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DOI: 10.1002 / JLB.

3COVR0520-272R

FRONTLINEREVIEW

Tempestade de citocinas e alterações de leucócitos na infecção


por SARS-CoV-2 leve versus grave : revisão de 3.939 pacientes
com COVID-19 na China e patogênese emergente e conceitos de
terapia
Jin Wang 1 Mengmeng Jiang 1 Xin Chen 1 Luis J. Montaner 2

1 Laboratório Estatal Chave de Pesquisa de


Qualidade em Medicina Chinesa, Instituto de Ciências
Resumo
Médicas Chinesas, Universidade de Macau, Macau, A evidência clínica indica que o desfecho fatal observado com síndrome respiratória aguda grave -
SAR, China
infecção por coronavírus-2 muitas vezes resulta de lesão alveolar que impede a capacidade das vias
2 Centro de Vacinas e Imunoterapia,
aéreas e falência de múltiplos órgãos - ambas associadas à hiperprodução de citocinas, também
Instituto Wistar, Filadélfia,
Pensilvânia, EUA conhecidas como tempestade de citocinas ou síndrome de liberação de citocinas. Relatórios clínicos
Correspondência mostram que as formas leve e grave da doença resultam em alterações nos subconjuntos de
Prof. Luis J. Montaner, Centro de Vacinas e leucócitos circulantes e na secreção de citocinas, particularmente IL-6, IL-1 , IL-10, TNF, GM-CSF,
Imunoterapia, The Wistar Institute, 3601
IP-10 (IFN- proteína induzida 10), IL-17, MCP-3 e IL-1ra. Não é surpreendente que as terapias que
Spruce Street, Room 480, Philadelphia, PA
19104, USA. visam a resposta imune e reduzem a tempestade de citocinas em pacientes com coronavírus 2019
E-mail: montaner@wistar.org (COVID-19) tornaram-se o foco de estudos clínicos recentes. Aqui, revisamos relatórios sobre dados
Prof. Xin Chen, Instituto de Ciências Médicas de leucócitos e citocinas associados à doença COVID-19 em 3.939 pacientes na China e
Chinesas, Universidade de Macau, Avenida da
descrevemos dados emergentes sobre imunopatologia. Com ênfase na modulação imunológica,
Univer- sidade, Taipa, Macau SAR 999078,
China. E-mail: xchen@um.edu.mo também olhamos para os estudos clínicos em andamento que visam bloquear o pró-inflamatório

citocinas; transferência de células-tronco mesenquimais imunossupressoras; uso de transfusão de


plasma convalescente; bem como terapia imunorregulatória e regimes de medicina tradicional
chinesa. Ao examinar a atividade de leucócitos e citocinas em COVID-19, nos concentramos em
particular em como esses níveis são alterados à medida que a doença progride (neutrófilos NETose,
macrófago, resposta de células T, etc.) e consequências propostas para a patologia do órgão
(coagulopatia, etc.) . As interações virais e do hospedeiro são descritas para obter mais informações
sobre a biologia dos leucócitos e como as respostas desreguladas das citocinas levam à doença e /
ou danos aos órgãos. Ao compreender melhor os mecanismos que impulsionam a intensidade de
uma tempestade de citocinas, podemos adaptar estratégias de tratamento em estágios específicos
da doença e melhorar nossa resposta a essa ameaça à saúde pública mundial.

PALAVRAS-CHAVE

COVID-19, tempestade de citocinas, imunoterapia, leucócitos, SARS-CoV-2

Abreviaturas: AA, ácido araquidônico; ACE2, Enzima 2 de conversão da angiotensina ; ADCC, citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos; ADE, realce
dependente de anticorpos ; SDRA, síndrome do desconforto respiratório agudo; ALK, Anaplastic Lymphomas Kinase; BALF, fluido de lavagem broncoalveolar; cGAS, GMP-AMP sintase
cíclica ; ChiCTR, Registro de Ensaios Clínicos da China; COVID-19, doença por coronavírus 2019; CP, plasma convalescente; CQ, cloroquina; PCR, proteína C reativa ; CRS, síndrome de
liberação de citocinas; HCQ, hidroxicloroquina; IP-10, proteína 10 induzida por IFN ; M-CSF, Macrófago CSF; MERS-CoV, coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio; MIG,
Monocina induzida por gama IFN; MIP-1A, proteína-1 alfa inflamatória de macrófagos ; MODS, síndrome de disfunção de múltiplos órgãos; MSCs, células-tronco mesenquimais; MXSGD,
decocção de Ma Xing Shi Gan; NETs, armadilhas extracelulares de neutrófilos; NK, célula natural killer; NLR, proporção de neutrófilos para linfócitos ; PB, sangue periférico; PDGF-BB,
fator de crescimento derivado de plaquetas -BB; RA, artrite reumatóide; SARS-CoV, Síndrome respiratória aguda grave -coronavírus; SARS-CoV-2, síndrome respiratória aguda grave
-coronavírus-2; SpO2, saturação de oxigênio no sangue; STING, Estimulador de genes de interferon; TCM, medicina tradicional chinesa; Treg, células T regulatórias.

Este é um artigo de acesso aberto nos termos da Licença Creative Commons Atribuição-Não Comercial , que permite o uso, distribuição e reprodução em qualquer
meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado e não seja usado para fins comerciais.
??? c 2020 Os autores. Journal of Leukocyte Biology publicado pela Wiley Periodicals, Inc. em nome da Society for Leukocyte Biology

Recebido: 28 de abril de 2020 Revisado: 17 de maio de 2020 Aceito: 18 de maio de 2020


        
J Leukoc Biol. 2020; 1–25. www.jleukbio.org 1

2 WANG ET AL .
      

1. INTRODUÇÃO (Informações de apoio Fig. S1). Também discutimos conceitos


emergentes sobre a interfase entre a biologia dos leucócitos e a
Desde dezembro de 2019, a incidência frequente de pneumonia tornou-se uma patogênese da doença. Por último, resumimos os resultados de estudos
característica distintiva da infecção causada por um novo coronavírus (síndrome clínicos em andamento na China e nos Estados Unidos que buscam
respiratória aguda grave -coronavírus-2, SARS-CoV- controlar o início ou os danos causados pela tempestade de citocinas
2) em Wuhan, província de Hubei, China. 1 Em 11 de fevereiro de 2020, a para reduzir a morbidade e a mortalidade.
Organização Mundial da Saúde (OMS) nomeou oficialmente essa pneumonia
coronavírus doença de 2019 (COVID-19). 2 Em 7 de maio de 2020, um total de

3.672.238 casos confirmados e 254.045 mortes foram relatados em mais de


214 países (86.095 casos confirmados e 4.643 mortes na China). 3
2 LIBERAÇÃO DE CITOCINA COM INFECÇÕES
Considerando seu alcance e gravidade mundial, a OMS declarou o
EMERGENTES POR CORONA VIRAL: RESPOSTAS DE
surto de COVID-19 como uma pandemia global - a primeira pandemia provocada
TEMPESTADE DE CITOCINA PROTETORA VERSUS
por um coronavírus. 4 Em contraste com a taxa de infecção global atingida pelo
PATOGÊNICA
SARS-CoV-2, síndrome respiratória aguda grave - coronavírus (SARS-CoV,
2002–2003) e síndrome respiratória do Oriente Médio coronavírus (MERS-CoV, A liberação de citocinas em resposta à infecção pode levar a manifestações

2012) foram amplamente localizados em China e Arábia Saudita, clínicas leves ou graves. As marcas de uma resposta de liberação leve / não letal

respectivamente. 5 Como o SARS-CoV-2, o surto de SARS-CoV e MERS-CoV de citocinas à infecção incluem aumento da temperatura local (calor), mialgia,

também foi causado pelo coronavírus zoonótico cruzando a barreira das artralgia, náusea, erupção cutânea, depressão e outros sintomas leves

espécies. As doenças causadas por esses três semelhantes aos da gripe . Simultaneamente à ativação imunológica, o corpo
os coronavírus compartilham semelhanças nas apresentações clínicas, lança processos de reparação compensatória para restaurar a função dos tecidos
como progressão para a síndrome respiratória aguda grave 6 ; ainda e órgãos. O termo “tempestade de citocinas” foi cunhado pela primeira vez em
COVID-19 ′ s
1993 para descrever uma doença do enxerto contra o hospedeiro . 16 Desde
as características clínicas permanecem distintas, incluindo então, o termo foi estendido para descrever as liberações repentinas de citocinas
apresentação pulmonar única na TC. 7 Especificamente, com a semelhantes associadas a autoimune, linfo-histiocitose hemofagocítica, sepse,
epidemia de SARS, a desregulação do sistema imunológico câncer, respostas imunoterápicas agudas e doenças infecciosas 17-20 A
resultou em febres agudas e diminuição da contagem de células
tempestade de citocinas ocorre quando um sistema imunológico é superativado
T CD4 + e CD8 + , mas faltou qualquer evidência de alterações
por infecção, droga , e / ou algum outro estímulo, levando a altos níveis de
pulmonares nas imagens. 8
citocinas (IFN, IL, quimiocinas, CSF, TNF, etc.) sendo liberados na circulação com
Os sintomas mais comuns observados em pacientes com COVID-19
um impacto generalizado e prejudicial em vários órgãos. 21 As respostas
são mal-estar, tosse seca e febre alta. Sintomas de diarreia, hemoptise e
9 inflamatórias graves induzidas por uma tempestade de citocinas começam
cefaleia não são incomuns. Recentemente, os Centros de Controle e
localmente e se espalham sistemicamente, causando danos colaterais nos
Prevenção de Doenças (EUA) expandiram os sintomas-alvo do COVID-19
para incluir calafrios, tremores repetidos com calafrios, dores tecidos. 22,23 Até o momento, não está claro quais determinantes da resposta do

musculares, dor de cabeça, dor de garganta e perda do paladar ou olfato. hospedeiro à infecção são responsáveis pelo desencadeamento da sequência

A doença pode ser leve ou progredir para dispneia e / ou hipoxemia, ou inflamatória que leva à síndrome clínica associada à alta liberação de citocinas.

mesmo síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e choque Em geral, acredita-se que seja causado por um desequilíbrio na regulação do
séptico, que pode então levar à síndrome de disfunção de múltiplos sistema imunológico (ou seja, aumento na ativação de células imunológicas via
órgãos (MODS). 10 A principal razão para os desfechos de morte após a TLR ou outro mecanismo, diminuição na resposta antiinflamatória , etc.), embora
infecção por SARS-CoV-2 é a insuficiência respiratória, com alterações as causas moleculares desreguladas específicas ainda sejam desconhecido.
na função cardíaca e hepática como uma consequência secundária ou Uma tempestade de citocinas é quase sempre patogênica por causa de seus
relacionada da doença. 11-13 Os dados epidemiológicos sugerem que efeitos prejudiciais no hospedeiro. Por outro lado, as respostas locais e
certos grupos estão sob risco particular de desfechos de doenças sistêmicas das citocinas à infecção são partes essenciais da resposta inicial do
graves (ou seja, idosos, selecione doenças preexistentes). Embora
hospedeiro à infecção. A liberação de citocinas por células assassinas naturais
saibamos que há uma ligação entre a gravidade da doença, a produção
(NK) e macrófagos, juntamente com células T ativadas e respostas humorais
viral e uma tempestade de citocinas ou síndrome de liberação de
podem ajudar a resolver a infecção, acompanhada por mecanismos efetores,
citocinas (CRS), ainda não está claro quais gatilhos moleculares
como a citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC). 24
alimentam o início da tempestade de citocinas e por que ela pode
Essas respostas são acionadas para manter o patógeno sob controle. Por
avançar rapidamente para ARDS ou MODS , com um resultado fatal em
exemplo, as citocinas locais, como IFN- / e IL-1 , produzidas por células
um subconjunto de pacientes. 14,15 Ainda não se sabe se a tempestade
epiteliais podem proteger as células próximas, estimulando a expressão gênica
observada de citocinas e as alterações leucocitárias resultantes
impactam indivíduos de alto e baixo risco da mesma forma, e como estimulada por IFN e ativando simultaneamente células imunocompetentes,

esses fatores podem transformar uma resposta protetora natural de como células NK. Isso aumenta o potencial lítico da célula NK e combustíveis a

citocinas contra a infecção em um processo patogênico letal. secreção de IFN- γ . 25 Em adição para as células NK, uma vez que as células

mielóides, tais como macrófagos residentes são activadas por IFN- γ , que
Neste artigo, resumimos os relatórios sobre os níveis de citocinas no
amplifica subse- quent mediada pelos TLR estimulação. Isso inclui a liberação de
sangue e ativação de leucócitos para examinar as diferenças na
altos níveis de TNF, IL-12 e IL-6, que, por sua vez, podem modular ainda mais
imunopatogenia entre os casos leves e graves de COVID-19 em
pacientes da China. Os dados foram obtidos a partir de relatórios de
abril de 2019 a abril de 2020

WANG ET AL . 3
   

26
Células NK. Embora a IL-12 actua de modo a aumentar NK IFN- γ
a procalcitonina também foi associada a uma maior probabilidade de
secreção, elevada de IL-6 níveis também pode limitar a resposta imune
desenvolver ou continuar uma tempestade de citocinas em
pelos seus efeitos sobre a actividade citotóxica das células NK por meio
pacientes com COVID-19 . 37 É interessante notar que níveis elevados de
27
da sub-regulação dos níveis de perforina e granzima B intracelulares.
PCR e ferritina estão associados ao início de uma tempestade de
À medida que a doença progride, as respostas das células T e dos
citocinas em pacientes recebendo terapia com células T de receptores de
anticorpos dão origem a respostas adicionais de citocinas, levando a 38
antígenos quiméricos. Um estudo mais aprofundado das alterações
uma liberação de antígeno maior ou sustentada e ligantes TLR
que ocorrem nos parâmetros de leucócitos e citocinas, conforme descrito
adicionados da citotoxicidade induzida por vírus . 28 Uma vez que essas
posteriormente, pode ajudar a identificar biomarcadores para uma
respostas estão em movimento, outros fatores relacionados ao
tempestade de citocinas em pacientes com COVID-19 . Nas seções a
hospedeiro ou ao patógeno (ou seja, diminuições na carga do patógeno,
seguir, revisamos 28 estudos publicados recentemente e examinamos as
respostas antiinflamatórias , genética) trabalham juntos para prevenir
mudanças nos leucócitos circulantes e perfis de citocinas de 3939
uma resposta desregulada ou uma SRC que, se permitida a se
pacientes com COVID (consulte o esquema para obter informações sobre
desenvolver, poderia se causar danos aos tecidos e falência de órgãos.
o processo usado para selecionar a literatura em Informações de Apoio
Por exemplo, seria esperado que a falta de um mecanismo de feedback
Fig. S1).
negativo por IL-10 e IL-4 aumentasse a gravidade das respostas de
citocinas em relação a uma SRC patogênica ou tempestade de citocinas.
21
Por outro lado, direcionar o tratamento para interromper a formação
de tempestade de citocinas com o uso de agentes farmacológicos,
3,1 a activação aberrante de células
como o tocilizumabe (anti-IL-6), pode estabilizar os casos avançados da
imunitárias inatas em COVID-19 infecção
transição para um estado mais crítico. 27,29
3.1.1 Monócito e macrófago
No início da infecção por SARS-CoV-2 , geralmente há uma infecção Em humanos, tanto monócitos quanto macrófagos expressam ACE2 e,

preferencial do trato respiratório como consequência da transferência consequentemente, podem ser infectados por SARS-CoV e SARS-CoV-2, 39 o que

viral baseada em gotículas. No entanto, um estudo recente 30


apóia a resulta na ativação e transcrição de genes pró-inflamatórios. 40 Curiosamente, a

teoria de que o SARS-CoV-2 também pode infectar enterócitos intestinais infecção causada por SARS-CoV-2 parece diminuir acentuadamente a expressão

diretamente por meio da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2). A de ACE2 em monócitos do sangue periférico (PB) por célula, o que pode ser um

ACE2 é altamente expressa em enterócitos diferenciados e pode ajudar a resultado secundário à ligação viral. 41 Se essa regulação negativa dos

explicar por que a diarreia ocorre com infecção aguda, bem como a receptores ACE2 é uma subseqüente à viremia, ainda não foi determinado. Além

eliminação fecal observada. Consequentemente, ter uma pegada de disso, a expressão de ACE2 foi encontrada em macrófagos CD68 + e CD169 + no

infecção mais ampla pode impactar a fonte de cascatas inflamatórias baço e nódulos linfáticos de pacientes COVID-19 , fornecendo evidências

para incluir outros tecidos além do pulmão. adicionais de que a infecção por SARS-CoV-2 pode atingir células mieloides
positivas para ACE2 em todo o corpo, incluindo o baço e os gânglios linfáticos. 42
Na doença COVID-19 , uma tempestade de citocinas é comum em
Macrófagos CD169 + infectados são encontrados principalmente na seção da
pacientes com sintomas graves a críticos ; ao mesmo tempo, as
polpa vermelha do baço. Além disso, as áreas ricas em macrófagos em locais
contagens de linfócitos e células NK são drasticamente reduzidas com
marginais dos nódulos linfáticos tinham maior probabilidade de teste positivo
elevações nos níveis de dímero D, proteína C reativa (CRP), ferritina e
31 As para antígenos de proteína nucleocaspídeo viral. É interessante que estudos
procalcitonina. consequências de uma tempestade letal de
anteriores demonstraram que os macrófagos CD169 + são responsáveis por
citocinas exibem dano alveolar difuso caracterizado pela formação de
32,33 níveis controlados de replicação viral em apoio ao desenvolvimento de imunidade
membrana hialina e infiltração de linfócitos intersticiais. O dano ao
como resultado de um estado refratário à ativação dependente de IFN tipo I. 43
tecido colateral, falha de órgão e resultados ruins de pessoas com
Isso indica que a infecção de macrófagos CD169 + pode ser um canal para a
COVID-19 e suas respostas inflamatórias não controladas
translocação de SARS-CoV-2 para baços e linfonodos. Isso pode ser responsável
acompanhantes compartilham semelhanças com SARS e MERS. Em
pela replicação viral sistêmica adicionada e pode contribuir para diminuir a
pacientes com SARS grave, os níveis séricos de IFN- , IL-1, IL-6, IL-12,
TGF- , MCP-1 e IL-8 foram maiores do que os pacientes com sintomas imunidade (consulte a seção de células T específicas do antígeno abaixo). Linhas
leves a moderados . 34,35 Os níveis de IL-1 , IL-6 e IL-8 também estavam celulares de monócitos humanos THP-1 e U939 expressam ACE2, 41 e, assim,
aumentados nos pacientes gravemente infectados por MERS-CoV. 36 As podem ser úteis no estudo in vitro de modulação mielóide e papel das
alterações de leucócitos e citocinas com infecção grave a crítica por interacções TLR em desencadeamento da activação antes e depois da infecção.
SARS-CoV-2 são detalhadas abaixo. Da mesma forma, os camundongos transgênicos hACE2 devem ser aproveitados
como um modelo animal para estudar a biofisiologia, bem como a farmacologia
da infecção por SARS-CoV-2 . 44

3 CARACTERÍSTICAS DAS ALTERAÇÕES DE Monócitos de pacientes com COVID-19 , embora em número normal,
LEUCÓCITOS E LIBERAÇÃO DE apresentam fenótipo ativado, evidenciado por sua morfologia (FSC-alto) e
CITOCINA DURANTE INFECÇÃO LEVE E GRAVE capacidade de produzir IL-6, IL-10 e TNF. 41 Monócitos ativados presentes no PB
POR COVID-19 de pacientes com COVID-19 foram caracterizados pela expressão de superfície
de CD11b, CD14, CD16, CD68, CD80, CD163 e CD206. A ativação dos monócitos
O desenvolvimento de critérios para prever e diagnosticar uma tempestade de PB foi particularmente associada à gravidade da doença e a um mau prognóstico.
citocinas em pacientes COVID-19 com biomarcadores substitutos é fundamental 41
Expressão de CD163 e CD206 por monócitos PB de pacientes COVID-19
porque os níveis de pico de citocinas circulantes não são monitorados
rotineiramente para uma mudança na cinética. Além de CRP e ferritina, aumenta
o dímero D e

4 WANG ET AL .
      

sugerem uma tendência em direção a um M2 ou fenótipo Em casos graves de COVID-19, níveis elevados de NETose com DNA livre de

regulatório, o que poderia impactar as respostas de células T células e mieloperoxidase (MPO) -DNA foram observados com frequência. 63 De
antivirais adaptativas efetoras. Além dos efeitos imunológicos, a fato, quando os neutrófilos de pessoas não infectadas foram expostos ao soro de
expressão de CD163 em monócitos / macrófagos ativados pacientes com COVID-19 in vitro, isso desencadeou a NETose, indicando que os
também foi associada à síndrome de linfo-histiocitose soros dos pacientes podem ter a capacidade de promover a NETose em
45
hemofagocítica, que poderia contribuir potencialmente para a neutrófilos. 63,64 Além de contribuir para uma tempestade de citocinas, o
hiperprodução de citocinas e patogênese imunológica em aumento da NETose provavelmente também afeta o início de trombose venosa e
pacientes com COVID-19 . 46
arterial em pacientes com COVID-19 . 65 Esse achado levanta a hipótese de que
47
Wen et al. também observaram que uma abundância de
os TNEs podem ser um mecanismo patológico desregulado central que direciona
monócitos inflamatórios CD14 ++ IL1 +
e IFN-ativados existia no
a liberação de citocinas e danos a múltiplos órgãos , levando à insuficiência
PB de pacientes com COVID-19 . Além disso, descobriu
respiratória e coagulopatia. Além disso, a análise transcricional 51 de células
-se que o SARS-CoV-2 desencadeia macrófagos por meio da
mononucleares BALF e PB de pacientes com COVID-19 revelou que níveis
ACE2, gerando expressão de IL-6 no baço e nódulos linfáticos e
elevados de CXCL-2 e CXCL-8 podem contribuir para o recrutamento de
expressão de IL-6, TNF, IL-10 e PD-1 nos macrófagos alveolares.
47,48 neutrófilos para o local da infecção, agravando ainda mais a resposta inflamatória
Esse mecanismo adicional pode promover linfocitopenia e
contribuir para uma tempestade de citocinas, iniciando no pulmonar. Diante desses achados, a NETose pode representar um alvo

pulmão conforme os níveis virais aumentam. 42,48 terapêutico viável para inibir a SRC e danos a órgãos. Outras áreas importantes na
Relatórios de autópsia indicaram que macrófagos inflamatórios se resposta de neutrófilos, como interações com humoral (o papel de IgA e CD89,
acumularam nos pulmões de pacientes com COVID-19 . 49 O sequenciamento de IgG e CD16, etc.) ou subconjuntos mielóides permanecem não estudados.
RNA de célula única confirmou que macrófagos FCN1 + derivados de monócitos
foram o subconjunto predominante encontrado no líquido do lavado
3.1.3 células NK
broncoalveolar (BALF) de pacientes com COVID-19 com SDRA, o que pode ser
indicativo de células com alta produção inflamatória e de quimiocinas. 50 A Os dados sobre a resposta das células NK em COVID-19 são limitados.
análise transcricional de células mononucleares BALF e PB de No SARS, as células NK foram consideradas úteis na previsão da
+
pacientes com COVID-19 revelou níveis elevados de proteína 10 gravidade da doença e as células NK CD158b foram associadas à
66,67
induzida por IFN (IP-10) e MCP-1, o que provavelmente atraiu o tráfego de presença de anticorpos específicos anti-SARS-CoV . Da mesma
macrófagos para o local da infecção, a achado que é consistente com os forma, um estudo recente mostrou que o número de células NK no PB
relatórios de autópsia. 51 diminuiu em pacientes infectados com SARS-CoV- 2, especialmente em
68
casos graves. Mas um relatório separado não mostrou nenhuma
Orquestrada pela sinalização retardada de IFN Tipo I, a + +
diferença no número de células NK CD16 CD56 em casos leves vs.
ativação e o acúmulo de monócitos / macrófagos inflamatórios
casos graves. 69 Portanto, se as células NK poderiam ser um preditor de
podem resultar em uma resposta inflamatória desregulada e
COVID-19 ainda precisa ser determinado. Estudos adicionais são
52
apoptose de células T. Os resultados de uma experiência ex
necessários para determinar se as células NK podem impactar o controle
53
vivo em tecido pulmonar mostraram que o SARS-CoV -2
viral (ou seja, diretamente ou por meio de mecanismos mediados por
produziu três vezes mais partículas virais infecciosas do que o
ADCC ) ou contribuir para a liberação de citocinas durante o curso da
SARS-CoV após 48 h. No entanto, o SARS-CoV-2 desencadeou
doença de COVID-19.
menos IFNs e mediadores pró-inflamatórios do que o
SARS-CoV. Isso pode contribuir para a capacidade do vírus de
escapar das respostas inatas intrínsecas na infecção inicial. A 3.1.4 Células dendríticas e linfócitos intraepiteliais
resposta do IFN tipo I inicial pode ser particularmente importante. Apesar do papel das células dendríticas e células T nas
Relatórios preliminares permitem pré mostrou IFN- α 2b infecções respiratórias, 70,71
atualmente não há evidências
significativamente reduziu o período de tempo que o vírus possa disponíveis que mostrem uma ligação entre a infecção por
ser detectada no tracto respiratório superior; isso, por sua vez, SARS-CoV2 e a modulação de células dendríticas mieloides ou
reduziu a duração dos níveis sanguíneos elevados para os plasmocitoides, nem relatos de como as células T pode
54
marcadores inflamatórios IL-6 e CRP. No entanto, o mecanismo impactar a doença. 72
'
subjacente a SARS-CoV-2 s capacidade de amortecer as
respostas inatas iniciais de infecção aguda e suprimir tipo I IFNs
para maximizar a libertação virai ainda precisa de estudo
adicional.

3.1.2 Neutrófilos
3,2 activação aberrante e alterações nas células
Conforme COVID-19 progride, o número de neutrófilos em circulação
imunitárias adaptativas durante COVID-19 infecção
aumenta gradualmente; assim, níveis elevados de neutrófilos podem ser
úteis para prever a gravidade da doença. 55 Zhang et al. 56 relataram que Existem evidências convincentes de que COVID-19 é
a relação neutrófilos / linfócitos (NLR) combinada com IgG pode ser um caracterizado por uma diminuição acentuada nos linfócitos T e B
melhor preditor do que a contagem de neutrófilos isoladamente na circulantes, particularmente em estágios graves e críticos de
predição da gravidade de COVID-19. As armadilhas extracelulares de infecção por COVID-19 . 47,68,73 Digno de nota, essa linfopenia em
neutrófilos (NETs), que são teias extracelulares de DNA / histonas pacientes com COVID-19 grave freqüentemente ocorre junto com
liberadas por neutrófilos para controlar infecções, também são ativação aberrante de monócitos / macrófagos e aumento de
57,58 74
conhecidas por exacerbar a inflamação. Estudos anteriores neutrófilos. Mudanças em subconjuntos de leucócitos
revelaram que TNEs aberrantes podem contribuir para SDRA, fibrose associados a resultados de infecção leve vs. grave são descritas
59-62
cística, trombose excessiva e tempestade de citocinas (IL-1 ). nas seções a seguir e resumidas na Figura 1.
WANG ET AL . 5
   

Isolamento / hospitalização
   
Título de vírus baixo Cuidados de suporte ...
 

Normal
Leve imune Recuperação
  resposta  

SARS-CoV-2
   
baixo  
  CD4
Ativação Citocinas: CD8
 
IL6 / IL10 / TNF / Célula T
 
CSF / RANTES ...
Monócito   Neutrófilo
   
Macrófago
   

Alto
Tratamento de tempestade
anti-citocinas : Antagonistas de
Tempestad
citocinas / células-tronco mesenquimais
de / plasma convalescente / cloroquina,
citocinas hidroxicloroquina / corticosteroide /
medicina alternativa e outros

Morte
Forte Lesão pulmonar / séptica
  choque / falência de órgãos /
coaguloapatia ...
Título de vírus alto unidade de Terapia Intensiva

FIGURA 1 Principais leucócitos sanguíneos, alterações de citocinas e estratégias de terapia na infecção por SARS-CoV-2 leve vs. grave
. Modelo conceitual da interação entre a ativação imunológica e a patologia clínica de pacientes com infecção leve vs. grave, bem como
estratégias terapêuticas atuais e possíveis resultados. A figura é feita com BioRender (https://app.biorender.com/)

80 + +
Weiskopf et al. relataram que células T CD4 e CD8
3.2.1 Desregulação de células T após infecção por
específicas para SARS-CoV-2 foram detectadas no PB de pacientes com
SARS-CoV-2
COVID-19 com SDRA em 14 dias após o início dos sintomas. Além disso,
Os subconjuntos de células T mudam conforme a infecção por COVID-19
as respostas de memória central e efetoras específicas do antígeno
progride de leve a grave. Um estudo de sequenciamento de uma
foram detectadas em células T CD4 + específicas de vírus e células T CD8
única célula descobriu que genes inflamatórios alvo eram altamente
+
de pacientes com SDRA, respectivamente. No que se refere à secreção
expressos por células T CD4 e CTLs CD8 sofreram expansão clonal na
47 de citoquinas, que propôs que em casos de facilidade dis- grave, as CD8 +
fase de recuperação de pacientes com COVID-19 . No entanto, em
células T citotóxicas segregam predominantemente IFN- γ , enquanto que
pacientes que avançam para doença grave, o número de linfócitos T
específicos do vírus de CD4 + células T segregam níveis de Th1 esperado
permaneceu baixo em comparação com pacientes em estágio leve , com
(IFN γ , TNF, e IL-2) e citocinas Th2 (IL-5, IL-9 e IL-10) . Além disso, Zheng
os níveis de subconjuntos de células T auxiliares, incluindo Th1, Th2 e
81 +
68 et al. relataram que a proporção de células T CD4 multifuncionais
Th17, em níveis abaixo do normal . De fato, vários relatos clínicos
(IFN- , TNF e IL-2, com mais de duas citocinas positivas entre elas) foi
mostram que a frequência diminuída de linfócitos circulantes, incluindo
+ + reduzida em pacientes com COVID-19 grave quando comparados àqueles
células T CD4 e CD8 , está intimamente relacionada à gravidade da
75,76 77 com infecção leve ou sem infecção. Como as células T multifuncionais
doença de COVID-19. Wang et al. descobriram que níveis
82
estão associadas a melhores desfechos após a vacinação, uma
elevados de IL-6 ocorreram 1–2 d antes da diminuição nas células T CD8
+ + 78 + diminuição nas células T CD4 + multifuncionais pode inferir um desfecho
e CD4 . Liu et al. observaram que os níveis de células T CD4 e
+ clínico insatisfatório em pacientes com COVID-19 grave . Em pacientes
CD8 caíram para seus níveis mais baixos após 4 a 6 dias de doença,
+ +
COVID-19 com SDRA, uma diminuição nas células T CD4 e CD8 foi
enquanto IL-10, IL-2, TNF e outras citocinas atingiram níveis máximos.
+ +
associada a um aumento nas células T CD38 (CD8 39,4%) HLA-DR
Esses estudos sugerem uma relação negativa entre níveis elevados de
32 81 83
(CD4 3,47%). Zheng et al. e Chen et al. relataram ainda que as
citocinas (por exemplo, IL-6, IL-10, IL-2, TNF) e células T circulantes mais
+
células T CD8 no PB de pacientes COVID-19 exibiram um fenótipo
baixas em pacientes graves infectados por SARS-CoV-2, provavelmente
superativado, o que é indicativo de uma resposta imune adaptativa
devido à redistribuição de células no tecido e / ou ativação da morte
79 A sustentada (seja eficaz ou não), além de uma resposta imune inata. De
celular induzida. infecção por SARS-CoV-2 pode induzir a apoptose
+
interesse, as respostas das células T CD8 ativadas parecem ser
de linfócitos ao aumentar a via de sinalização P53 ou a via de
42,51 ineficazes à medida que os pacientes avançam para estágios graves da
sinalização Fas. A diminuição dos linfócitos circulantes como
doença, conforme evidenciado pelo fenótipo exaustivo das células T CD8
resultado da redistribuição do tecido é consistente com o
+ + + 81
(HLADR TIGIT células T CD8 ). Consistente com o início da
desenvolvimento de pneumonite intersticial, que é causada por
exaustão das células T, Chen et al. 83 descobriram que as células T no PB
infiltração de células mononucleares em casos graves.
de graves

6 WANG ET AL .
      

Pacientes COVID-19 expressaram altos níveis de PD-1 e Tim-3. Os indeterminado se a exposição anterior pode preparar a resposta
níveis de expressão de PD-1 e Tim-3 nas células T também foram do corpo, levando a efeitos de realce dependente de anticorpos
positivamente correlacionados com a gravidade da doença. (ADE) para maior infecção ou uma amplificação das cascatas de
As células T ativadas também podem adicionar combustível à inflamação. Anteriormente, ADE havia sido relatado em outras
tempestade de citocinas, estimulando ainda mais as respostas infecções virais, como SARS-CoV; assim, o ADE, se presente, pode
inflamatórias das células imunes inatas. Por exemplo, foi prejudicar a capacidade do hospedeiro de controlar a inflamação
demonstrado que a expressão de IL-1 , CSF1 e CSF2 em células no pulmão e em outros tecidos. 52 Uma análise de 173
T pode se ligar ao IL-1R e ao receptor do fator de estimulação de pacientes com COVID-19 , analisados para IgM e IgGs específicos
colônias (CSFR) expresso em monócitos e estimular ainda mais a para SARS-CoV-2 , descobriu que aqueles com doença grave ou
ativação de monócitos. 47 Células Th1 em pacientes com COVID- crítica tinham um alto título de anticorpos totais, bem como uma
19 grave foram relatados para estimular a produção de IL-6 por alta resposta de IgG, que eram associado a um mau resultado e
monócitos inflamatórios, 39 que, juntamente com células Th17, 84 prognóstico. 92 Se o aumento nos títulos de anticorpos durante a
podem se juntar diretamente às células imunes inatas para doença representa um resultado secundário da resposta do
estimular a liberação de citocinas pró-inflamatórias, contribuindo hospedeiro aos altos títulos virais ou se um mecanismo ADE
ainda mais à tempestade de citocinas e danos subsequentes aos poderia contribuir para um aumento repentino na carga viral e
órgãos. 47,84 início de uma tempestade de citocinas permanece indeterminado.
As células T reguladoras (Tregs) desempenham um papel crítico no
amortecimento de uma resposta inflamatória excessiva, bem como nas
respostas imunes antivirais. 85 Portanto, Tregs pode ser fundamental para
3.3 Citocinas aberrantes associadas à
manter um equilíbrio entre a imunidade antiviral e a tempestade de citocinas
tempestade de citocinas em pacientes COVID-19
prejudiciais. Até o momento, os relatórios sobre as células Treg em pacientes Muitas citocinas pró-inflamatórias, como IL-6, TNF, IL-1, IL-2, IL-17, IFN- ,
COVID-19 permanecem inconsistentes. Alguns estudos encontraram células G-CSF, MCP-1 (proteína inflamatória de macrófago 1), IP-10 (IFN- -
Tregs reguladas positivamente em doenças graves, enquanto outros relataram proteína induzida 10), e outros, foram encontrados para ser

que o número de Tregs foi reduzido ou inalterado em pacientes com COVID-19 . significativamente elevados em pacientes com COVID-19 grave (Tabela 1
68,77,86
Portanto, o papel das células Treg na patogênese da COVID-19 precisa e Fig. 1), um perfil que é semelhante ao encontrado em pacientes com
SARS e MERS. 36,93,94
ser mais bem esclarecido.
Conforme mostrado na Tabela 1, a elevação de IL-6 foi medida e
detectada com mais frequência em casos graves de infecção por
3.2.2 células B e produção de anticorpos SARS-CoV-2 . Zhou et al. 39 relataram que as células Th1
As células B circulantes parecem ser restaurado para níveis normais em produtoras de GM-CSF patogênicas em pacientes COVID-19 graves
pacientes após a recuperação a partir de COVID-19 e convalescente induziram a produção de IL-6 a partir de monócitos CD14 + CD16 +

plasma (CP) sion infu- (discutido mais tarde) tem sido demonstrado ser e, portanto, aceleraram a inflamação associada a uma tempestade
um tratamento potencialmente eficaz como relatado em 6 graves de citocinas. Níveis elevados de IL-6 também foram encontrados
87
COVID-19 pacientes . Esses achados apoiam a hipótese de que as em pacientes com agravamento da progressão da doença,
respostas imunes humorais que aumentam os anticorpos conforme evidenciado pela TC de tórax. 95 Além disso, Chen et al.
específicos para SARS-CoV-2 são importantes na resolução do 96 relataram que a carga viral sérica de SARS -CoV-2 estava
hospedeiro da infecção por SARS-CoV-2 e provavelmente ajudariam a intimamente associada aos níveis de IL-6 em pacientes críticos ( R
51,88,89 notar que
proteger contra a reinfecção. É interessante essa = 0,902). Níveis elevados de IL-6 também podem contribuir para o
capacidade de desenvolver a produção de anticorpos neutralizantes (e aumento das células neutrófilas e diminuição dos linfócitos.
memória) após a infecção pode não ser a mesma em todos os pacientes Claramente, IL-6 pode impactar o desenvolvimento da SDRA em
recuperados. Dados recentes sugerem que até 30% dos pacientes COVID-19 pacientes 97 e um aumento da IL-6 pode ser um
recuperados que tiveram um curso de doença mais brando podem marcador útil para o início da doença grave. Além disso, como a
desenvolver baixos títulos de anticorpos neutralizantes, o que pode coagulopatia centrada no pulmão também pode desempenhar um
representar um risco maior de reinfecção. 90 De fato, vários estudos papel importante na fisiopatologia em pacientes graves com
detectaram títulos mais altos de anticorpos após a recuperação de uma COVID-19 , 98 a IL-6 pode contribuir para essa patologia induzindo
doença mais grave quando comparados a casos mais leves (isto é, cascatas de coagulação. 99 No entanto, a hipercoagulabilidade,
títulos de anticorpos mais altos em pacientes idosos recuperados em juntamente com altos níveis de dímeros D, fibrinogênio e PCR, em
comparação com pacientes mais jovens que freqüentemente têm pacientes com COVID-19 é distinta da coagulação intravascular
doença leve ou assintomática). Isso sugere que um curso da doença disseminada descrita em condições inflamatórias mais graves.
com uma resposta imune mais forte também pode levar a uma maior 100,101 Além disso, os níveis de IL-6 podem variar em
proteção contra a reinfecção. 90,91 É importante notar que os anticorpos pacientes com COVID-19 em relação à gravidade da doença. 11,102

de ligação também podem desempenhar um papel na fagocitose Foi recentemente demonstrado que o tratamento com
mediada por anticorpos e na citotoxicidade dependente de anticorpos. tocilizumabe, um anticorpo que bloqueia o receptor de IL-6 ,
Resta determinar se os pacientes com títulos baixos de anticorpos totais resultou em resultados ruins em pacientes com COVID-19 e não
ou neutralizantes terão taxas de reinfecção mais altas. impediu a progressão para linfo-histiocitose hemofagocítica
secundária. 103 Isso sugere que a IL-6 pode ser um indicador
Semelhante a células T CD4 + , células T CD8 + e células NK, as
importante, mas não o único fator na patologia da doença.
células B também diminuíram acentuadamente em pacientes com
Também é possível que o estágio da doença possa impactar o
COVID-19 grave, em comparação com pacientes leves, e as contagens
benefício da terapia de bloqueio de IL-6 .
de linfócitos B foram negativamente associadas à carga viral. 51 Além da
proteção, também permanece

. AL ET WANG
TA BLE 1 Resumo de dados de coorte clínicos de citoquinas e as alterações de leucócitos aberrantes em leves a graves fases de COVID-19 infecção

Leucócitos Citocinas
               
     Alterações com infecção ( n = casos      Mudanças com infecção    
cujos leucócitos ou citocinas Casos graves vs leves ( n = casos cujo leucócito ou Casos graves vs leves
         
Hospital Casos alterado / total de casos) casos, P < 0,05 citocinas alteradas / total de casos)casos, P < 0,05 Refe
                   
Hospital Renmin, N = 82   Aumento : contagem de neutrófilos (55/74, Sem comparação  Aumento : IL-6 (11/11) Sem comparação 11
     
Wuhan University(Mortes)   mas 74/74 nas últimas 24h);           
      Razão de neutrófilos para linfócitos           
      (NLR; 69/73)           
    Diminuir : contagem de linfócitos (66/74,           
mas 74/74 nas últimas 24h); CD8 +
                
      Contagem de células T (34/58); Contagem de células NK           
    (87/58)           
                 
   
Hospital Jin Yintan N = 41  Diminuir : contagem de linfócitos Aumento : contagem de neutrófilos  Aumento : IL-1B, IL-1RA, IL-7, Aumento : IL-2, IL-7, IL-10,  14
  (28 casos não-UTI (26/41) Diminuir: contagem de leucócitos;   IL-8, IL-9, IL-10, G-CSF, G-CSF, IP-10, MCP-1,  
  e 13 casos de UTI)    Contagem de linfócitos   GM-CSF, IFN- , IP-10, MCP-1, MIP-1A e TNF  
MIP-1A, MIP-1B e TNF
                
Hospital Xi'an No.8 N = 28 Aumento : Monócitos com CD11b + , Sem comparação Aumento : IL-6, IL-10, TNF Aumento : IL-6, IL-10, TNF 41
 
e a primeira     CD14 + , CD16 + , CD68 + , CD80 + ,       (gerado por FSC-high (gerado por FSC-high  
Hospital Afiliado CD163 + , CD206 + (FSC-high monócitos) monócitos)
           
de Xi'an Jiaotong     monócitos) foi consistente com           
Universidade     fenótipo inflamatório           
                 
Hospital tongji N = 452  Aumento : células B; Aumento : contagem de leucócitos;  Aumentar a : TNF- α ; IL-2R; IL-6 Aumento : IL-6, IL-2R, TNF, 68
     
  (286 grave e 166 Diminuir : Linfócitos; Células NK ( N neutrófilos; NLR;    IL-8, IL-10  
  casos não graves)   = 44); Células Th ( N = 44); Células Ts ( N Diminuir : Linfócitos;       
      = 44); Células Treg (principalmente ingênuas Monócitos, eosinófilos,       
Treg) ( N = 44) Células NK; Basófilos; º
            
células; Células Treg
             
Guangzhou Oitavo N = 56  Aumento : Neutrófilos; NLR; Treg Aumento : Neutrófilos; WBC;  Aumento : IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, Aumento : IL-2, IL-6, IL-10,  86
   
Hospital Popular (31 leves e 25   células Diminuir : Linfócito   TNF, IFN- TNF  
  Casos severos) Diminuir : Linfócitos; CD45 + conta       
linfócitos; Células T CD4 + ; CD8 +
                
      Células T; Células B; Células NK           
                 
Wuhan Tongji N = 21  Aumento : Total de linfócitos B (7/14) Aumento : contagem de leucócitos;   Aumento : IL-6 (13/16); IL-2R Aumento : IL-6; IL-2R; 74
   
hospital (11 casos graves e Diminuir : contagem de linfócitos (9/21); Contagem de neutrófilos   (9/16), TNF (11/16) e IL-10 IL-10; TNF  
  10 casos moderados)  contagem total de linfócitos T Diminuir : Linfócito (16/09)    
      (13/14); Contagem de células T CD4 + contagem; linfócitos T totais;       
(14/14); Contagem de células T CD8 + contagem total de linfócitos T;
            
      (12/14); Células NK (8/14) linfócitos B totais;       
       Contagem de células T CD4 + ; CD8      
+ Contagem de células T

Chongqing Três N = 123 Diminuição : células T CD4 + (74/123); Diminuir : CD4 + (54/102 pol. Aumento : IL-6 (47/123); IFN- Aumento : IL-6, IL-10 76
Gorges Central (102 leve e 21 Células T CD8 + (42/123); Células B casos leves, enquanto 20/21 em (6/123)    
Hospital Casos severos) (32/123); Células NK (45/123) casos graves) e células
T CD8 + (29/102 nos
casos leves, enquanto
13/21 nos casos
graves)
(Continuou)

7
8
. AL ET WANG
TA BLE 1 (continuação)

Leucócitos Citocinas
             
     Alterações com infecção ( n = casos    Mudanças com infecção    
cujos leucócitos ou citocinas Casos graves vs leves ( n = casos cujo leucócito ou Casos graves vs leves
         
Hospital Casos  alterado / total de casos) casos, P < 0,05  citocinas alteradas / total de casos)casos, P < 0,05 Referências
               
O primeiro afiliado N = 11  Aumento : contagem de leucócitos, neutrófilos;Sem comparação Aumento : IL-6 (11/11), IL-10 Sem comparação 77
   
Hospital de (Pacientes com SDRA)   Tregs (2/11)     (5/11), IL-4 (3/11) e IFN-    
Guangzhou   Diminuir : contagem de linfócitos   (2/11)    
Universidade Médica     (11/11); Células NK (11/11); CD4         
      e linfócitos CD8 (11/11); B         
      linfócitos (3/11)         
               
Wuhan Union N = 40  Diminuir : Linfócitos Aumento : WBC; Neutrófilos  Aumento : IL-6 Aumento : IL-6 (0-16 d);  78
   
Hospital (13 grave e 27    Diminuir : Linfócito;    IL-10 (0-13 d); IL-2 e  

casos leves) Células T CD3 + ; Células T CD8 + IFN- (4-6 d)


         
               
Provincial de yunnan N = 16 Diminuir : células T Aumente : Aumento : IL-6, TNF- Diminuir : IFN- (de 81
   
Hospital das Infecciosas (10 leves e 6 graves    HLA-DR + TIGIT + CD8 + Diminuir : IFN- e IL-2 (de Células T CD4 + )  
Doenças casos) Células T aumentadas Células T CD4 + )
        
       Diminuir : Granulócitos;       

Células T CD4 + multifuncionais


             
Hospital geral de N = 262 Aumento : células T PD1 + CD4 + ; PD1 + Aumento : células T PD1 + CD4 + ; Aumento : TNF, IL-10, IL-6 e Aumento : TNF, IL-10 e 83
   
teatro central (151 casos leves, 40 Células T CD8 + Células T PD1 + CD8 + ; CD8 + IFN- IL-6
     
comando e casos graves, 13 Diminuição : Total de células T (166/222); Célula T (alta expressão de       
Hospital Hanyang casos críticos, 8   Células T CD4 + (166/222); CD8 + PD-1 e Tim-3)       
  casos perecidos e   Células T (156/222) Diminuir : Total de células T; CD4 +       

40 controle saudável) Células T; Células T CD8 +


           
Shenzhen Third N = 53  Diminuir : contagens de CD4 e CD8 Aumento : Neutrófilos  Aumento : IL-6, IL-2Ra, IFN- , Aumento : IL-1ra, IP-10,   93
   
Hospital Popular (34 casos graves e    Diminuir : CD4 e CD8   IL-18, IL-10, IL-1ra, HGF, MIG, e MIG  
  19 casos leves)    conta   M-CSF, G-CSF, MIG-1a,    
           CTACK e IP-10    
               
Hospital Union, Tongji N = 80  Diminuir : Linfócitos (60/80) Aumento : Neutrófilos e  Aumento : IL-6, IL-10 Aumento : IL-6 95
     
Faculdade de Medicina(69 grave e 11    Células NK       
casos não graves) Diminuir : Linfócitos
           
    102
Quinto Hospital de N = 36  
Aumento : Leucócitos (11/36); Sem comparação  
Aumento : IL-6 (11/36) Sem comparação  
Wuhan (Não sobreviventes)   Neutrófilos (17/36)         
Diminuir : Linfócitos (25/36)
                      
De 552 hospitais N = 1099  Diminuir : contagem de leucócitos Diminuir : contagem de leucócitos   Sem teste Sem teste 162
   
  (173 grave e 926   (731/890); Contagem de linfócitos (106/173 em casos graves       
  casos não graves) (330/978) e 228/811 de leve       
       casos); Contagem de linfócitos       
               
(147/154 em casos graves e
584/736 em casos leves)
(Continuou)

. AL ET WANG
TA BLE 1 (continuação)

Leucócitos Citocinas
             
Alterações com infecção ( n = casos Mudanças com infecção
             
cujos leucócitos ou citocinas Casos graves vs leves ( n = casos cujo leucócito ou Casos graves vs leves
         
Hospital Casos alterado / total de casos) casos, P < 0,05 citocinas alteradas / total de casos)casos, P < 0,05 Referências
                 
O primeiro afiliado N = 43 Aumento : células T Tim + PD-1 + CD4 + ; Aumento : Tim + PD-1 + CD4 + Aumento : IL-6; IFN- Aumento : IL-6; IFN- 39
   
Hospital de (10 controle saudável, Células T Tim + PD-1 + CD8 + ; GM-CSF Células T;
        
Universidade de 21 casos sem UTI , Células T CD4 + ; Células T IL-6 + CD4 + ; IFN- + GM-CSF + CD4 +
        
Ciência e e 12 casos de UTI) Monócitos CD14 + CD16 + ; Células T; GM-CSF CD4 +
        
Tecnologia GM-CSF + CD14 + monócitos Células T; Células T IL-6 + CD4 + ;
    + +       
Diminuir : número de células T; Monócitos D14 CD16 ;
          
Monócitos; Células T CD4 + ; CD8 + GM-CSF + CD14 +
            
Células T monócitos IL-6 + CD14 +
            
       monócitos       

Diminuir : células T CD8 +


             
Hospital tongji N = 29  Diminuir : contagem de linfócitos Sem diferença significativa Aumento : IL-2R; IL-6; IL-8; IL-10; Aumento : IL-2R; IL-6 163
   
afiliado a Hua (15 casos leves, 9 (20/29)     TNF    
Zhong University casos graves, e 5
           
da ciência e casos críticos)
           
Tecnologia
             
Hospital Tongji N = 100  Diminuir : Eosinófilos Aumento : Neutrófilos  Aumento : IL-6, IL-2R, IL-8, IL-10, Aumento : IL-6, IL-2R, IL-8,   164
   
(34 casos leves, 34 Diminuir : Eosinófilos; TNF e IL-1 IL-10 e TNF
        
casos graves e 32 linfócitos
           
casos críticos)
                       
 
Hospital da União em N = 69  Aumento : Neutrófilos (41/67) Aumento : contagem de neutrófilos;   Aumento : IL-6 (11/43); IL-10 Aumento : IL-6, IL-10  
165
Wuhan (o SpO2 ≥ 90% Diminuir : contagem de leucócitos (36/67); Contagem de leucócitos (16/43)    
grupo ( n = 55) e Contagem de linfócitos (29/69); Diminuir : Linfócitos
          
  o SpO2 < 90%   Contagem de eosinófilos (49/69) contagem       
grupo [ n = 14])
             
Três projetados- N = 267  Diminuir : contagem de leucócitos no sangue Aumento : contagem de neutrófilos   Aumento : IL-6 (47/67); IL-17A Aumento : IL-6; TNF; 166
   
hospitais em (217 casos não graves (118/267); Contagem de linfócitos Diminuir : leucócitos sanguíneos (35/67); TNF (22/67); IL-10 IL-17A
     
Chongqing e 50 graves (231/267); Células T CD3 (51/96); contagem (87/217 pol. (12/67); IFN- (11/67); IL-2
       
município casos) Células T CD4 (74/96) casos não graves, 31/50 em (5/67); IL-4 (4/67)
       
Casos severos); Células T CD3
             
(20/51 em casos não graves,
             
31/45 em casos graves);
             
Células T CD4 (29/51 em
             
       casos não graves, 45/45 em       
Casos severos)
                       
Hospital de Zhongnan de N = 138  Diminuir : contagem de linfócitos Aumento : WBC; Neutrófilos  Sem teste Sem teste 167
     
Wuhan University (36 pacientes de UTI e (continuado em 5 casos);
         
102 não UTI Diminuir : contagem de linfócitos
           
pacientes) (continuado em 5 casos)
    96
Hospital Geral de N = 48  Diminuir : Linfócitos Aumento : WBC; neutrófilos;  Aumento : IL-6 Aumento : IL-6  
Teatro central (21 casos leves, 10 Diminuir : Linfócitos
         
Comando casos graves, e            
17 casos críticos)
             
(Continuou)

9
10
. AL ET WANG
TA BLE 1 (continuação)

Leucócitos Citocinas
           
Alterações com infecção ( n = casos Mudanças com infecção
           
cujos leucócitos ou citocinas Casos graves vs leves ( n = casos cujo leucócito ou Casos graves vs leves
       
Hospital Casos alterado / total de casos) casos, P < 0,05 citocinas alteradas / total de casos)casos, P < 0,05 Referências
                
Wuhan infantil N=8 Diminuir : CD16 + CD56 + Sem comparação Aumento : IL-6 (2/8); IFN- (2/8); Sem comparação 168
 
Hospital (grave ou crítico linfócitos (5/8); CD3 +  
IL-10 (5/8)    
pacientes pediátricos) linfócitos (2/8), CD4 +
         
linfócitos (4/8) e CD8 + (1/8);
           
   
Um paciente co-infectado com        
vírus influenza A mostrou
           
diminuição significativa de leucócitos,
           
neutrófilos e linfócitos,
           
enquanto outros pacientes não mostraram
           
mudança significativa
                   
Pequim Youan N = 11 Aumento : Leucócitos; neutrófilos Aumento : Neutrófilos Aumento : IL-2; IL-4; IL-6; IL-10; Aumento : IL-10 169
 
Hospital (5 casos leves e 6 Diminuir : Linfócitos IL-17; TNF; IFN-
     
Casos severos)
           
Segunda pessoa N = 155 Diminuição : células T CD4 +; CD8 + Diminuição : células T CD4 +; Aumento : IL-6 Aumento : IL-6 170
Hospital de Fuyang (30 casos graves e Células T Células T CD8 +
     
Cidade 125 moderado
         
casos)
                   
Teatro central N = 13 Diminuir : células T CD3 +; CD4 + Sem comparação Aumento : IL-6; (Gradualmente Sem comparação 37
Hospital Geral (Morte) Células T; Células T CD8 +; (diminuiu aumentou e atingiu o pico antes
     
mais substancialmente durante o morte)
         
curso da doença)
           
Hubei Provincial N = 110 Diminuição : células T CD4 +; CD8 + Diminuição : células T CD4 +; Aumento : IL-6; IL-10; IL-8 Aumento : IL-6; IL-10 171
Hospital de (57 casos moderados, Células T Células T CD8 +
     
Chinês integrado 39 casos graves e
         
e ocidental 14 casos críticos)
         
Medicamento
                   
Nova Cidade Sino-Francesa N = 548 Aumento : WBC (63/542); Aumento : WBC (8/275 pol. Aumento : IL-1 (51/306); IL-2R Aumento : IL-2R (73/171 em  
172
Branch of Tongji (279 casos não graves Neutrófilos (118/542) casos não graves e (164/309); IL-6 (221/312); casos não graves e
 
Hospital e 269 severo Diminuir : Linfócitos (118/542) 55/267 em casos graves); IL-10 (93/307); IL-8 (24/309); 91/138 em casos graves);
 
casos) Neutrófilos (22/275 pol. TNF (182/309) IL-6 (107/175 em
     
casos não graves e casos não graves e
         
96/267 em casos graves) 114/137 em grave
         
Diminuir : Linfócitos casos); IL-10 (34/170 in
         
(234/275 em não grave casos não graves e
         
casos e 255/267 em 49/170 em casos graves);
         
Casos severos) TNF (89/171 pol.
         
casos não graves e
           
93/138 em casos graves)
                   
Abreviações: COVID-19, doença coronavírus 2019; CTACK, quimiocina que atrai células T cutâneas ; HFG, fator de crescimento de hepatócitos; UTI, unidade de terapia intensiva; IP-10, proteína 10 induzida por IFN ; M-CSF, macrófago
CSF; MIG, monocina induzida por gama IFN; MIP-1A, proteína-1 alfa inflamatória de macrófagos ; NK, assassino natural; Treg, células T regulatórias; SpO2: saturação de oxigênio no sangue; e WBC, glóbulos brancos.
Nota : Na coluna 3, N é o número de casos com dados disponíveis. Além disso, nas colunas 3 e 5, “ n ” é o número de casos em que leucócitos ou citocinas mudaram globalmente, de acordo com o relatório correspondente.

WANG ET AL . 11
   

O TNF é uma citocina pró-inflamatória mestre que está 4 tratamentos com INVESTIGAÇÃO DE
envolvida na patogênese de doenças autoimunes, como a artrite ENCONTRO A citocina TEMPESTADE EM COVID-19
reumatoide (AR); consequentemente, os biológicos anti-TNF INFECÇÃO
tornaram -se o tratamento de primeira linha para essas doenças.
104
Altos níveis de TNF geralmente são produzidos na resposta Devido ao seu papel central na patogênese da infecção por SARS-CoV-2 ,
inicial a doenças infecciosas. 105 Um estudo recente mostra que o a tempestade de citocinas e as respostas inflamatórias excessivas que a
nível de TNF (60-130 pg / mL) foi superior ao de IL-6 (10-50 pg / acompanham tornaram-se um alvo terapêutico no tratamento de
14
mL) no plasma de pacientes com COVID-19 grave. Portanto, pacientes com COVID-19 . Estratégias de imunoterapia destinadas a
uma investigação mais aprofundada é necessária para definir reduzir a tempestade de citocinas estão sendo investigadas em vários
como o TNF impacta a imunopatologia, bem como a eficácia da países (Tabela 2). Terapias adicionais para reduzir indiretamente a carga
terapia anti-TNF em pacientes com COVID-19 grave. viral e secundariamente reduzir a incidência de uma tempestade de
93
Além de examinar IL-6 e TNF, Yang et al. estudaram 48 citocinas no PB de citocinas estão resumidas nas Tabelas de Informações de Apoio
pacientes com COVID-19 , 14 das quais estavam marcadamente aumentadas. S1-S4. As estratégias até o momento não abordam um tipo específico de
Entre essas 14 citocinas, IP-10, MCP-3 e IL-1ra foram identificados como tempestade de citocinas, mas assumem uma abordagem de “tamanho
biomarcadores para gravidade e desfechos fatais da doença. Eles também único” no tratamento de doenças graves em todos os pacientes.
descobriram que o nível de IP-10 era marcadamente maior em pacientes com
doença grave em comparação com doença leve. Um relatório de 10 pacientes
4.1 Bloqueio de citocinas pró-inflamatórias
COVID-19 com doença grave mostrou uma elevação acentuada de CCL5 (ligante
5 de quimiocina CC, RANTES); importante, o tratamento com o anticorpo Relatórios clínicos mostrando que níveis elevados de IL-6 estão associados com

bloqueador de CCR5 resultou na diminuição dos níveis sanguíneos de IL-6 , a imunopatologia e gravidade da doença de COVID-19 111 forneceram uma forte

redução da expressão gênica relacionada ao IFN , redução da carga viral de justificativa científica para examinar os efeitos da IL-6 ou de seus antagonistas de

SARS-CoV-2 e restauração da homeostase imunológica. 106 Liu et al. 107 receptor (por exemplo, siltuximabe e clazakizumabe ou sarilumab e tocilizumab).

relataram que 38 citocinas no PB de pacientes com COVID-19 estavam Na verdade, o tocilizumabe foi recomendado na China para o tratamento de

significativamente aumentadas e 15 citocinas (IL-12, IL-1ra, IP-10, PDGF-BB [ pacientes com COVID-19 com lesão pulmonar bilateral e sintomas graves. 112 Os

fator de crescimento derivado de plaquetas -BB], TNF, IFN- γ , M-CSF [CSF de primeiros relatórios clínicos de tocilizumab mostraram que a febre cedeu em 20

macrófagos], IL-17, HGF, G-CSF, IL-2, IL-4, IL-10, IL-1 α , e IL-7) foram associados pacientes graves dentro de 1 d após o tratamento e 95% desses pacientes

com a gravidade da doença. Além disso, alguns marcadores inflamatórios, como obtiveram recuperação suficiente para permitir que eles tivessem alta do hospital

CRP e dímero D, também estavam marcadamente elevados. 102 No entanto, ao em 2 semanas. 113 Guo et al. 114 mostrou que o tratamento com tocilizumabe

contrário dos achados em pacientes com SARS, 108 pacientes com COVID-19 (400 mg uma vez por gotejamento iv 115 ), atenuou as respostas imunes
mostraram aumentos nas citocinas antiinflamatórias , como IL-10 e IL-4, 74 inflamatórias superativadas e aumentou as respostas imunes antivírus mediadas

indicativos de uma resposta Th2 aumentada e subsequente fibrose intersticial por células B e células T CD8 + . Além disso, Luo et al. 116 recomendou que
pulmonar. Por último, os resultados da sequência de RNA de uma única célula de tocilizumabe seja administrado repetidamente em baixas doses (80–240 mg por
pacientes em recuperação inicial infectados com SARS-CoV-2, mostraram que vez) para o benefício máximo. Em conjunto, a terapia para bloquear IL-6 continua
IL-1 e M-CSF podem ser novos mediadores na resposta inflamatória associada sendo o tratamento anticitocina mais prevalente sob investigação. Em contraste,
a uma tempestade de citocinas. 47,77 não há estudos registrados no Chinese Clinical Trials Register (ChiCTR) para

testar o efeito dos inibidores de IL-1 no tratamento de COVID-19. Embora a IL-6

Uma tempestade de citocinas do tipo Th17 causada por uma seja um alvo terapêutico atraente, o bloqueio da IL-6 pode não ser benéfico para

mobilização de respostas Th17 também foi observada em todos os pacientes. Conforme observado acima, o tratamento com tocilizumabe
109,110
pacientes com SARS e MERS. Foi relatado que um número pode resultar no aparecimento de linfo-histiocitose hemofagocítica secundária
elevado de células CCR4 + CCR6 + Th17, que pelo menos em pacientes com COVID-19 . 103 Semelhante ao anti-IL-6, o efeito dos
parcialmente atribuído a esta imunopatologia, também estava antagonistas contra outras citocinas inflamatórias na atenuação de uma
presente em COVID-19 paciente com SDRA. 84 Citocinas tempestade de citocinas está sob investigação. Em 6 de maio de 2020, um total
marcadamente elevadas (isto é, IL-1, IL-17, TNF e GM-CSF) em de 49 ensaios clínicos visando a inibição de citocinas foram registrados no
pacientes com COVID-19 foram associadas a respostas Th17. 107
ChiCTR e no National Institutes of Health's Clinical Research Trials (Tabela 2).
Esses achados sugerem que a tempestade de citocinas do Além de estratégias anti-IL-6 , anticorpos antagonistas dirigidos contra IFN- ,
tipo Th17 pode levar ou estar associada ao início de lesão
IL-1, IL-1R, TNF, IL-8, GM-CSF, receptor GM-CSF , IL-17A e CCR- 5 também estão
orgânica comumente observada em pacientes graves com
sendo avaliados por seu efeito na tempestade de citocinas ou na mediação da
COVID-19 . 84
ativação imunológica excessiva (Tabela 2). Outras abordagens para suprimir
Tomados em conjunto, o estadiamento da infecção por SARS-CoV-2 é
citocinas pró-inflamatórias em pacientes com COVID-19 também foram
comumente dividido em quatro estágios (leve / comum / grave / crítico),
propostas. Por exemplo, dada a IL-37 ' s capacidade para inibir a IL-1 β , IL-6, TNF,
todos os quais podem ter diferentes magnitudes de liberação de
e CCL2, Conti e colegas a hipótese de que a IL-37 pode ser útil no tratamento de
citocinas. Também é possível que as características qualitativas da
19 pacientes com COVID- CRS. 117 Em outro estudo, o eixo CCL5-CCR5 foi
tempestade de citocinas entre os estágios da doença possam apontar
para gatilhos distintos do hospedeiro ou patógeno (por exemplo,
tempestade de citocinas com ou sem pneumonia bacteriana
concomitante). A Figura 2 resume a contribuição combinada de
infiltrados de sangue e tecido pulmonar e mostra como fatores
adicionais, como uma pneumonia bacteriana associada, podem
exacerbar as respostas de citocinas.

12
. AL ET WANG
TA BLE 2 Ensaios clínicos em andamento: terapêutica contra a tempestade de citocinas (até 6 de maio de 2020)

Estude
           
Número de registro Título Drogas / estratégias Alvo Terapêutico Projeto Amostras Estágio
             
ChiCTR2000029765 Um estudo multicêntrico, randomizado controlado para a eficácia e segurança de Tocilizumab Receptor anti-IL-6 RCT 188 4
  tocilizumab no tratamento de nova pneumonia por coronavírus          
  (COVID-19)          
             
ChiCTR2000030196 Um estudo multicêntrico, de braço único e aberto para a eficácia e segurança de Tocilizumab Receptor anti-IL-6 solteiro 60 2
  CMAB806 no tratamento da síndrome de liberação de citocinas de novos     braço    
pneumonia por coronavírus (COVID-19)
           
NCT04317092 Tocilizumab em COVID-19 Pneumonia (TOCIVID-19) Tocilizumab Receptor anti-IL-6 solteiro 330 2
        braço    
             
NCT04320615 Um estudo para avaliar a segurança e eficácia do tocilizumabe em pacientes com Tocilizumab Receptor anti-IL-6 RCT 330 3
Pneumonia COVID-19 grave
           
NCT04310228 Favipiravir combinado com tocilizumabe no tratamento do vírus corona Tocilizumab Receptor anti-IL-6 RCT 150 N/D
  Doença 2019          
             
NCT04306705 Tocilizumab vs CRRT no tratamento da síndrome de liberação de citocinas Tocilizumab Receptor anti-IL-6 Coorte 120 N/D
(CRS) em COVID-19 estude
         
NCT04315480 Tocilizumabe para Pneumonite Grave SARS-CoV2 Tocilizumab Receptor anti-IL-6 solteiro 30 2
        braço    
             
NCT04331795 Tocilizumabe para prevenir a descompensação clínica em hospitalizados, Tocilizumab Receptor anti-IL-6 RCT 50 2
Pacientes não criticamente doentes com pneumonite COVID-19
           
NCT04331808 CORIMUNO-19 - Ensaio de Tocilizumab - TOCI (CORIMUNO-TOCI) Tocilizumab Receptor anti-IL-6 RCT 240 2
             
NCT04332913 Eficácia e segurança do tocilizumabe no tratamento da SARS-Cov-2 Tocilizumab Receptor anti-IL-6 Coorte 30 N/D
Pneumonia Relacionada estude
         
NCT04335071 Tocilizumabe no tratamento da doença induzida por coronavírus (COVID-19) Tocilizumab Receptor anti-IL-6 RCT 100 2
             
NCT04346355 Efficacy of Early Administração de tocilizumab em COVID-19 pacientes Tocilizumab Receptor anti-IL-6 RCT 398 2
NCT04356937 Eficácia do tocilizumabe em pacientes com COVID-19 Tocilizumab Receptor anti-IL-6 RCT 300 3
             
NCT04359667 Soro IL-6 e receptor solúvel de IL-6 na pneumonia COVID-19 grave Tocilizumab Receptor anti-IL-6 Caso 30 N/D
Tratado com tocilizumabe
           
NCT04361032 Avaliação da eficácia e segurança do tocilizumabe em comparação com Tocilizumab / Receptor anti-IL-6 RCT 260 3
Deferoxamina, associada a tratamentos padrão em COVID-19 (+) Deferoxamina
         
  Pacientes hospitalizados em terapia intensiva na Tunísia          
             
NCT04361552 Tocilizumabe para o tratamento da síndrome de liberação de citocinas em pacientesTocilizumab Receptor anti-IL-6 RCT 180 3
Com COVID-19 ( infecção por SARS-CoV-2 )
           
NCT04363736 Um estudo para investigar tocilizumabe intravenoso em participantes com Tocilizumab Receptor anti-IL-6 RCT 100 2
  Pneumonia COVID-19 moderada a grave          
             
NCT04363853 Tratamento com tocilizumabe em pacientes com COVID-19 Tocilizumab Receptor anti-IL-6 solteiro 200 2
braço
           
NCT04370834 Tocilizumabe para pacientes com câncer e doença COVID-19 Tocilizumab Receptor anti-IL-6 solteiro 200 2
        braço    
             
NCT04372186 Um estudo para avaliar a eficácia e segurança do tocilizumabe em pacientes hospitalizados Tocilizumab Receptor anti-IL-6 RCT 379 3
Participantes com pneumonia COVID-19
           
NCT04322773 Tratamento anti-il6 de doença COVID-19 séria com ameaça Tocilizumab + Receptor anti-IL-6 RCT 200 2
Parada respiratória Sarilumab
         
(Continuou)
. AL ET WANG

TA BLE 2 (continuação)

Estude
           
Número de registro Título Drogas / estratégias Alvo Terapêutico Projeto Amostras Estágio
             
NCT04345445 Estudo para avaliar a eficácia e segurança do tocilizumab versus Tocilizumab ou Receptor anti-IL-6 RCT 310 3
  Corticosteroides em pacientes hospitalizados com COVID-19 com alto risco de Corticosteróides Glicocorticóide      
  Progressão          
             
NCT04315298 Avaliação da eficácia e segurança do Sarilumabe em pacientes hospitalizados Sarilumab Receptor anti-IL-6 RCT 400 3
Com COVID-19
           
NCT04324073 Coorte de ensaios clínicos randomizados múltiplos com rótulo aberto de imunidade Sarilumab Receptor anti-IL-6 RCT 240 3
  Drogas moduladoras e outros tratamentos em pacientes com COVID-19 -          
  Ensaio com Sarilumab - CORIMUNO-19 - SARI          
             
NCT04357808 Eficácia do Sarilumabe Subcutâneo em Pacientes Hospitalizados com Sarilumab Receptor anti-IL-6 RCT 30 2
Infecção moderada a grave por COVID-19 (SARCOVID)
           
NCT04357860 Ensaio clínico de sarilumabe em adultos com COVID-19 Sarilumab Receptor anti-IL-6 RCT 120 2
             
NCT04359901 Sarilumabe para pacientes com doença COVID-19 moderada: um estudo randomizado Sarilumab Receptor anti-IL-6 RCT 120 2
Teste controlado com um design Play-The-Winner
           
NCT04322188 Um estudo de caso-controle observacional do uso de siltuximabe na SDRA Siltuximab Anti-IL-6 Caso- 50 N/D
  Pacientes com diagnóstico de infecção COVID-19     Ao controle    
             
NCT04343989 Um estudo randomizado de segurança e determinação de dose controlado por placebo para oClazakizumab Anti-IL-6 RCT 30 2
  Uso do inibidor de IL-6 clazakizumabe em pacientes com risco de vida          
Infecção COVID-19
           
NCT04348500 Clazakizumab (anti-IL- 6 monoclonal) em comparação com o placebo para COVID19 Clazakizumab Anti-IL-6 RCT 60 2
  Doença          
             
NCT04363502 Uso do inibidor da interleucina-6 clazakizumabe em pacientes com Clazakizumab Anti-IL-6 RCT 30 2
Infecção COVID-19 com risco de vida
           
ChiCTR2000030196Um estudo multicêntrico, de braço único e aberto para a eficácia e segurança de Convencional Anti-IL-6R solteiro 60 2
CMAB806 no tratamento da síndrome de liberação de citocinas de novos terapia + braço
       
  pneumonia por coronavírus (COVID-19) Tocilizumab        
             
NCT04362813 Estudo de eficácia e segurança do tratamento com canacinumabe para SRC em Canacinumab Anti-IL-1 RCT 450 3
Participantes com pneumonia induzida por COVID-19
           
NCT04365153 Canakinumab para reduzir a deterioração cardíaca e respiratória Canacinumab Anti-IL-1 RCT 45 2
  Função devido ao COVID-19          
             
NCT04362111 Identificação precoce e tratamento da síndrome da tempestade com citocinas em Anakinra Receptor anti-IL-1 RCT 20 3
Covid-19
           
NCT04357366 Tratamento Anakinra guiado pelo suPAR para validação do risco e Anakinra ou trimeto- Receptor anti-IL-1 ou solteiro 100 2
  Tratamento de Insuficiência Respiratória pelo COVID-19 (SAVE) prim / sulfametoxazol Anti inflamação braço    
             
NCT04364009 Anakinra para sintomas respiratórios COVID-19 Anakinra Receptor anti-IL-1 RCT 240 3
NCT04366232 Eficácia de anacinra intravenoso e ruxolitinibe durante COVID-19 Anakinra + Ruxolitinib Receptor anti-IL-1 + JAK RCT 50 2
  Inflamação (JAKINCOV)   inibidor      
             
NCT04330638 Tratamento de pacientes com COVID-19 com medicamentos anti-interleucina Anakinra + Antagonista do receptor IL-1 +RCT 342 3
Siltuximab + Anti-IL-6 +
         
Tocilizumab Receptor anti-IL-6
         
ChiCTR2000030089Um estudo clínico para a eficácia e segurança da injeção de Adalimumab no Adalimumab Anti-TNF-alfa RCT 60 4
  tratamento de pacientes com nova pneumonia por coronavírus grave          
(COVID-19)
           
(Continuou)

14
. AL ET WANG
TA BLE 2 (continuação)
Estude
           
Número de registro Título Drogas / estratégias Alvo Terapêutico Projeto Amostras Estágio
             
ChiCTR2000030580 Eficácia e segurança de adamumabe combinado com tozumabe em casos graves eAdalimumab e Anti-TNF-alfa RCT 60 4
  pacientes críticos com nova pneumonia por coronavírus (COVID-19) Tocilizumab Receptor anti-IL-6      
             
NCT04324021 Eficácia e segurança de Emapalumab e Anakinra na redução Emapalumab e Anti-IFN- RCT 54 3
  Hiperinflamação e desconforto respiratório em pacientes com Anakinra Antagonista do receptor IL-1      
Infecção por COVID-19 .
           
ChiCTR2000030703 Um ensaio clínico randomizado, cego, controlado e multicêntrico para avaliar o Ixekizumab Anti-IL-17A RCT 40 0
  eficácia e segurança de Ixekizumab combinado com antiviral convencional          
  medicamentos em pacientes com nova pneumonia por coronavírus (COVID-19)          
             
NCT04347226 Anti-interleucina-8 (Anti-IL-8) para pacientes com câncer com COVID-19 BMS-986253 Anti-IL-8 RCT 138 2
NCT04275245 Estudo clínico de meplazumabe humanizado anti- CD147 para injeção em Humanizado Anti-CD147 solteiro 20 2
  Tratar com pneumonia nCoV 2019 Meplazumab   braço    
             
NCT04337216 Mavrilimumabe para reduzir a progressão da insuficiência respiratória aguda em Mavrilimumab Anti-GM-CSF-R solteiro 10 2
  Pacientes com Pneumonia COVID-19 Grave e Sistêmica     braço    
Hiperinflamação
           
NCT04341116 Estudo de TJ003234 ( anticorpo monoclonal anti-GM-CSF ) em indivíduos com Anti-GM-CSF Anti-GM-CSF RCT 144 3
  Doença Coronavírus Grave 2019 (COVID-19) Monoclonal        
    Anticorpo        
             
NCT04343651 Estudo para avaliar a eficácia e segurança de Leronlimab para leve para Leronlimab Bloqueio CCR5 RCT 75 2
COVID-19 moderado
           
NCT04347239 Estudo para avaliar a eficácia e segurança de Leronlimab para pacientes com Leronlimab Bloqueio CCR5 RCT 390 2
  Doença coronavírus grave ou crítica 2019 (COVID-19)          
             
ChiCTR2000030262 Estudo clínico para combinação de drogas antivirais e interferon tipo I e interferon tipo I e Aumente a resistência inata RCT 30 0
  inibidor de inflamação TFF2 no tratamento de novo coronavírus TFF2 Anti-inflamatório      
pneumonia (COVID-19) peptídeo
         
ChiCTR2000029572 Segurança e eficácia das células mononucleares do sangue do cordão umbilical no Sangue do cordão umbilical Anti-inflamatório, RCT 30 0
  tratamento de pneumonia grave e criticamente nCoV 2019 (novo células mononucleares Antifibrótico      
  pneumonia por coronavírus, NCP): um ensaio clínico controlado randomizado          
             
ChiCTR2000029606 Estudo clínico para células - tronco derivadas do sangue menstrual humano no Menstrual Humano Anti-inflamatório, RCT 63 0
  Tratamento da nova pneumonia por coronavírus aguda (NCP) Haste Derivada de Sangue Antifibrótico      
Células
           
ChiCTR2000029990 Ensaios clínicos de células-tronco mesenquimais para o tratamento de pneumonite Caule mesenquimal Anti-inflamatório, RCT 120 2
  causada por nova pneumonia por coronavírus (COVID-19) células Antifibrótico      
             
ChiCTR2000030116 Segurança e eficácia das células-tronco mesenquimais do cordão umbilical humanoCordão umbilical humano Anti-inflamatório, CCT 16 N/D
  no tratamento da síndrome do desconforto respiratório agudo de romance grave caule mesenquimal Antifibrótico      
pneumonia por coronavírus (COVID-19) células
         
ChiCTR2000030866 Estudo observacional de rótulo aberto de cordão umbilical humano derivado Cordão umbilical humano Anti-inflamatório, solteiro 30 0
  células-tronco mesenquimais no tratamento de pacientes graves e críticos derivado Antifibrótico braço    
  com nova pneumonia por coronavírus (COVID-19) caule mesenquimal        
    células        
             
NCT04299152 Terapia com células-tronco para educadores tratar a inflamação viral causada por Célula tronco Supressão imunológica RCT 20 2
  Síndrome Respiratória Aguda Grave Coronavírus 2          
             
(Continuou)
15
TA BLE 2 (continuação)

Estude
           
Número de registro Título Drogas / estratégias Alvo Terapêutico Projeto Amostras Estágio
             
NCT04333368 Terapia celular usando células estromais mesenquimais derivadas do cordão umbilical em Umbilical Anti-inflamatório, RCT 60 2
  ARDS relacionado a SARS-CoV-2 Derivado do cabo Antifibrótico      
    Mesenquimal        
    Células Estromais        
             
NCT04345601 Células estromais mesenquimais para o tratamento de induzido por SARS-CoV-2 Estroma Mesenquimal Anti-inflamatório, solteiro 30 1
Insuficiência respiratória aguda ( doença COVID-19 ) Células Antifibrótico braço
     
NCT04361942 Tratamento da pneumonia COVID-19 grave com alogênico Alogênico Anti-inflamatório, RCT 24 2
  Células estromais mesenquimais (COVID_MSV) Mesenquimal Antifibrótico      
    Células Estromais        
             
NCT04366063 Terapia com células-tronco mesenquimais para aguda relacionada a SARS-CoV-2 Haste Mesenquimal Anti-inflamatório, RCT 60 3
Síndrome de desconforto respiratório Célula Antifibrótico
       
NCT04366830 Programa de acesso expandido de tamanho intermediário (EAP), mesenquimal EAP + MSCs Anti-inflamatório, N/D N/D N/D
  Células estromais (MSC) para síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS)   Antifibrótico      
  Devido à infecção COVID-19          
             
NCT04371393 MSCs em COVID-19 ARDS MSCs Anti-inflamatório, RCT 300 3
Antifibrótico
           
ChiCTR2000029898 Um ensaio randomizado, aberto, paralelo e controlado para avaliação do Cloroquina Supressão imunológica RCT 100 4
  Eficácia e segurança do fosfato de cloroquina no tratamento de Fosfato        
  Pacientes Graves com Nova Pneumonia por Coronavírus (COVID-19)          
             
NCT04323631 Hidroxicloroquina para o tratamento de pacientes com leve a moderada Hidroxicloroquina Supressão imunológica RCT 1116 1
COVID-19 para prevenir a progressão para infecção grave ou morte
           
NCT04323527 Difosfato de cloroquina para o tratamento da respiração aguda grave Cloroquina Supressão imunológica RCT 440 2
  Síndrome secundária ao SARS-CoV2 Difosfato        
             
NCT04358068 Avaliando a eficácia da hidroxicloroquina e azitromicina para Hidroxicloroquina Anti inflamação RCT 2000 2
Previna a hospitalização ou morte de pessoas com COVID-19 + Azitromicina
         
NCT04358081 Monoterapia com hidroxicloroquina e em combinação com Hidroxicloroquina + Anti inflamação RCT 444 3
Azitromicina em pacientes com COVID-19 moderado e grave Monoterapia +
         
  Doença Azitromicina        
             
NCT04362332 Cloroquina, Hidroxicloroquina ou Apenas Cuidados de Suporte em Pacientes Cloroquina + Anti inflamação RCT 950 4
Admitido com COVID-19 moderado a grave Hidroxicloroquina
         
ChiCTR2000029757 Plasma convalescente para o tratamento de novos coronavírus graves Plasma convalescente Plasma convalescente RCT 200 0
  pneumonia (COVID-19): um estudo prospectivo randomizado controlado          
             
ChiCTR2000029850 Estudo para tratamento de plasma convalescente para pacientes graves com novos Plasma convalescente Plasma convalescente CCT 20 0
pneumonia por coronavírus (COVID-19)
           
ChiCTR2000030010 Um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado em paralelo para avaliar o Vírus anti-SARS-CoV-2 Plasma convalescente RCT 100 N/D
  eficácia e segurança do plasma inativado pelo vírus anti-SARS-CoV-2 no plasma inativado        
  tratamento de novos pacientes com pneumonia por coronavírus grave (COVID-19)         
             
ChiCTR2000030929 Um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado em paralelo para avaliar o Vírus anti-SARS-CoV-2 Plasma convalescente RCT 60 N/D
  eficácia e segurança do plasma inativado pelo vírus anti-SARS-CoV-2 no plasma inativado        
  tratamento de nova pneumonia por coronavírus grave (COVID-19)          
             
(Continuou)

16
. AL ET WANG
TA BLE 2 (continuação)

Estude
           
Número de registro Título Drogas / estratégias Alvo Terapêutico Projeto Amostras Estágio
             
NCT04346446 Eficácia da terapia de plasma convalescente em COVID-19 gravemente doente Plasma Convalescente Plasma Convalescente RCT 20 2
  Pacientes em COVID-19 grave        
    Pacientes        
             
NCT04347681 Eficácia potencial do plasma convalescente para tratar COVID-19 grave e Plasma Convalescente Plasma Convalescente CCT 40 2
Pacientes com alto risco de desenvolver COVID-19 grave
           
NCT04353206 Plasma convalescente em pacientes de UTI com indução de COVID-19 Plasma Convalescente Plasma convalescente solteiro 90 1
  Parada respiratória em pacientes de UTI   braço    
             
NCT04359810 Terapia de plasma de COVID-19 em pacientes criticamente enfermos Plasma Convalescente Plasma convalescente RCT 105 2
ChiCTR2000030475 Cytosorb no tratamento de pacientes adultos hospitalizados em estado crítico com novosCytosorb Citocina ampla / toxina solteiro 19 0
  pneumonia por coronavírus (COVID-19)   Remoção braço    
             
NCT04324528 Adsorção de citocina em pneumonia COVID-19 grave exigindo Adsorção de citocinas + Citocina ampla / toxina Caso 30 R/A
  Oxigenação por membrana extracorpórea Extracorpóreo Remoção relatórios    
    Membrana        
Oxigenação
           
NCT04344080 Efeito do CytoSorb Adsorber na hemodinâmica e imunologia CytoSorb Citocina ampla / toxina RCT 24 N/D
  Parâmetros em pacientes com doenças críticas com COVID-19   Remoção      
             
NCT04358003 Adsorção de plasma em pacientes com COVID-19 confirmado Adsorção de Plasma Citocina ampla / toxina solteiro 2000 N/D
Remoção braço
         
NCT04374149 Troca plasmática terapêutica isolada ou em combinação com ruxolitinibe Plasma Exchange Citocina ampla / toxina CCT 20 2
  no COVID-19 CRS Associado   Remoção      
             
NCT04374539 Troca de plasma em pacientes com doença COVID-19 e invasiva Plasma Exchange Citocina ampla / toxina RCT 116 2
Ventilação mecânica: um ensaio randomizado controlado Remoção
         
NCT04273581 A eficácia e segurança da talidomida combinada com dose baixa Talidomida e Previne lesão pulmonar Boost RCT 40 2
  Hormônios no tratamento de COVID-19 grave Interferon-alfa Resistência inata      
             
NCT04293887 Eficácia e segurança do IFN- 2 no tratamento do novo coronavírus IFN- 2 Aumentar a resistência inata RCT 328 1
Pacientes
           
NCT04343768 Uma investigação sobre os efeitos benéficos do interferon beta 1a, comparada Interferon Beta 1a ou Aumentar a resistência inata RCT 60 4
  ao Interferon Beta 1b e o Regimento Terapêutico de Base em Moderado Interferon Beta 1b        
  to Severe COVID-19: Um ensaio clínico randomizado          
             
NCT04325061 Eficácia do tratamento com dexametasona para pacientes com SDRA causada por Dexametasona Anti-inflamatório RCT 200 4
COVID-19
           
NCT04347980 Tratamento com dexametasona para desconforto respiratório agudo grave Dexametasona Anti-inflamatório RCT 122 3
  Síndrome induzida por COVID-19          
             
NCT04327401 ARDS associado a COVID-19 tratado com dexametasona: aliança Dexametasona Supressão Imune RCT 290 3
Covid-19 Brasil III
           
NCT04358627 Dexmedetomidina para melhorar os resultados da ARDS em cuidados intensivos Dexmedetomidina Supressão Imune Caso 80 N/D
  Pacientes COVID-19          
             
NCT04355247 Corticosteroide profilático para prevenir tempestade de citocinas COVID-19 Corticosteróide Supressão Imune solteiro 20 2
        braço    
             
(Continuou)
. AL ET WANG
TA BLE 2 (continuação)

17
Estude
           
Número de registro Título Drogas / estratégias Alvo Terapêutico Projeto Amostras Estágio
             
NCT04360876 Esteroides direcionados para ARDS devido à pneumonia COVID-19 : um piloto Esteróides Supressão Imune RCT 90 2
  Ensaio clínico randomizado          
             
NCT04323592 Eficácia da metilprednisolona para pacientes com COVID-19 grave Metilprednisolona Anti-inflamatório CCT 104 3
Síndrome Respiratória Aguda
           
NCT04343729 Metilprednisolona no tratamento de pacientes com sinais de gravidade Metilprednisolona Anti-inflamatório RCT 420 2
  Síndrome Respiratória Aguda em Covid-19          
             
NCT04306393 Inalação de gás de óxido nítrico na síndrome respiratória aguda grave em Gás de óxido nítrico Vasodilatador pulmonar RCT 200 2
COVID-19
           
NCT04358588 Óxido nítrico inalado pulsado para o tratamento de pacientes com leve ou Óxido nítrico Anti inflamação N/D N/D N/D
  COVID-19 moderado          
             
NCT04244591 Terapia glicocorticoide para novos pacientes com coronavírus criticamente enfermos comGlicocorticóide Supressão imunológica RCT 80 3
Insuficiência Respiratória Aguda Grave
           
NCT04320277 Baricitinibe em pacientes sintomáticos infectados por COVID-19: um Baricitinib Inibidor de JAK CCT 60 3
  Rótulo aberto, estudo piloto.          
             
NCT04340232 Segurança e eficácia do baricitinibe para COVID-19 Baricitinib Inibidor de JAK solteiro 80 3
braço
           
NCT04359290 Ruxolitinibe para tratamento de SDRA induzida por Covid-19 Ruxolitinib Inibidor de JAK solteiro 15 2
        braço    
             
NCT04355793 Programa de Acesso Expandido de Ruxolitinibe para o Tratamento de Emergência de Ruxolitinib Inibidor de JAK N/D N/D N/D
Tempestade de citocinas de infecção por COVID-19
           
NCT04361903 Ruxolitinibe para o tratamento da síndrome do desconforto respiratório agudo em Ruxolitinib Inibidor de JAK Coorte 13 N/D
  Pacientes com infecção COVID-19          
             
NCT04362137 Fase 3 randomizada, duplo-cego, multicêntrico controlado por placebo Ruxolitinib Inibidor de JAK RCT 402 3
  Estudo para avaliar a eficácia e segurança de ruxolitinibe em pacientes com          
Tempestade de citocinas associada a COVID-19 (RUXCOVID)
           
NCT04321993 Tratamento da doença coronavírus moderada a grave (COVID-19) em Baricitinib + Inibidor JAK + CCT 1000 2
  Pacientes Hospitalizados Sarilumab + Lopinavir / Anti-IL-6 +      
ritonavir + Hidroxi- Anti-vírus +
         
    sulfato de cloroquina Anti-inflamatório      
             
NCT04373044 Terapia antiviral e baricitinibe para o tratamento de pacientes com Antiviral Antivírus + inibidor de JAK solteiro 59 2
COVID-19 moderado ou grave Terapia + Baricitinibe braço
       
NCT04348383 Desfibrotida como prevenção e tratamento de desconforto respiratório e Desfibrotida Anti-inflamatório RCT 120 2
  Cytokine Release Syndrome of Covid 19.          
             
NCT04357444 Baixa dose de IL-2 na síndrome de distúrbio respiratório agudo relacionada a IL-2 Anti inflamação RCT 30 2
COVID-19
           
NCT04355364 Eficácia e segurança da Dornase Alfa intratraqueal em aerossol Aerossolizado Anti inflamação RCT 100 3
  Administração em pacientes com SDRA induzida por COVID19 Intra-traqueal        
  (COVIDORNASE) Dornase Alpha        
             
NCT04363437 Cliquicina em pacientes hospitalizados com gravidade moderada antes de SDRA para Colchicina Anti inflamação RCT 70 2
Tratar COVID-19
           
NCT04366791 A radiação elimina o ataque de citocinas e o edema não controlado como um Radiação De outros solteiro 10 2
  Tratamento de 1 dia para COVID-19     braço    
             
Abrevação : ChiCTR, Chinese Clinical Trials Register; NCT, National Clinical Trails; RCT: ensaio clínico aleatório; CCT: ensaio clínico controlado;

18 WANG ET AL .
      

Sangue periférico Pulmões


   

Infiltração de leucócitos
       
  Lesão Alveolar  
Desordem leucocitária Resposta de citocina      
SARS-CoV-2       Sobreposto
    Pneumonia bacteriana
  Citocinas: CXCL2, CXCL8  
  Neutrófilo
IL6 / IL10 / TNFa / CSF /    
 
Neutrófilo IP-10 / RANTES ...   NETs  
Tempestade de citocinas
       

  IP-10, MCP-1    
Monócito / Macrófago Th1 / Th2 / Th17   Monócito / Macrófago  
     
  células   Ativação TLR  
    Pneumócitos de hiperplasia tipo II  
Célula T CD4 Célula Treg Microvascular
   
      lesão / sistêmica
Célula T     coagulopatia
      Célula T  
Célula T CD8 Ativação de antígeno local
  Órgão múltiplo
       
        falha

Célula NK Célula NK
     
      Lise direta / ADCC  

Respiratório grave agudo


síndrome de deficiência

FIGURA 2 Infecção grave por SARS-CoV-2 : resumo da ativação aberrante de leucócitos e produção de citocinas contribuindo para uma citocina
tempestade e patologia . Modelo conceitual de observações associadas à infecção grave por SARS-CoV-2 . A ativação de monócitos /
macrófagos e subconjuntos de linfócitos no sangue são provavelmente as principais fontes de liberação de citocinas, juntamente com a
infiltração de leucócitos no tecido pulmonar. A lesão alveolar está associada a infiltrados celulares, liberação de armadilhas
extracelulares de neutrófilos (NETs), hiperplasia de pneumócitos do tipo II, entre outros, os quais podem resultar em SDRA, insuficiência
pulmonar e uma tempestade de citocinas (exacerbada se combinada com um infecção bacteriana sobreposta). Imagem COVID-19 /
pneumonia bacteriana fornecida por: Dra. Ana S. Kolansky, Universidade da Pensilvânia. A figura é feita com BioRender
(https://app.biorender.com/)

constatou-se que contribui para a imunopatologia 106 em pacientes e inibir a ativação de células imunes. 121 Leng e cols. 88 relataram que 7
graves com COVID-19 com níveis elevados de CCL5 (RANTES), em
pacientes com COVID-19 no Hospital Beijing Youan (Pequim, China)
comparação com pacientes que tiveram casos leves ou moderados da receberam MSCs (ChiCTR2000029990). Neste relato, 14 dias após o
doença. O bloqueio do anticorpo CCR5 com Leronlimab reduziu os níveis transplante com CTM, os pacientes apresentaram um aumento nos
de IL-6 em pacientes com COVID-19 gravemente enfermos e restaurou a linfócitos periféricos e células DC reguladoras médias CD14 + CD11c +
razão CD4 / CD8, levando a uma redução acentuada na viremia
CD11b , acompanhado por um aumento na IL-10 e uma diminuição no
plasmática de SARS-CoV-2 . 106 Deng e colegas também sugeriram que TNF. Esses pacientes também observaram uma diminuição nas células T
os alvos a montante, como monofosfato de guanosina cíclico (GMP) - CXCR3 + CD4 + produtoras de citocinas , células T CXCR3 + CD8 + e
monofosfato de adenosina (AMP) sintase (cGAS), linfoma quinase células CXCR3 + NK. Em 6 de maio de 2020, um total de 40 ensaios
anaplásico (ALK) e estimulador de genes de interferon (STING), podem clínicos avaliando a eficácia do transplante de MSCs no tratamento de
118
ajudar reduzir a ativação celular e a liberação de citocinas. Da
mesma forma, os inibidores da sinalização JAK-STAT (Baricitinibe e pacientes com COVID-19 foram registrados no ChiCTR e NIH (Tabela 2 e
119
Ruxolitinibe) também foram propostos para prevenir a SRC (Tabela Informações de Apoio Tabela S1).
2). Além do tratamento com anticitocinas, a terapia com citocinas com
IFN- 2b foi relatada pela Huazhong University of Science and
Technology (Wuhan, China), onde os pacientes tratados viram reduções 4.3 Transfusão de plasma convalescente
em seus níveis de IL-6 , bem como uma duração mais curta na A transfusão de CP tem sido recomendada para o tratamento de pacientes com
eliminação viral. 54 O IFN-beta-1b também foi considerado benéfico progressão súbita da doença e aqueles com doença crítica e grave, de acordo
quando adicionado ao regime antiviral que inclui lopinavir e ritonavir. 120 com as Diretrizes de Diagnóstico e Tratamento do COVID-19 (7ª ed., China). 112 Foi
demonstrado anteriormente que o tratamento da PC pode reduzir os níveis de
citocinas em pacientes com influenza grave. 122 Yang et al. 73 relataram que a

4.2 Transplante de células-tronco viremia de 10 pacientes com COVID-19 foi controlada e a contagem de linfócitos
mesenquimais (MSCs) aumentou após 7 dias de transfusão de CP. Efeitos benéficos semelhantes
também foram relatados em 6 pacientes com COVID-19 grave. 87 No entanto, os
MSCs são células-tronco adultas que têm a capacidade de se auto-replicar e
resultados de pacientes que recebem CP permanecem limitados, pois as dúvidas
121
apresentam potencial de diferenciação em vários tipos de células. MSCs têm
permanecem relacionadas à dose ideal e à melhor janela terapêutica para
o potencial de impactar as atividades antiinflamatórias , produzindo citocinas
administrar CP. Por exemplo, os pacientes nas fases iniciais da infecção não
imunossupressoras e interagindo diretamente com
foram estudados. Além disso, CP

WANG ET AL . 19
   

pode levar a arritmias e complicações cardíacas. 134 Embora relatos


frequentemente é combinado com outros tratamentos, tornando difícil avaliar
conclusivamente o verdadeiro benefício da PC sozinha. 119 É importante ressaltar anedóticos sugiram que CQ ou HCQ podem ter melhor eficácia no
que a questão de saber se ADE prejudicial poderia ser induzido pela terapia de CP tratamento de COVID-19 inicial, até o momento, estudos clínicos

permanece em estudo. 119 A remoção direta de citocinas (e outras toxinas) por


limitados foram publicados. Se a eficácia do HCQ é diferente em
pacientes com vários graus de gravidade e se seu benefício clínico, se
meio da purificação do sangue com terapia de substituição renal contínua,
confirmado, é porque a droga limita as respostas imunológicas (ou seja,
hemoadsorção, hemoperfusão e troca sanguínea também foram propostas
prevenindo uma tempestade de citocinas) ou porque inibe diretamente a
como uma forma de conter a tempestade de citocinas. Luo et al. 123 relataram
infecção viral ainda não foi totalmente explorado. Até agora, um total de
resultados de três pacientes tratados com plasmaférese no First Affiliated
83 ensaios clínicos testando os efeitos preventivos ou terapêuticos do
Hospital of Bengbu Medical College (Bengbu, China). Seus resultados mostraram
HCQ ou CQ no COVID-19 foram registrados (Tabela 2 e Informações de
que o nível de IL-6 diminuiu e a contagem de linfócitos aumentou após o
Apoio Tabela S3).
tratamento. Os ensaios clínicos atuais que testam o efeito terapêutico da CP e
da purificação do sangue estão resumidos na Tabela 2 e na Tabela S2 de
informações de apoio. 4.5 Medicina tradicional chinesa (TCM),
esteróides e outras abordagens terapêuticas
De acordo com as Diretrizes de Diagnóstico e Tratamento do COVID-19 (7ª
4.4 Cloroquina (CQ) ou hidroxicloroquina (HCQ) ed., China), o TCM é recomendado no manejo e tratamento de
mais azitromicina pacientes com COVID-19 na China. Inspirado pela suposta eficácia da
TCM no tratamento da SARS, mais de 85% dos pacientes em diferentes
CQ ou HCQ foram propostos como agentes antivirais no tratamento de casos
estágios de COVID-19 na China foram tratados com uma variedade de
leves e graves de COVID-19. 124 Esses compostos aumentam o pH dos
medicamentos fitoterápicos da TCM (ver Yang et al., 135 ) . As estratégias
endossomos, o que pode reduzir a infecção por SARS-CoV-2 ao inibir a Catepsina
de MTC selecionadas para COVID-19 foram selecionadas com base em
L, uma enzima vital para a clivagem da proteína Spike viral, 125 levando à entrada suas propriedades imunossupressoras e antiinflamatórias , conforme
do vírus. CQ ou HCQ também têm efeitos antiinflamatórios , regulando a determinado por seu uso em clínicas. 136-142 Também há evidências de
atividade mieloide, limitando seu impacto nos receptores TLR endocíticos (TLR 3, que as características imunossupressoras da MTC podem transmitir
7, 9) e reduzindo a ligação de peptídeos nas proteínas MHC de classe II. 126,127 efeitos benéficos na prevenção e no tratamento de uma tempestade de
O
uso de CQ ou HCQ como tratamento para COVID-19 foi comumente associado citocinas. 114 Um estudo retrospectivo relatou que a injeção de matrina e
cloreto de sódio pode melhorar significativamente a linfopenia em
à azitromicina para prevenir infecções bacterianas. A azitromicina também é
pacientes com COVID-19 , possivelmente por inibir as citocinas
frequentemente usada clinicamente para atenuar a inflamação pulmonar em
inflamatórias pulmonares. 143,144 Em um experimento in vitro, Zhu et al.
outras condições, como fibrose cística e doença pulmonar obstrutiva crônica, 145 descobriram que a liquiritina pode inibir marcadamente a replicação
fornecendo uma justificativa adicional para seu uso no COVID-19. 128 Gautret et
do SARS-CoV- 2 por mimetizar o IFN tipo I. A decocção Ma Xing Shi Gan
al. 129 trataram pacientes com COVID-19 ( n = 20) com 600 mg de HCQ por dia, (MXSGD) é uma preparação de TCM de múltiplos componentes
com alguns pacientes ( n = 6) recebendo azitromicina concomitante, recomendada pelas Diretrizes para uso na China. Os resultados de um
dependendo de sua manifestação clínica. Os resultados apóiam a descoberta de estudo farmacológico de rede e análise de enriquecimento KEGG indicam

que o tratamento com HCQ pode reduzir a carga viral e seu efeito pode ser que MXSGD tem uma série de efeitos benéficos, incluindo a inibição da
39
reforçado pelo uso concomitante de azitromicina, o que, conforme observado
tempestade de citocinas. Para identificar TCM adicional com
capacidade de inibir a tempestade de citocinas em pacientes COVID-19,
acima, pode ser o resultado do efeito imunomodulador do antibiótico como
Ren e colegas 146 fizeram a triagem do banco de dados TCM de 2009
observado em outras doenças respiratórias. Lu et al. ( n = 13) 130 e Zhang et al. (
(TCMD 2009). Eles procuraram por compostos que impactassem a via
n = 31) 131 (número registrado: NCT04261517 e ChiCTR2000029559, mostrado
metabólica do ácido araquidônico (AA) por ser essencial para a síntese
na Tabela de Informações de Apoio S3) também relatou que o tratamento de citocinas. Seu estudo revelou magnolignan I, lonicerina e
precoce com HCQ apresentou melhores resultados ( ácido nucleico COVID-19 physcion-8-O- -D-glucopy-ranosídeo foram os inibidores de AA mais
negativo de esfregaços de garganta, menor tempo para recuperação clínica, ou potentes e, conseqüentemente, sugeriu que os medicamentos
menor tempo de remissão da tosse). Em um estudo retrospectivo de Yu et al., fitoterápicos que incluíam esses agentes podem ser mais úteis para
132 o HCQ reduziu o nível de IL-6 e diminuiu a mortalidade de pacientes críticos atenuar uma tempestade de citocinas em pacientes. 146 Prevemos que
estratégias adicionais de MTC serão identificadas para o manejo da
com COVID-19 ( n = 48), sugerindo que o HCQ poderia ser um tratamento eficaz
tempestade de citocinas em pacientes com COVID-19 . Por exemplo, a
em pacientes críticos com COVID-19.
ulinastatina, uma substância antiinflamatória natural da urina humana
É importante ressaltar que ainda não se sabe se o HCQ tem efeitos diferentes
fresca, acredita-se que inibe a liberação de citocinas e subsequente lesão
sobre os níveis de citocinas e leucócitos quando administrado em diferentes 147
tecidual e está atualmente sob investigação como tratamento de
estágios da doença; portanto, o efeito do HCQ na imunopatologia da RSC em
pacientes com COVID-19 . 148
pacientes com COVID-19 ainda não foi determinado. Da mesma forma, o
benefício terapêutico do HCQ foi desafiado por dados que mostram que o uso de Além da TCM, o tratamento com corticosteroides demonstrou atenuar
longo prazo do HCQ em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) não 149
a cascata inflamatória de uma tempestade de citocinas. Um estudo
preveniu o início de COVID-19 grave em um subconjunto de pacientes com LES ( recente descobriu que a administração precoce e de curto prazo de
133
n = 17 ) Além disso, altas doses de CQ (600 mg) usadas em casos graves metilprednisolona pode melhorar o resultado clínico em pacientes com
COVID-19 moderado a grave . 150 Embora útil em pacientes críticos como
uma ferramenta para

20 WANG ET AL .
      
controlando as respostas inflamatórias do hospedeiro, os por ser uma complicação grave na infecção por COVID-19 , pode não estar
corticosteroides não são recomendados em altas doses nem por necessariamente relacionada à gravidade da doença ou estar presente
períodos prolongados de tempo, pois podem diminuir as respostas exclusivamente durante ou após uma tempestade de citocinas. 156 Permanece
imunológicas normais que podem ajudar a conter a infecção viral.
indeterminado como o início da coagulopatia na ausência de capacidade
146,151,152
No entanto, há uma série de estudos clínicos em andamento
pulmonar comprometida (ventilação / perfusão) ou SRC pode estar relacionado
(Tabela 2 e Informações de Apoio Tabela S4) que podem mostrar se e
aos primeiros relatos na imprensa de maior incidência de AVC em pacientes
quando o tratamento seguro e benéfico à base de corticosteroides é
jovens e de meia-idade infectados nos Estados Unidos. De fato, foi proposto que,
indicado para o tratamento no COVID-19.
Por último, várias terapias imunomoduladoras, incluindo IFN-alfa humano em indivíduos predispostos, o dano viral alveolar pode desencadear uma reação

recombinante , rhG-CSF, imunoglobulina iv, anticorpo, vacina, suplementos inflamatória subjacente que promove uma trombose pulmonar microvascular ou

nutricionais (zinco, vitamina C e vitamina D3), colchicina e terapia celular síndrome tromboinflamatória endotelial afetando leitos microvasculares além do
também estão sob investigação para inibir uma citocina tempestade (Tabela 2 e pulmão (por exemplo, cérebro e outros órgãos vitais). 157 Como os fatores
Tabela S4 de informações de apoio). imunológicos identificados nesta revisão (por exemplo, NETose, IL-6, ativação de

macrófagos, resposta de anticorpos, etc.) podem contribuir para danos aos leitos

microvasculares ou como esse dano predispõe a incidência de uma SRC ainda


5 CONSIDERAÇÕES FINAIS
não foi determinado. Portanto, há uma necessidade de identificar os principais

gatilhos moleculares de falência de múltiplos órgãos após uma tempestade de


Em geral, acredita-se que a tempestade de citocinas desencadeada pela
citocinas, a fim de prevenir resultados letais adicionais.
infecção por SARS -CoV-2 é um mediador central para a lesão pulmonar e SDRA
resultante encontrada em casos de pacientes com COVID-19 grave ou crítico . Com relação à terapia, o momento e as melhores maneiras de
Apresentamos várias alterações de leucócitos e citocinas que podem ajudar a combinar vários tratamentos também precisam ser determinados
definir a progressão de COVID-19 de um estágio inicial para um estágio tardio (por exemplo, terapia antiviral precoce seguida de terapia
158
em casos leves e graves. No entanto, mais precisa ser aprendido sobre como as anti-SRC , quando isso ocorrer). Também é necessário
elevações em combinações específicas de citocinas (usando métodos estender os estudos de imunopatogênese para além dos adultos.
padronizados e intervalos definidos) podem ser usadas para descrever cada Com base em estudos das características clínicas do COVID-19

estágio da resposta inflamatória conforme a doença progride. Além dos


na gravidez, sabe-se que os neonatos podem ser diferentes dos
159,160
adultos. Por exemplo, as crianças raramente progridem
substitutos comumente usados da progressão da doença (D-dímero, CRP,
com um curso da doença que requer cuidados na UTI.
ferritina e níveis de procalcitonina) com ênfase no D-dímero e ferritina, os
Lamentavelmente, a atividade limitada de ensaios clínicos com
biomarcadores baseados em citocinas ainda carecem de consenso sobre os
foco em crianças continua sendo uma oportunidade perdida para
valores de corte para avaliar a progressão da doença (outros do que um padrão
melhor abordar como tratar e limitar a transmissão neste grupo.
de aumento com gravidade). O estadiamento da doença com uma integração de 161

marcadores celulares (neutrofilia, diminuição de linfócitos, etc.), marcadores Avanços maiores em todas essas áreas permitirão tratamentos
plasmáticos solúveis (dímero-D, etc.) juntamente com alterações de citocinas seletivos tanto para almejar componentes patogênicos importantes da
também precisa ser investigado. Com base nos dados clínicos atualmente tempestade de citocinas quanto para promover estratégias de medicina
relatados até o momento, a prioridade pode ser colocada na combinação de de precisão altamente direcionadas.

elevações de IL-6, TNF, IL-1 , IP-10, dímero D e ferritina com mudanças nos
estados de circulação e ativação do mieloide, Neutrofila e respostas de células T, AUTORIA
que juntas podem fornecer biomarcadores melhorados para a progressão para
JW, MJ, XC e LJM escreveram manuscritos e desenharam figuras.
SRC e pacientes com COVID-19 grave. Embora idade, comorbidades combinadas JW e MJ contribuíram igualmente para este trabalho.
(doença cardiovascular, diabetes, etc.) e infecção bacteriana também tenham
surgido como fatores de risco para doença grave , 153-155 ainda não está claro DIVULGAÇÕES
como cada uma dessas condições altera a cascata imunorregulatória,
características de a tempestade de citocinas, coagulopatia e outros resultados
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

inflamatórios. A definição de “gatilhos e amplificadores” compartilhados ou


ORCID
específicos para uma população de uma tempestade de citocinas em estágios
específicos da doença irá promover novas estratégias de medicina de precisão.
Xin Chen https://orcid.org/0000-0002-2628-4027

Outros factores conhecidos por contribuir para a patogénese da doença (tal Luis J. Montaner https://orcid.org/0000-0001-5799-6759
como a genética do hospedeiro e epigenética, microbiome, infecção da mucosa
para além do pulmão, as redes imunorreguladoras, envelhecimento,
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