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Braz Bárbara Ximenes:Tolerância Imunológica,2012.

A tolerância imunológica consiste na não-responsividade aos antígenos próprios e


pode ser induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram esses
antígenos nos órgãos linfóides geradores (medula óssea e timo), chamada de
'''Tolerância Central''', ou quando os linfócitos maduros encontram antígenos próprios
nos tecidos periféricos, chamada de '''Tolerância Periférica'''.
Há três tipos de respostas possíveis quando um linfócito é exposto ao antígeno para o
qual possui receptores:
1 – Linfócitos são ativados, proliferam-se e diferenciam-se em células efetoras,
gerando resposta imune produtiva. Tais antígenos são ditos '''imunogênicos'''.
2- Linfócitos podem ser funcionalmente inativados ou eliminados, resultando em
tolerância. Os antígenos que induzem tolerância são ditos '''tolerogênicos'''.
3 – Linfócitos não reagem de qualquer maneira, fenômeno chamado de '''Ignorância
Imunológica'''. (Braz,2012)

Tolerância dos Linfócitos T


O principal mecanismo de tolerância central dos linfócitos T é a '''Seleção Natural ou
Deleção'''.
A seqüência de acontecimentos é a seguinte:
 1. O linfócito T imaturo reage fortemente a um antígeno próprio apresentado como
peptídeo ligado a molécula do Complexo Maior de Histocompatibilidade (MHC).
 2. Linfócito recebe sinais que estimulam a apoptose. 
 3. Linfócito morre antes de completarem a maturação. (Braz,2012)

Algumas células T CD4+ imaturas que reconhecem antígenos próprios no timo não
morrem, mas se desenvolvem em células T reguladoras e entram nos tecidos
periféricos.
 OBS: A proteína AIRE (Regulador Auto-imune) é responsável pela expressão tímica
de antígenos protéicos restritos a tecidos periféricos. Mutações em AIRE são a causa
da Poliendocrinopatia auto-imune, uma rara síndrome. (Braz,2012)

 
Tolerância Periférica dos Linfócitos T
Há três mecanismos possíveis: a inativação funcional (anergia), a supressão imune
por células T reguladoras e a deleção (morte celular induzida por ativação).
-Anergia
Linfócitos T virgens precisam de no mínimo dois sinais para sua proliferação e
diferenciação em células efetoras: o sinal 1 é sempre o antígeno e o sinal 2 é
promovido por co-estimuladores expressos nas APCs(Células Apresentadoras de
Antígenos) em resposta a microorganismos (ligação B7-CD28). (Braz,2012)
Na anergia, ocorrem os seguintes fatos: 
1. APC apresenta o antígeno próprio para a célula T virgem que recebe, portanto, o
sinal 1 de seus receptores para tais antígenos.
2. A célula T não recebe co-estimulação, não há resposta imune inata acompanhante.
3. Nessas condições, os TCRs (Receptores das Células T) podem perder a habilidade
de transmitir sinais ativadores ou as células T podem preferencialmente englobar
receptores inibitórios da família CD28, CTLA-4 (Antígeno 4 Associado com Linfócito T
Citotóxico ou CD152) ou PD-1 (Proteína-1 de Morte Celular Programada)
4. Resultado: anergia de longa duração. 
Segundos sinais dados artificialmente “quebram” a anergia e ativam as células T auto-
reativas.
 OBS:O CTLA-4 (inibidor) reconhece o mesmo co-estimulador B7 que se liga ao CD28
(ativador da célula T).  
OBS²: Bloqueio (por tratamento com anticorpos) ou deleção (pelo gene knockout) das
moléculas CTLA-4 de um camundongo causam ampla auto-imunidade.

-Supressão Imune por Células T Reguladoras'''


Nos linfonodos e principalmente no timo, encontramos células T reconhecedoras de
antígenos próprios, que, em sua maioria, são CD4+ e expressam altos níveis de
CD25, a cadeia alfa do receptor da IL-2.
 
1. As células T reconhecedoras de antígenos próprios são estimuladas por IL-2 e pelo
fator de transcrição Foxp3 (cuja expressão é estimulada por TGF beta) a se tornarem
células T reguladoras.
2. As células T podem produzir citocinas, como TGF beta e IL-10, que bloqueiam a
ativação dos macrófagos e linfócitos, ou podem realizar interação direta e supressão
de outros linfócitos e APCs.
3. As células reguladoras causam, então, inibição da ativação da célula T virgem em
efetora e inibição de funções da célula T efetora.
 
-Deleção
Há dois mecanismos prováveis de morte dos linfócitos T maduros induzida por
antígenos próprios: a via mitocondrial e a via dos receptores da morte. 
--- Via Mitocondrial
1. Células T reconhecem antígenos próprios, havendo ausência de co-estimulação e
de resposta imune inata.
2. Há a produção em excesso de proteínas pró-apoptóticas. (Na resposta a
microorganismos, há a produção de proteínas anti-apoptóticas induzidas pelos co-
estimuladores e pelos fatores de crescimento, que neutralizam as proteínas pró-
apoptóticas, o que não ocorre com os antígenos próprios.)
3. Ocorre o surgimento de proteínas mitocondriais que ativam as '''caspases''',
enzimas citosólicas que induzem apoptose.
4. Apoptose por Via Mitocondrial.

Via dos Receptores da Morte


1. Reconhecimento de antígeno próprio.
2. Co-expressão de receptores para a morte e seus ligantes.
3. As interações ligantes-receptor geram sinais através dos receptores de morte que
ativam as '''caspases'''.
4. Apoptose pela Via dos Receptores da Morte.
O principal exemplo de receptor da morte é o a proteína '''Fas (CD95)''', expressa em
muitos tipos celulares, e o ligante '''FasL''', expresso principalmente em células T
ativadas. A ligação de Fas ao FasL induz a morte de células T e B expostas aos
antígenos próprios e mimetiza antígenos próprios em animais experimentais.

Tolerância dos Linfócitos B


Polissacarídeos próprios, lipídios e ácidos nucléicos devem induzir tolerância nos
linfócitos B para prevenir a produção de auto-anticorpos. (Braz,2012)

Tolerância Central dos Linfócitos B


 
-Editoramento do Receptor
1. Célula B imatura reconhece fortemente antígenos próprios na medula.
2. Reativação do gene da Ig.
3. Expressão de uma nova cadeia de Ig leve associada à cadeia pesada prévia.
4. Produção de novo receptor: Editoramento do Receptor.
5. Linfócito B maduro não-específico para antígeno próprio.
6. Tecido linfóide periférico.
OBS: Se a edição falhar, as células B recebem sinais de morte e morrem por
apoptose.
 
-Seleção Negativa
Como nos linfócitos T, a seleção negativa elimina linfócitos B imaturos com receptores
de alta afinidade para antígenos da membrana celular ou antígenos próprios solúveis
que são abundantes.

 Tolerância Periférica dos Linfócitos B


1. Linfócito B maduro reconhece antígeno próprio e não recebe estímulo da célula
T(porque as células T auxiliares estão ausentes ou tolerantes).

2. Linfócito B torna-se anérgico ou parcialmente ativado.


3. Célula B é excluída do folículo linfóide.
4. A ausência de estímulos de sobrevivência leva à morte da célula.