associada com uso de
AA,16 assim como a orientação alimentar logo na prescrição dos AA e monitoramento
desses efeitos colaterais.17 O monitoramento deve incluir os seguintes parâmetreos:
índice de massa corporal, circunferência da cintura, pressão arterial, glicemia de
jejum e perfil lipídico de jejum.

72
USO ATÍPICO DE ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NA INFÂNCIA E NA ADOLESCÊNCIA

1º CASO CLÍNICO
GV, 13 anos de idade, sexo masculino. Seus pais tinham se separado fazia dois
anos. Em seguida ao divórcio, GV apresentou episódio de 15 dias de heteroagressi-
vidade, irritabilidade, aumento de energia e diminuição da necessidade de sono. Foi
advertido na sala de aula por estar falando muito, e foi suspenso três vezes por xin-
gar colegas e iniciar briga física. Antecedente familiar relevante: mãe com TAB tipo
I com boa resposta a lítio e quetiapina. Os pais procuraram psicoterapeuta, o qual
indicou também tratamento psiquiátrico. Foi iniciada a risperidona com aumento
de dose gradual até 6 mg/dia. Houve resposta parcial, pois GV apresentou melhora
do sono e de comportamentos de oposição e desafio, mas mantinha irritabilidade
e agitação leves com padrão de oscilação. Seu rendimento escolar caiu considera-
velmente, e ele não tinha mais amigos. Um mês antes do novo casamento do pai,
o paciente estava muito irritado, agressivo, choroso, com fala acelerada e ideias de
menos-valia e ruína. GV tentou suicídio (intensão de pular de sua janela no terceiro
andar do prédio), mas sua mãe conseguiu segurá-lo. Foi associado lítio em nível
terapêutico, mas GV não tolerou bem, sentia muita náusea e vômito. Foi tentada
a lamotrigina, mas GV apresentou piora importante da irritabilidade e começou a
ter diminuição da necessidade de sono na segunda semana de uso. Optou-se pela
substituição da risperidona por quetiapina até 300 mg/dia, com boa resposta ini-
cial, mas importante sonolência, a qual foi melhorando ao longo das semanas. Em
seguimento regular, com adesão à medicação e psicoterapia, depois de seis meses GV
apresentou novo episódio depressivo, com tristeza, choro, desesperança e ideação
suicida. O ambiente familiar estava estável e melhor com as orientações aos pais.
Foi aumentada a quetiapina até 400 mg/dia, com boa resposta.
GV apresenta TAB tipo I. No TAB, o pior prognóstico está associado à idade de iní-
cio precoce (antes dos 18 anos de idade), gravidade do episódio de humor, número de
sintomas subsindrômicos, tentativas de suicídio e presença de antecedentes familia-
res para TAB.19 GV apresenta múltiplos fatores associados a pior prognóstico.
Em seu primeiro episódio de mania, o paciente recebeu prescrição de risperidona
que está aprovada pela FDA como tratamento com eficácia para mania em adoles-
centes. Isto está de acordo com a prática mundial de que 31,3% dos atendimentos
ambulatoriais para tratamento de transtornos do humor em crianças e adolescentes
resulta em prescrição de um AA. Risperidona foi o primeiro AA a ser estudado em
crianças e adolescentes e apresenta o menor custo, e esses fatores podem explicar o
motivo de esse AA ser o mais prescrito nessa faixa etária.1 Não há dados suficientes de
seguimento em crianças com TAB, mas sugere-se que após a remissão completa seja
feita a manutenção da medicação por pelo menos 24 meses. Mesmo com adesão ao

73
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

tratamento farmacológico e psicoterápico, GV mantinha sintomas subsindrômicos


e, ainda mais relevante, prejuízo importante em sua funcionalidade tanto acadêmica
quanto social. Apesar da remissão dos episódios ocorrer em 80% dos pacientes bipola-
res, a recuperação funcional acontece em apenas 40% dos adolescentes.20
Em seguimento, o paciente teve episódio depressivo. Como a risperidona não
apresenta eficácia comprovada para episódios de depressão, foi associado o lítio,
entretanto o paciente não o tolerou. Outra opção seria a lamotrigina, que em ensaio
clínico de 36 semanas como adjuvante à combinação com até dois estabilizadores de
humor ou antipsicóticos mostrou superioridade em relação ao placebo na faixa etária
de 13 a 17 anos.8 Mas se iniciou estado misto com a lamotrigina.
Para a cobertura do episódio de depressão bipolar, foi feita a substituição por que-
tiapina, com boa resposta, e em seguida, ajuste de dose quando houve novo episódio.

2º CASO CLÍNICO
BM, sexo masculino, aos sete anos de idade apresentava sintomas graves de
desatenção e hiperatividade que prejudicavam sua alfabetização. Realizava tera-
pia fazia um ano, sem melhora significativa. Antecedentes familiares: avó materna
com TAB e mãe com depressão psicótica. A família o levou para avaliação neu-
ropsicológica, que mostrou coeficiente de inteligência (QI) na média para a idade e
desatenção. O psiquiatra fez diagnóstico de TDAH e iniciou metilfenidato, mas o
paciente apresentou piora muito importante da agitação e começou a ficar agres-
sivo, sem necessidade de sono, com muita energia. Foi introduzido o divalproato
de sódio, mas na quarta semana o paciente continuava agitado e agressivo, tendo
sido suspenso da escola e agredido fisicamente a mãe. Foi então associado o lítio,
entretanto não houve melhora significativa até a sexta semana. Fez-se a substitui-
ção por risperidona na dose de até 3 mg/dia, e houve remissão do quadro de agita-
ção e agressividade. A partir do segundo mês de uso da risperidona, observaram-se
importante ganho de peso, aumento da prolactina e acatisia. Não houve melhora
do rendimento escolar. Devido ao perfil de efeitos colaterais, foi feita a substitui-
ção gradual por aripiprazol em dose de até 15 mg/dia, mantendo-se a remissão do
quadro de agitação e agressividade, e melhora dos efeitos colaterais. Também houve
melhora da hiperatividade e progressivamente do desempenho escolar e da intera-
ção com os amigos na escola.
O metilfenidato é a primeira linha de tratamento para crianças com mais de sete
anos de idade com diagnóstico de TDAH. No entanto, deve ser prescrito com cautela,

74
USO ATÍPICO DE ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NA INFÂNCIA E NA ADOLESCÊNCIA

pois pode ser precipitante de episódio de mania ou misto, principalmente em crianças


em risco para TAB. Esse risco está associado a parentes em primeiro grau com TAB.
Quando há desencadeamento de episódio de mania ou misto, deve-se suspender o
metilfenidato. Na literatura há ensaio clínico em adolescentes com TAB e comorbi-
dade com TDAH em que foi introduzido metilfenidato depois de dois meses de estabi-
lidade do TAB sem precipitação de mania.8 A continuação do tratamento de episódios
de mania ou misto com aripiprazol por 26 semanas apresentou maiores taxas de res-
posta e melhora no funcionamento global, em comparação ao placebo. Além disso, o
aripiprazol apresenta eficácia em reduzir sintomas de hiperatividade em TDAH sem
indução de mania ou estado misto.

3º CASO CLÍNICO
MC, sexo feminino, sete anos de idade, foi adotada aos dois anos de idade e apre-
sentava atraso global do desenvolvimento neuropsicomotor. Antecedente familiar
relevante: mãe biológica fez uso de drogas durante a gravidez. Os pais participavam
de treinamento parental para estimulação havia seis meses. MC não estava conse-
guindo ser alfabetizada e não acompanhava a maioria das atividades didáticas da sua
turma do primeiro ano do ensino fundamental, como montar quebra-cabeças. Havia
dois meses tinha começado acompanhamento com fonoaudiólogo e pedagogo por
atraso de linguagem oral e escrita e matemática. Apresentava irritabilidade impor-
tante com choro alto e agitação quando frustrada, mas rapidamente se acalmava e
nunca tinha machucado ninguém. Havia três semanas que começou a se irritar por
pequenas situações, como não conseguir usar a tesoura como as outras crianças.
Desde então, apresentou piora progressiva da irritabilidade e havia uma semana que
começou a bater nos colegas da sala de aula. Quando muito agitada, ela se arranhava
e tentava bater a cabeça na parede. Foi introduzida a risperidona na dose de 0,5 mg/
dia com aumento até 1,5 mg/dia, com remissão dos comportamentos disruptivos.
MC apresentava diagnóstico de déficit intelectual (DI). Em episódio de comporta-
mentos disruptivos com autoagressividade e heteroagressividade em crianças com DI
que não responderam à psicoterapia, a risperidona tem sido estudada.
Mais recentemente, o uso da risperidona para reduzir a agressão em comporta-
mentos disruptivos tem sido explorado no tratamento do estudo de agressão grave na
infância. No estudo TOSCA (Clinical Implications From the Treatment of Severe Chil-
dhood Aggression), os pesquisadores realizaram diagnóstico de transtorno disrup-
tivo em crianças de 6 a 12 anos de idade com agressão severa, incluindo o dano físico.

75
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

Foram realizados ensaios com uso de metilfenidato combinado com intervenção com-
portamental parental. Para aqueles que não responderam a esses dois tratamentos em
combinação, os participantes foram elegíveis para entrar num estudo duplo-cego con-
trolado com placebo de seis semanas, no qual os doentes foram randomizados para
receber tratamento adjuvante com risperidona ou placebo. A dose final média de ris-
peridona foi de 1,7-0,75 mg/dia, com boa resposta.21,22

4º CASO CLÍNICO — AUTISMO


Paciente do sexo masculino, com cinco anos de idade, apresentava importante
insônia — dormia em média seis horas por noite havia três meses. Foi avaliado aos
dois anos de idade por não falar e não olhar para as pessoas. À época, houve suspeita
de transtorno do espectro do autismo e foi iniciada intervenção com terapia compor-
tamental de 20 horas semanais e fonoaudiológica de duas horas semanais. Paciente
e família recebiam orientação e eram aderentes às intervenções de higiene do sono.
Todavia, com piora da insônia e consequente piora da agressividade durante o dia,
foi tentado o uso de melatonina até 5 mg/dia, sem resposta. Foi introduzido o ari-
piprazol em dose de 5 mg/noite, com melhora parcial. Com aumento da dose para
7,5 mg, o paciente apresentou remissão de insônia, irritabilidade e agressividade.
Criança com autismo apresentando grave insônia e irritabilidade tem indicação
de uso de aripiprazol e risperidona a curto prazo. Contudo, esses AA têm efeitos cola-
terais metabólicos, hormonais e extrapiramidais. Dessa forma, o uso de AA em crian-
ças com autismo deve ser reservado para aqueles refratários a terapias de primeira e
de segunda linhas, como a terapia comportamental; e para aqueles que apresentam
risco persistente e grave de dano para si ou para outros. Os AA devem ser considera-
dos como uma estratégia a curto prazo enquanto terapias comportamentais e inter-
venções psicossociais são continuamente empregadas.23,24

5ª CASO CLÍNICO
RV, sexo masculino, aos 11 anos de idade começou apresentar episódios de irri-
tabilidade e agressividade na escola e com a família. O paciente dizia sentir muita
raiva e começava a esmurrar paredes até sua mão sangrar. Foi avaliado por equipe
multiprofissional, recebeu diagnóstico de transtorno disruptivo, transtorno oposi-

76
USO ATÍPICO DE ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS NA INFÂNCIA E NA ADOLESCÊNCIA

tor desafiador, e foi orientado a começar psicoterapia e risperidona em dose de até 2


mg/dia. Depois de dois meses, apresentou reagudização do quadro de agressividade,
ameaçando bater nos amigos da escola e na família, então foi associada a carbama-
zepina com remissão completa. Depois de um ano e seis meses de seguimento, a
família decidiu parar a medicação porque o paciente estava ganhando peso e apre-
sentava ginecomastia. Antecedente familiar relevante: pai com transtorno deli-
rante crônico. Depois de três meses, a família procurou atendimento devido à piora
da agressividade de RV. Em nova avaliação clínica, o paciente referiu alucinações
auditivas com vozes de comando havia três meses e delírios de conteúdo persecu-
tório com professores e colegas da escola havia seis meses. O paciente andava com
arma de brinquedo para se defender de olhares na rua, e acreditava que a arma
de brinquedo poderia machucar seus perseguidores. Feito diagnóstico de esquizo-
frenia. Foi introduzida a quetiapina na dose de 50 mg/dia, porém o paciente ficou
muito sedado e a família não quis continuar com a medicação depois de cinco dias.
Fez-se a substituição por aripiprazol em dose de até 20 mg/dia, com remissão dos
sintomas positivos de esquizofrenia.
Para o tratamento da esquizofrenia em adolescentes, os AA eficazes são: risperi-
dona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, paliperidona e lurasidona.1
Como a risperidona é o AA mais antigo, portanto, mais estudado, geralmente é a
primeira opção na clínica. Mas o perfil de efeitos colaterais, como aumento de prolac-
tina, pode levar ao abandono do tratamento. Com isso, a escolha do AA seguinte deve
focar no perfil de efeitos colaterais.1

CONCLUSÃO
Evidências sobre a eficácia e a tolerabilidade de AA para transtornos psiquiátricos
em crianças e adolescentes têm se expandido exponencialmente nos últimos anos.
Contudo, ainda são necessários estudos que permitam comparar os AA entre si,1 e
principalmente estudos de seguimento a longo prazo, por exemplo, dois anos, em que
se possa observar se a remissão permanece e o perfil de efeitos colaterais.

77
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: FARMACOLOGIA BASEADA EM CASOS CLÍNICOS

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78
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79
Contraindicação: pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer
componente de sua fórmula. Interação medicamentosa: devido aos efeitos
primários da quetiapina sobre o SNC, Quetros deve ser usado com cuidado em
combinação com outros fármacos de ação central e com álcool.
Quetros: hemifumarato de quetiapina USO ORAL Comprimido revestido 25 mg, 100 mg, 200 mg USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10
ANOS (vide Indicações) Indicações: tratamento da esquizofrenia; monoterapia ou terapia adjuvante no tratamento dos episódios de mania e de
depressão associados ao transtorno afetivo bipolar; monoterapia ou terapia combinada aos estabilizadores de humor lítio ou valproato no
tratamento de manutenção do transtorno afetivo bipolar I (episódios maníaco, misto ou depressivo) em adultos; tratamento da esquizofrenia em
adolescentes (13 a 17 anos), e monoterapia ou adjuvante no tratamento dos episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar, em
crianças e adolescentes (10 a 17 anos). Contraindicações: pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de sua fórmula.
Cuidados e advertências: pacientes com histórico de comportamento suicida ou aqueles que apresentavam um grau significativo de ideação
suicida devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento. Há relatos de neutropenia e agranulocitose relacionados a terapia com
quetiapina. Este medicamento deve ser descontinuado em pacientes com contagem de neutrófilos <1,0 X 109/L. Esses pacientes devem ser
observados quanto aos sinais e sintomas de infecção e contagem de neutrófilos (até 1,5 X 109/L). Aumentos de glicose no sangue, hiperglicemia,
relatos ocasionais de diabetes, aumentos de triglicérides, colesterol e diminuição de HDL foram observados com quetiapina. Pacientes que
apresentem risco para desenvolver diabetes e pacientes diabéticos devem ser monitorados e as mudanças no perfil lipídico, assim como as
alterações nos parâmetros metabólicos de peso, glicemia devem ser clinicamente controladas. Quetros deve ser usado com precaução em
pacientes com doença cardiovascular conhecida, doença vascular cerebral ou outras condições que predisponham à hipotensão, histórico ou em
risco para apneia do sono, que estão fazendo de depressivos do sistema nervoso central, e com risco de pneumonia por aspiração. Síndrome
Neuroléptica Maligna tem sido relatada em associação com a administração de fármacos antipsicóticos, incluindo hemifumarato de quetiapina.
Uma síndrome de movimentos discinéticos involuntários potencialmente irreversível pode se desenvolver em pacientes tratados com
medicamentos antipsicóticos, incluindo quetiapina. Se os sinais e sintomas de discinesia tardia se apresentarem em um paciente em tratamento
com hemifumarato de quetiapina, a descontinuação do medicamento deve ser considerada. No entanto, alguns pacientes podem necessitar do
tratamento com hemifumarato de quetiapina, apesar da presença da síndrome. Quetiapina deve ser usada com precaução em pacientes com
histórico de convulsões ou com condições que potencialmente diminuam o limiar convulsivo e em pacientes com distúrbios cardiovasculares ou
histórico familiar de prolongamento de intervalo QT. A quetiapina também deve ser prescrita com cautela tanto com medicamentos conhecidos por
aumentar o intervalo QT como em concomitância com neurolépticos, especialmente para pacientes com risco aumentado de prolongamento do
intervalo QT. O tratamento com quetiapina, para pacientes com suspeita de cardiomiopatia ou miocardites, deve ser reavaliado. Reações Adversas
Cutâneas Graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnsons, Necrólise Epidérmica Tóxica e reações ao medicamento com eosinofilia e sintomas
sistêmicos são reações adversas potencialmente fatais que foram reportadas durante a exposição à quetiapina. Descontinue o uso de quetiapina
caso ocorram Reações Adversas Cutâneas Graves. Casos de uso indevido e abuso têm sido reportados. É necessário cuidado ao prescrever
quetiapina para pacientes com histórico de abuso de drogas ou álcool. Quetros deve ser utilizado com cautela em pacientes com diagnóstico atual
ou histórico de retenção urinária, hipertrofia prostática clinicamente significativa, obstrução intestinal ou condições relacionadas, pressão
intraocular elevada ou glaucoma de ângulo fechado. Quetros não está aprovado para o tratamento de pacientes idosos com psicose relacionada à
demência. Gravidez e lactação - Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica ou do cirurgião-dentista. Quetros só deve ser usado durante a gravidez se os benefícios justificarem os riscos potenciais. Foram publicados
relatos sobre a excreção de quetiapina durante a amamentação, no entanto, o nível de excreção não foi consistente. As mulheres que estiverem
amamentando devem ser aconselhadas a evitar a amamentação enquanto fazem uso de quetiapina. Interações medicamentosas: devido aos
efeitos primários da quetiapina sobre o SNC, Quetros deve ser usado com cuidado em combinação com outros fármacos de ação central e com
álcool. O uso de quetiapina concomitante com outros fármacos conhecidos por causar desequilíbrio eletrolítico ou por aumentar o intervalo QT deve
ser feito com cautela. Quetros deve ser utilizado com cautela em pacientes recebendo outras medicações com efeitos anticolinérgicos
(muscarínicos), tioridazina, carbamazepina, fenitoína, cetoconazol e potentes inibidores da CYP3A4 (como antifúngicos do tipo azois, antibióticos
macrolídeos e inibidores da protease). Reações adversas: boca seca, sintomas de abstinência por descontinuação, elevações dos níveis de
triglicérides séricos, elevações do colesterol total, diminuição de HDL colesterol, ganho de peso, diminuição da hemoglobina, tontura, sonolência,
sintomas extrapiramidais, leucopenia, taquicardia, palpitações, visão borrada, constipação, dispepsia, vômito, astenia leve, edema periférico,
irritabilidade, pirexia, elevações das alaninas aminotransaminases séricas (ALT), elevações nos níveis de gama GT, redução da contagem de
neutrófilos, aumento de eosinófilos, aumento da glicose no sangue para níveis hiperglicêmicos, elevações da prolactina sérica, diminuição do T4
total, diminuição do T4 livre, diminuição do T3 total, aumento do TSH, disartria, aumento do apetite, dispneia, hipotensão ortostática, sonhos
anormais e pesadelos, , aumento na pressão arterial, vômito, rinite e síncope. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas:
durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas. Posologia
- Esquizofrenia, episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar - crianças e adolescentes: três vezes ao dia; adultos: duas vezes ao
dia. Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato: duas vezes ao dia. Episódios de
depressão associados ao transtorno afetivo bipolar: à noite em dose única diária. Esquizofrenia - Adolescentes (13 a 17 anos de idade): 400 a
800 mg/dia, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente. Adultos: 300 a 450 mg/dia. Entretanto, dependendo da resposta
clínica e da tolerabilidade de cada paciente, a dose pode ser ajustada na faixa de dose de 150 a 750 mg/dia. Episódios de mania associados ao
transtorno afetivo bipolar - Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade): 400 a 600 mg/dia, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade
de cada paciente. Adultos: 400 a 800 mg/dia. Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar: 300 mg a 600 mg/dia. VENDA
SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA - SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA MS - 1.0573.0404 Farmacêutica Responsável: Gabriela
Mallmann - CRF-SP nº 30.138 “Material técnico científico de distribuição exclusiva a profissionais de saúde habilitados à prescrição e/ou
dispensação de medicamentos. ” “Para informações completas, consultar a bula/folheto na íntegra através da Central de Atendimento ao Cliente
no site www.ache.com.br ou pelo telefone: 0800 701 69 00.” MB 07 SAP 4385028 12/18
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schizophrenia: an overview of systematic reviews. European Journal of Clinical Pharmacology, 2018. 4. Kairos Web Brasil. Disponível em:
<https://br.kairosweb.com/>. Acesso em maio 2020.

CONTRAINDICAÇÕES: USO EM PACIENTES HIPERSENSÍVEIS AO


ARIPIPRAZOL OU QUALQUER UM DOS SEUS EXCIPIENTES.

ARISTAB É UM MEDICAMENTO. DURANTE SEU USO, NÃO


DIRIJA VEÍCULOS OU OPERE MÁQUINAS, POIS SUA
AGILIDADE E ATENÇÃO PODEM ESTAR PREJUDICADAS.
Aristab. aripiprazol. Uso oral. suspensão oral. 1 mg/mL. USO ADULTO. Indicações: tratamento de esquizofrenia, tratamento agudo e de
manutenção de episódios de mania e mistos associados ao transtorno bipolar do tipo I em adultos e terapia adjuntiva ao lítio ou valproato para o
tratamento agudo de episódios de mania ou mistos associados ao transtorno bipolar do tipo I, com ou sem traços psicóticos. Contraindicações:
pacientes que são hipersensíveis ao aripiprazol ou qualquer um dos seus excipientes. As reações variaram de prurido/urticária a anafilaxia.
Advertências e Precauções: pacientes idosos com psicose associada à demência tratados com drogas antipsicóticas correm maior risco de morte e
eventos cardiovasculares. Aristab não é aprovado para tratamento de pacientes com psicose associada à demência. Pacientes com psicose associada
à Doença de Alzheimer possuem maior incidência de eventos adversos. Casos raros de Síndrome Neuroléptica Maligna ocorreram durante o
tratamento com aripiprazol na base de dados clínica mundial. Aristab deve ser prescrito de forma que seja mais provável minimizar a ocorrência de
discinesia tardia. A necessidade de tratamento contínuo deve ser reavaliada periodicamente. Se aparecerem sinais e sintomas de discinesia tardia em
um paciente que esteja recebendo Aristab, a descontinuação da droga deve ser considerada. Foi relatada hiperglicemia, em alguns casos extrema e
associada à cetoacidose ou coma hiperosmolar ou morte, em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Houve poucos relatos de hiperglicemia
em pacientes tratados com aripiprazol. Pacientes podem apresentar impulsos intensos e incapacidade de controlar esses impulsos durante o
tratamento com aripiprazol. Deve-se ter cautela em pacientes com alto risco de comportamentos incontroláveis, o que inclui pacientes com histórico
pessoal ou familiar de TOC, transtorno de controle de impulsos, transtorno bipolar, personalidade impulsiva, alcoolismo, abuso de drogas ou
comportamento de vícios. Pode causar hipotensão ortostática. Casos de tromboembolismo venoso (TEV) foram notificados, todos os possíveis fatores
de riscos devem ser identificados antes e durante o tratamento. Pode causar sonolência, hipotensão postural, instabilidade motora e sensorial, que
podem levar a quedas, fraturas ou outras lesões. Pacientes com histórico de WBC baixa clinicamente significativa ou leucopenia/neutropenia induzidas
pela droga devem ter seu hemograma completo monitorado frequentemente durante os primeiros meses de terapia e a descontinuação de Aristab deve
ser considerada ao primeiro sinal de queda clinicamente significativa na WBC na ausência de outros fatores causais. Pacientes com neutropenia
clinicamente significativa devem ser monitorados cuidadosamente quanto à febre ou outros sinais ou sintomas de infecção e tratados imediatamente,
se tais sintomas ou sinais ocorrerem. Pacientes com neutropenia grave devem descontinuar Aristab e ter sua WBC monitorada até a recuperação.
Aripiprazol deve ser utilizado com cautela em pacientes com histórico de convulsões ou com condições que reduzam o limiar convulsivo, como no caso
de demência de Alzheimer. Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção
podem estar prejudicadas. Recomenda-se atenção adequada na prescrição de aripiprazol para pacientes que passarão por situações que possam
contribuir para uma elevação na temperatura corporal central. A possibilidade de tentativa de suicídio é inerente a enfermidades psicóticas e transtorno
bipolar. Aripiprazol e outras drogas psicóticas devem ser utilizados com cuidado em pacientes com risco de pneumonia por aspiração. Pacientes devem
ser avaliados cuidadosamente quanto a um histórico de abuso de drogas. Tais pacientes devem ser rigorosamente observados com relação a sinais
de mau uso ou abuso. Gravidez e lactação: Categoria C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica. Aripiprazol é excretado no leite materno humano. As pacientes devem ser avisadas para não amamentarem caso esteja em tratamento com
aripiprazol. Não há indicação aprovada para o uso de Aristab em pacientes pediátricos. Não há recomendação de ajuste de dose para pacientes idosos.
Interações medicamentosas: deve-se ter cautela quando Aristab for administrado em combinação com álcool ou outras drogas com ação
central. Possui o potencial de intensificar os efeitos de certos agentes anti-hipertensivos. Os agentes indutores de CYP3A4 (como
carbamazepina) podem causar uma elevação no clearance de aripiprazol e redução nos níveis séricos. Inibidores de CYP3A4 (como
cetoconazol) ou CYP2D6 (como quinidina, fluoxetina ou paroxetina) podem inibir a eliminação de aripiprazol e causar elevação nos níveis
séricos. Aripiprazol foi associado a uma elevação mediana na frequência cardíaca de duas batidas por minuto, em comparação à ausência
de elevação entre pacientes recebendo placebo. Aristab pode ser administrado com ou sem alimentos. Posologia: Esquizofrenia: a dose de
início e a dose-alvo recomendadas para Aristab é de 10 mg/dia ou 15 mg/dia uma vez ao dia, independente das refeições. Em geral, aumentos na
dosagem não devem ser feitos antes de duas semanas, o tempo necessário para se atingir o estado de equilíbrio. Transtorno Bipolar: a dose de início
e a dose-alvo recomendada é de 15 mg uma vez ao dia como monoterapia ou como terapia adjuntiva com lítio ou valproato, independente das
refeições. A dose pode ser elevada para 30 mg/dia com base na resposta clínica. A segurança das doses superiores a 30 mg/dia não foi avaliada em
estudos clínicos. Reações adversas: náusea, vômito, constipação, cefaleia, vertigem, acatisia, ansiedade, insônia, inquietação, sedação, tremores,
distúrbio extrapiramidal, visão embaçada, dispepsia, boca seca, dor de dente, desconforto abdominal e estomacal, distúrbios gerais, fadiga, dor, rigidez
musculoesquelética, dor na extremidade, mialgia, espasmos musculares, sonolência, agitação, dor faringolaríngea, tosse, hipersecreção salivar,
nasofaringite, aumento ou redução de peso, astenia, edema periférico, dor no peito, pirexia, irritabilidade, queda, creatinofosfoquinase elevada, apetite
reduzido, coordenação anormal, discinesia, ideação suicida, congestão nasal, dispneia, pneumonia por aspiração, rash e hiperidrose. VENDA SOB
PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA. MS – 1.0573.0724. “Material técnico científico de distribuição
exclusiva a profissionais de saúde habilitados à prescrição e/ou dispensação de medicamentos”. “Para informações completas, consultar a
bula/folheto na íntegra através da Central de Atendimento ao Cliente no site www.ache.com.br ou pelo telefone: 0800 701 69 00.”
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Referências Bibliográficas: 1. SMITH, R.C; et al. Maximizing response to first-line antipsychotics in schizophrenia: a review focused on finding from meta-anal-
ysis. Psychopharmacology, 2018.
Contra-indicações: pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes da formulação do medicamento.Interações
medicamentosas: o metabolismo da olanzapina pode ser afetado pelos inibidores ou indutores das isoenzimas do citocromo
P450, especificamente a atividade da CYP1A2, tabagismo, carbamazepina, carvão ativado, fluoxetina e fluvoxamina.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas: durante o tratamento, o paciente não deve
dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
AXONIUM olanzapina 2,5mg / 5mg / 10mg comprimidos. USO ORAL. USO ADULTO. Indicações: tratamento agudo e de manutenção da esquizofrenia e outras psicoses em adultos; monoterapia ou em
combinação com lítio ou valproato para o tratamento de episódios de mania aguda ou mistos de transtorno bipolar em pacientes adultos, com ou sem sintomas psicóticos e, com ou sem ciclagem rápida; é indicando
também prolongar o tempo de eutimia e reduzir as taxas de recorrência dos episódios de mania, mistos ou depressivos no transtorno bipolar.Contra-indicações: pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos
componentes da formulação do medicamento.Cuidados e advertências: manifestações clínicas da síndrome neuroléptica maligna (SNM) ou presença inexplicada de febre alta sem manifestações clínicas da SNM
requerem a descontinuação de todas as drogas antipsicóticas, incluindo a olanzapina. O risco de discinesia tardia aumenta com a exposição a longo prazo às medicações antipsicóticas, assim, deve-se considerar a
redução da dose ou a interrupção da droga se sinais ou sintomas de discinesia tardia aparecerem. A síndrome DRESS tem sido relatada com exposição à olanzapina, em caso de suspeita, deve-se descontinuar o
tratamento com olanzapina. Recomenda-se monitoramento clínico apropriado em todos os pacientes, particularmente em pacientes com diabetes e que apresentam fatores de risco para o desenvolvimento de
diabetes. Recomenda-se também monitoramento clínico adequado de alterações de lipídios, colesterol total e triglicérides. A olanzapina não está aprovada para o tratamento de pacientes com psicose
associada à demência. A olanzapina deve ser usada cuidadosamente em pacientes com histórico de convulsão ou que estão sujeitos a fatores que possam diminuir o limiar convulsivo. Deve-se tomar precauções
quando a olanzapina for prescrita para pacientes com hipertrofia prostática, íleo paralítico, glaucoma de ângulo estreito ou condições relacionadas clinicamente significativas. Devido aos efeitos primários da olanzapina
serem no SNC, deve-se tomar cuidado adicional quando for administrada em combinação com outras drogas que atuem centralmente, incluindo o álcool. Devem ser tomadas precauções em pacientes com TGP e/ou
TGO elevadas, com sinais e sintomas de insuficiência hepática, com doenças preexistentes associadas com reserva funcional hepática limitada e, em pacientes que estejam sendo tratados com medicamentos
potencialmente hepatotóxicos. No caso de elevação da TGP e/ou TGO durante o tratamento, é necessário acompanhamento cuidadoso e deve-se considerar a redução da dose. Como com outras drogas
antipsicóticas, deve-se tomar cuidado quando usar olanzapina nos seguintes tipos de pacientes: pacientes que, por qualquer razão, tenham contagens baixas de leucócitos e/ou neutrófilos; com história de
depressão/toxicidade da medula óssea, induzida por drogas; com depressão da medula óssea causada por doença concomitante, radioterapia ou quimioterapia, e com hipereosinofilia ou doença mieloproliferativa.
Raros casos de hepatite foram relatados no período pós-comercialização, bem como casos muito raros de insuficiência hepática mista ou colestática. Em dados pós-comercialização relatados com olanzapina, o
evento morte súbita cardíaca presumida foi muito raramente relatado. Eventos adversos cerebrovasculares, incluindo morte, foram relatados em estudos com pacientes idosos com psicose associada à demência. A
olanzapina exibe antagonismo à dopamina in vitro e, em teoria, pode antagonizar os efeitos da levodopa e dos agonistas da dopamina, assim como outras drogas antipsicóticas. O uso de olanzapina foi associado ao
aumento médio da frequência cardíaca e esta pequena tendência à taquicardia pode estar relacionada ao potencial da olanzapina em induzir alterações ortostáticas. A olanzapina pode induzir hipotensão ortostática
associada a vertigem, taquicardia, bradicardia e, em alguns pacientes, síncope, especialmente durante o período inicial de titulação da dose. Se ocorrer hipotensão, uma titulação mais gradual para a dose-alvo deve
ser considerada. Gravidez e lactação - Categoria C - Axonium deve ser usado na gravidez somente se os potenciais benefícios para a gestante justificarem os riscos potenciais para o feto. Em um estudo em
mulheres saudáveis e lactantes, a olanzapina foi excretada no leite materno. As pacientes devem ser aconselhadas a não amamentar no caso de estar recebendo olanzapina. Este medicamento não deve ser usado
por mulheres grávidas ou amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.Interações medicamentosas: o metabolismo da olanzapina pode ser afetado pelos inibidores ou indutores das
isoenzimas do citocromo P450, especificamente a atividade da CYP1A2, tabagismo, carbamazepina, carvão ativado, fluoxetina e fluvoxamina. As concentrações de equilíbrio de olanzapina não têm efeito na
farmacocinética do etanol. No entanto, podem ocorrer efeitos farmacológicos aditivos, como o aumento de sedação, quando o etanol é ingerido junto com a olanzapina. Reações adversas: ganho de
peso, hipotensão ortostática, sonolência, aumento da prolactina, colesterol total de jejum (limítrofe a elevado ou normal a elevado), triglicérides de jejum (limítrofe a elevado ou normal a elevado), glicemia de jejum
(limítrofe a elevada ou normal a elevada), astenia, pirexia, fadiga, constipação, boca seca, aumento do apetite, edema periférico, artralgia, acatisia, tontura, aumento da TGO, aumento da TGP, aumento da fosfatase
alcalina, glicosúria, aumento da γ-glutamiltransferase (U/L), aumento do ácido úrico (µmol/L), eosinofilia, leucopenia (incluindo neutropenia), tremores e distúrbio da fala. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e
operar máquinas: durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas. Posologia: a dose diária deve ser ajustada de
acordo com a evolução clínica, dentro da faixa de 5 a 20 mg diários. Esquizofrenia e transtornos relacionados em adultos - dose inicial recomendada: 10 mg uma vez ao dia. Mania aguda associada ao transtorno
bipolar em adultos - dose inicial recomendada: 15 mg uma vez ao dia em monoterapia, ou de 10 mg administrada uma vez ao dia em combinação com lítio ou valproato. Prevenção de recorrência do transtorno bipolar
em adultos - dose inicial recomendada: 10 mg/dia. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA - SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA. MS - 1.0573.0431. Farmacêutica Responsável: Gabriela
Mallmann - CRF-SP nº 30.138. Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. Material técnico científico de distribuição exclusiva a profissionais de saúde habilitados à prescrição e/ou dispensação de medicamentos. Para
informações completas, consultar a bula/folheto na íntegra através da Central de Atendimento ao Cliente no site www.ache.com.br ou pelo telefone: 0800 701 69 00.

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Mar/2020
7025847 – MAIO 2020